Wirkstoffe

Haloperidol.

Hilfsstoffe

Injektionslösung:Milchsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Tabletten zu 1 mg:Lactose-Monohydrat 64.4 mg, Maisstärke, Saccharose 10 mg, Talkum, hydriertesBaumwollsamenöl(aus gentechnisch veränderten Baumwollsamen hergestellt).

Tabletten zu 10 mg:Maisstärke, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat,Calciumstearat,Chinolingelb(E 104).

Tropfen zu 2 mg/ml:Milchsäure, Methyl(4-hydroxybenzoat) (E 218) 1.88 mg, gereinigtes Wasser.

Injektionslösung:Haloperidolum5 mg pro 1 ml.

Tabletten zu 1 mg (weiss, rund, bikonvex, mit Kreuzbruchrille, mit einseitigem Aufdruck «EP»):

Haloperidolum1 mg.

Tabletten zu 10 mg (gelb, rund, bikonvex, mit Bruchrille, mit Aufdruck «EP» auf einer Seite und «H/10» auf der anderen Seite):Haloperidolum10 mg.

Tropfen zu 2 mg/ml (klar, farblos):Haloperidolum2 mg pro 1 mlcorresp.20 guttae.

Haloperidol orale Darreichungsformen

Erwachsene Patienten ab 18 Jahren

•Behandlung der Schizophrenie und schizoaffektiven Störung.

•Akutbehandlung des Deliriums, wenn nicht-pharmakologische Therapien versagt haben.

•Behandlung von mittelschweren bis schweren manischen Episoden mit Bipolar-I-Störung.

•Behandlung akuter psychomotorischer Erregungszustände bei psychotischer Störung oder manischen Episoden einer Bipolar-I-Störung.

•Behandlung von persistierender Aggression und psychotischen Symptomen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz und vaskulärer Demenz nach Versagen nichtpharmakologischer Therapien und bei einem Risiko für Selbst- oder Fremdgefährdung.

•Behandlung von TicseinschliesslichTourette-Syndrom bei stark beeinträchtigten Patienten nach Versagen edukativer, psychologischer und anderer pharmakologischer Therapien.

•Behandlung einer leichten bis mittelschweren Chorea Huntington, wenn andere Arzneimittel unwirksam oder unverträglich sind.

PädiatrischePatienten

Behandlung von:

•Schizophrenie bei Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren, wenn andere pharmakologische Therapien versagt haben oder unverträglich sind.

•Schwerer persistierender Aggression bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren mit Autismus oder tiefgreifenden Entwicklungsstörungen, wenn andere Therapien versagt haben oder unverträglich sind.

•TicseinschliesslichTourette-Syndrom bei stark beeinträchtigten Kindern und Jugendlichen von 10 bis 17 Jahren nach Versagen edukativer, psychologischer und anderer pharmakologischer Therapien.

Haloperidol Injektion

Erwachsene Patienten ab 18 Jahren

•Schnelle Kontrolle schwerer akuter psychomotorischer Erregungszustände bei psychotischer Störung oder manischen Episoden einer Bipolar-I-Störung, wenn eine orale Therapie nicht geeignet ist.

•Akutbehandlung des Deliriums, wenn nicht-pharmakologische Therapien versagt haben.

•Behandlung einer leichten bis mittelschweren Chorea Huntington, wenn andere Arzneimittel unwirksam oder unverträglich sind und eine orale Therapie nicht geeignet ist.

•Mono- oder Kombinationsprophylaxe bei Patienten mitmässigembis hohem Risiko für postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen, wenn andere Arzneimittel unwirksam oder unverträglich sind.

•Kombinationsbehandlung bei postoperativer Übelkeit und postoperativem Erbrechen, wenn andere Arzneimittel unwirksam oder unverträglich sind.

Es wird eine niedrige Anfangsdosis empfohlen, die schrittweise an das Ansprechen des Patienten angepasst werden kann. Patienten müssen immer auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt sein (siehe «Pharmakokinetik»).

HaldolTabletten und Tropfen sind zur peroralen Anwendung bestimmt.

Die Bruchrillen auf den Tabletten sollen das Brechen der Tabletten und damit das Schlucken erleichtern; sie dienen nicht dazu, die Tablette in exakt gleiche Dosen zu teilen.

HaldolTropfen können mit Wasser gemischt werden, um die Einnahme einer Dosis zu erleichtern, dürfen jedoch nicht mit anderen Flüssigkeiten gemischt werden. Die verdünnte Lösung muss sofort eingenommen werden.

DieHaldolInjektionslösung ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» – «Kardiovaskuläre Wirkungen» ).Erwachsene– HaloperidoloraleDarreichungsformen

Behandlung der Schizophrenie und schizoaffektiven Störung

•2 bis 10 mg/Tag oral, als Einzeldosis oder aufgeteilt auf 2 Dosen. Bei der ersten schizophrenen Episode sprechen die Patienten normalerweise auf 2 bis 4 mg/Tag an, während Patienten mit mehrfachen schizophrenen Episoden unter Umständen Tagesdosen bis zu 10 mg benötigen.

•Die Dosis kann in Intervallen von 1 bis 7 Tagen angepasst werden.

•Tagesdosen über 10 mg haben bei den meisten Patienten im Vergleich zu niedrigeren Dosen keine bessere Wirksamkeit gezeigt und können zu einer erhöhten Inzidenz von

extrapyramidalen Symptomen führen. Wenn Tagesdosen über 10 mg erwogen werden, sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis bewertet werden.

•Die Höchstdosis beträgt 20 mg/Tag, da die Sicherheitsbedenken den klinischen Nutzen einer Behandlung mit höheren Dosen überwiegen.

Akutbehandlung des Deliriums, wenn nicht-pharmakologische Therapien versagt haben

•1 bis 10 mg/Tag oral, als Einzeldosis oder aufgeteilt auf 2 bis 3 Dosen.

•Die Behandlung sollte mit derniedrigstmöglichen Dosis begonnen werden.Wenn die

Erregungszustände anhalten, sollte die Dosis schrittweise in 2- bis 4-stündigen Intervallen bis zu einer maximalen Tagesdosis von 10 mg angepasst werden.

Behandlung von mittelschweren bis schweren manischen Episoden mit Bipolar-I-Störung

•2 bis 10 mg/Tag oral, als Einzeldosis oder aufgeteilt auf 2 Dosen.

•Die Dosis kann in Intervallen von 1 bis 3 Tagen angepasst werden.

•Tagesdosen über 10 mg haben bei den meisten Patienten im Vergleich zu niedrigeren Dosen keine bessere Wirksamkeit gezeigt und können zu einer erhöhten Inzidenz von

extrapyramidalen Symptomen führen. Wenn Tagesdosen über 10 mg erwogen werden, sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis bewertet werden.

•Die Höchstdosis beträgt 15 mg/Tag, da die Sicherheitsbedenken den klinischen Nutzen einer Behandlung mit höheren Dosen überwiegen.

•Die Weiterführung derHaldol-Therapie sollte in einem frühen Stadium der Behandlung beurteilt werden.

Behandlung akuter psychomotorischer Erregungszustände bei psychotischer Störung oder manischen Episoden einer Bipolar-I-Störung

•5 bis 10 mg oral, wenn notwendig nach 12 Stunden wiederholen, bis zu einer maximalen Tagesdosis von 20 mg.

•Die Weiterführung derHaldol-Therapie sollte in einem frühen Stadium der Behandlung beurteilt werden.

•Bei der Umstellung von intramuskulär injiziertem Haloperidol aufHaldolzum Einnehmen sollte mit einer 1:1 Dosis-Konversionsrate begonnen werden; danach erfolgt die Dosisanpassunggemässdem klinischen Ansprechen.

Behandlung von persistierender Aggression und psychotischen Symptomen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz und vaskulärer Demenz nach Versagen nichtpharmakologischer Therapien und bei einem Risiko für Selbst- oder Fremdgefährdung

•0,5 bis 5 mg/Tag oral, als Einzeldosis oder aufgeteilt auf 2 Dosen.

•Die Dosis kann in Intervallen von 1 bis 3 Tagen angepasst werden.

•Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung ist nach spätestens 6 Wochen zu überprüfen.

Behandlung von TicseinschliesslichTourette-Syndrom bei stark beeinträchtigten Patienten nach

Versagen edukativer, psychologischer und anderer pharmakologischer Therapien

•0,5 bis 6 mg/Tag oral, als Einzeldosis oder aufgeteilt auf 2 Dosen.

•Die Dosis kann in Intervallen von 1 bis 7 Tagen angepasst werden.

•Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung ist alle 6 bis 12 Monate zu überprüfen.

Behandlung einer leichten bis mittelschweren Chorea Huntington, wenn andere Arzneimittel unwirksam oder unverträglich sind

•2 bis 10 mg/Tag oral, als Einzeldosis oder aufgeteilt auf 2 Dosen.

•Die Dosis kann in Intervallen von 1 bis 3 Tagen angepasst werden.

Erwachsene – Haloperidol Injektion

Schnelle Kontrolle schwerer akuter psychomotorischer Erregungszustände bei psychotischer Störung oder manischen Episoden einer Bipolar-I-Störung, wenn eine orale Therapie nicht geeignet ist

•5 mgintramuskulär.

•Kann stündlich wiederholt werden, bis die Symptome zufriedenstellend kontrolliert sind.

•Bei den meisten Patienten sind Dosen bis zu 15 mg/Tag ausreichend.DiemaximaleTagesdosisbeträgt20 mg.

•Die Weiterführung derHaldol-Therapie sollte in einem frühen Stadium der Behandlung beurteilt werden.

•Die Behandlung mit Haloperidol muss abgebrochen werden, sobald dies klinisch angezeigt ist; falls eine weitere Therapie erforderlich ist, sollte mit Haloperidol zum Einnehmen mit einer Dosiskonversionsrate von 1:1 begonnen werden; danach erfolgt die Dosisanpassunggemässdem klinischen Ansprechen.

Akutbehandlung des Deliriums, wenn nicht-pharmakologische Therapien versagt haben

•1 bis 10 mg intramuskulär.

•Die Behandlung sollte mit derniedrigstmöglichen Dosis begonnen werden.Wenn die

Erregungszustände anhalten, sollte die Dosis schrittweise in 2- bis 4-stündigen Intervallen bis zu einer maximalen Tagesdosis von 10 mg angepasst werden.

Behandlung einer leichten bis mittelschweren Chorea Huntington, wenn andere Arzneimittel unwirksam oder unverträglich sind und eine orale Therapie nicht geeignet ist

•2 bis 5 mg intramuskulär.

•Kann stündlich wiederholt werden, bis die Symptome zufriedenstellend kontrolliert sind oder die maximale Tagesdosis von 10 mg erreicht ist.

Mono- oder Kombinationsprophylaxe bei Patienten mitmässigembis hohem Risiko für postoperative

Übelkeit und postoperatives Erbrechen, wenn andere Arzneimittel unwirksam oder unverträglich sind

•1 bis 2 mg intramuskulär, bei Einleitung oder 30 Minuten vor Beendigung der Anästhesie.

Kombinationsbehandlung bei postoperativer Übelkeit und postoperativem Erbrechen, wenn andere Arzneimittel unwirksam oder unverträglich sind

•1 bis 2 mg intramuskulär.

Therapieabbruch

Bei Therapieabbruch wird ein allmähliches Absetzen empfohlen (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» – «Therapieansprechen und -abbruch»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Orale Darreichungsformen von Haloperidol

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Da Haloperidol hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, wird empfohlen, die Startdosis zu halbieren und die Dosierung in kleineren Stufen und in längeren Abständen anzupassen als bei Patienten ohne Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» – «HepatobiliäreStörungen» und «Pharmakokinetik» – «Leberfunktionsstörungen»).

Haloperidol Injektion

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Da Haloperidol hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, sollte die Anfangsdosis halbiert werden. Weitere Dosen können je nach Ansprechen des Patienten verabreicht und angepasst werden (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» – «HepatobiliäreStörungen» und «Pharmakokinetik» – «Leberfunktionsstörungen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Der Einfluss einer beeinträchtigten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Es wird keine Anpassung der Dosierung empfohlen, aber zur Vorsicht geraten, wenn

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion behandelt werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann allerdings eine niedrigere Anfangsdosis mit nachfolgenden Anpassungen in kleineren Schritten und längeren Intervallen als bei Patienten ohne eingeschränkte Nierenfunktion erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetik» – «Nierenfunktionsstörungen»).

Ältere Patienten

Orale Darreichungsformen von Haloperidol

In klinischen Studien mit oralem Haloperidol zur Behandlung von TicseinschliesslichTourette-Syndrom waren Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber nicht eingeschlossen.

Für ältere Patienten werden folgende Anfangsdosen von Haloperidol empfohlen:

•Behandlung von persistierender Erregung, Aggression und psychotischen Symptomen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz und vaskulärer Demenz nach Versagen nicht-pharmakologischer Therapien und bei einem Risiko für Selbst- oder Fremdgefährdung – 0,5 mg/Tag.

•Alle anderen Indikationen – die Hälfte der niedrigsten Erwachsenendosis.

Die Dosis von Haloperidol kann je nach Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Die Höchstdosis ist die Hälfte der Erwachsenendosis. Höhere Dosen können aber bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen das individuelle Nutzen-Risiko-Profil erneut bewertet wurde und die höhere Dosen vertragen haben.

Haloperidol Injektion

Für ältere Patienten wird als Anfangsdosis von Haloperidol die Hälfte der niedrigsten Erwachsenendosis empfohlen.

Weitere Dosen können je nach Ansprechen des Patienten verabreicht und angepasst werden. Die

Höchstdosis ist die Hälfte der Erwachsenendosis. Höhere Dosen können aber bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen das individuelle Nutzen-Risiko-Profil erneut bewertet wurde und die höhere Dosen vertragen haben.

Kinder und Jugendliche

Orale Darreichungsformen von Haloperidol

Behandlung der Schizophrenie bei Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren, wenn andere pharmakologische

Therapien versagt haben oder unverträglich sind

•Die empfohlene Tagesdosis beträgt 0,5 bis 3 mg und wird bevorzugt auf mehrere Dosen aufgeteilt (2- bis 3-mal täglich) oral gegeben.

•Es wird empfohlen, das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bewerten, wenn Tagesdosen über 3 mg erwogen werden.

•Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 5 mg oral verabreicht.

•Die Behandlungsdauer muss individuell ermittelt werden.

Behandlung einer schweren persistierenden Aggression bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren mit Autismus oder tiefgreifenden Entwicklungsstörungen, wenn andere Therapien versagt haben oder unverträglich sind

•Die empfohlene Tagesdosis beträgt 0,5 bis 3 mg für Kinder von 6 bis 11 Jahren bzw. 0,5 bis 5 mg für Jugendliche von 12 bis 17 Jahren und wird bevorzugt auf mehrere Dosen aufgeteilt (2- bis 3-mal täglich) oral gegeben.

•Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung ist nach 6 Wochen zu überprüfen.

Behandlung von TicseinschliesslichTourette-Syndrom bei stark beeinträchtigten Kindern und Jugendlichen von 10 bis 17 Jahren nach Versagen edukativer, psychologischer und anderer pharmakologischer Therapien

•Die empfohlene Tagesdosis beträgt 0,5 bis 3 mg und wird bevorzugt auf mehrere Dosen aufgeteilt (2- bis 3-mal täglich) oral gegeben.

•Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung ist alle 6 bis 12 Monate zu überprüfen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der oralen Darreichungsformen von Haloperidol bei Kindern unter dem in den Indikationen angegebenen Alter ist nicht erwiesen.

Haloperidol Injektion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Haloperidol Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe

Orale Darreichungsformen von Haloperidol

Wenn der Patient die Einnahme vergisst, sollte die nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt eingenommen werden.Esdarfnichtdie doppelte Dosis eingenommen werden.

•Bekannte Überempfindlichkeit gegen Haloperidol oder einen der InhaltsstoffegemässZusammensetzung.

•KomatöserZustand.

•Depression des zentralnervösen Systems durch Alkohol oder zentraldämpfende Arzneimittel.

•Parkinson-Syndrom.

•Lewy-Körper-Demenz.

•Progressive supranukleäre Parese.

•Bekannte Verlängerung desQTc-Intervalls oder kongenitales Long-QT-Syndrom.

•KürzlicherakuterMyokardinfarkt.

•Dekompensierte Herzinsuffizienz.

•Anamnestisch bekannte ventrikuläre Arrhythmie oder Torsade depointes.

•UnkorrigierteHypokaliämie.

•Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (siehe «Interaktionen»).

Mortalität

Bei psychiatrischen Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden, sind seltene Fälle von plötzlichem Tod gemeldet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, besteht ein erhöhtes Sterberisiko. Eine Analyse von 17placebokontrolliertenStudien (modale Dauer von 10 Wochen), überwiegend an Patienten unter atypischen Antipsychotika, hat gezeigt, dass das

Sterberisiko bei den mit Verum behandelten Patienten um den Faktor 1,6 bis 1,7 höher lag als bei den

Patienten unter Placebo. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen, kontrollierten Studie betrug die

Todesrate bei den mit Verum behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa

2,6% in der Placebogruppe. Obwohl die Todesursachen verschiedenartig waren, schienen die meisten

Todesfälle entweder auf kardiovaskulären Ursachen (z.B. Herzversagen, plötzlicher Tod) oder auf Infektionen (z.B. Pneumonie) zu beruhen. Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass die

Behandlung mit klassischen Antipsychotika ähnlich wie eine Therapie mitAtypikadie Sterblichkeit erhöhen kann. Inwieweit die Befunde einer höheren Sterblichkeit in den Beobachtungsstudien auf das Antipsychotikum statt auf bestimmte Patientenmerkmale zurückzuführen sind, ist noch ungeklärt.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Unter Haloperidol wurden zusätzlich zum plötzlichen HerztodQTc-Verlängerung und/oder ventrikuläre Arrhythmien beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko fürdiese Ereignisse scheint bei hohen Dosen, hohen Plasmakonzentrationen, prädisponierten Patienten oder parenteraler (insbesondere intravenöser) Anwendung anzusteigen.

HaldolInjektionslösung ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt. Wenn es dennoch intravenös angewendet wird, ist eine ständige EKG-Überwachung auf Verlängerung desQTc-Intervalls und ventrikuläre Arrhythmien erforderlich.

Bei Patienten mit Bradykardie, Herzerkrankungen,QTc-Verlängerung in der Familienanamnese oder schwerem Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit potenziell hohen Plasmakonzentrationen ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen» - «Wirkung anderer Arzneimittel auf Haloperidol»).

Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn ein EKG durchzuführen. Während der Behandlung muss die Notwendigkeit einer EKG-Überwachung aufQTc-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien für jeden Patienten beurteilt werden. Bei wiederholter intramuskulärer Verabreichung ist jedoch eine ständige EKG-Überwachung angezeigt. Bei einer Prophylaxe oder Behandlung von postoperativer Übelkeit und postoperativem Erbrechen wird empfohlen, bis zu 6 Stunden nach Verabreichung vonHaldolInjektionslösung eine EKG-Überwachung durchzuführen.

Bei einerQTc-Verlängerung während der Behandlung wird eine Verringerung der Dosis empfohlen. Falls dasQTc-Intervall jedoch auf über 500msansteigt, muss Haloperidol abgesetzt werden. Störungen des Elektrolythaushalts wie Hypokaliämie undHypomagnesiämieerhöhen das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien und müssen vor Beginn der Haloperidol-Behandlung korrigiert werden. Daher wird eine Kontrolle des Elektrolythaushalts vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung empfohlen.

Tachykardie und Hypotonie (einschliesslichorthostatischer Hypotonie) wurden ebenfalls beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vorsicht wird empfohlen, wenn Haloperidol bei Patienten mit klinisch manifester Hypotonie oder orthostatischer Hypotonie angewendet wird.

ZerebrovaskuläreEreignisse

In randomisierten,placebokontrolliertenklinischen Studien an Patienten mit Demenz war das Risiko fürzerebrovaskuläreEreignisse während der Anwendung von einigen atypischen Antipsychotika um etwa das 3-fache erhöht. Beobachtungsstudien zum Vergleich des Risikos für das Auftreten eines

Schlaganfalls bei älteren Patienten über 65 Jahren zeigten, dass bei diesen Patienten unter der

Behandlung mit Antipsychotika das Risiko für einen Schlaganfall erhöht war im Vergleich zu den

Patienten, die keine Behandlung mit solchen Arzneimitteln erhalten hatten. Das erhöhte Risiko kann bei Patienten, die mit typischen Antipsychotika behandelt wurden (wieButyrophenonen,einschliesslichHaloperidol), ausgeprägter sein.

Es ist nicht bekannt, welcher Mechanismus diesem erhöhten Risiko zugrunde liegt. Es ist nichtauszuschliessen, dass auch bei anderen Patientengruppen ein erhöhtes Risiko besteht.

Haldolmuss bei Patienten mit Schlaganfallrisikofaktoren mit Vorsicht und unter sorgfältigerNutzenRisiko-Abwägung angewendet werden.

MalignesneuroleptischesSyndrom

Wie auch andere Antipsychotika wurdeHaldolmit dem malignenneuroleptischenSyndrom, einem potentiell lebensbedrohlichen Zustand, in Verbindung gebracht: einer seltenen idiosynkratischen Reaktion, die mit Hyperthermie, generalisierter Muskelsteifigkeit, autonomer Instabilität, Bewusstseinsveränderungen und erhöhten Serumkonzentrationen derKreatinphosphokinaseeinhergeht. Hyperthermie ist häufig ein Frühzeichen dieses Syndroms. Die Antipsychotika-Therapie muss unverzüglich abgesetzt werden; ferner sind eine geeignete unterstützende Behandlung sowie eine sorgfältige Überwachung des Patienten einzuleiten.

Spätdyskinesie

Wie bei allen Antipsychotika kann es bei manchen Patienten unter Langzeitbehandlung oder nach Absetzen des Arzneimittels zu einerSpätdyskinesiekommen. Das Syndromäussertsich vorwiegend durch rhythmische unwillkürliche Bewegungen von Zunge, Gesicht, Mund oder Kiefer. Diese Manifestationen können bei manchen Patienten irreversibel sein. Wenn die Behandlung wiederaufgenommen bzw. die Dosis erhöht wird oder wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum erfolgt, kann das Syndrom maskiert werden. Die Behandlung ist so schnell wie möglich abzusetzen.

Extrapyramidale Symptome

Wie bei allen Antipsychotika können extrapyramidale Symptome auftreten (z.B. Tremor, Rigidität, Hypersalivation, Bradykinesie, Akathisie, akute Dystonie).

Anticholinerg wirkende Anti-Parkinson-Mittel sollten im Bedarfsfall, aber nichtroutinemässig, als Prophylaxe verschrieben werden. Falls eine gleichzeitige Anti-Parkinson-Medikation erforderlich ist, muss diese gegebenenfalls nach Absetzen vonHaldolbeibehalten werden, sofern deren Exkretion schneller erfolgt als diejenige von Haloperidol, um ein Auftreten bzw. eine Verschlimmerung extrapyramidaler Symptomeauszuschliessen. Ein möglicher Anstieg des Augeninnendrucks ist in Betracht zu ziehen, wenn AnticholinergikaeinschliesslichAnti-Parkinson-Mittel gemeinsam mitHaldolverabreicht werden.

Da Kinder bereits bei niedrigen Dosierungen Störungen des Bewegungsablaufs entwickeln, ist bei Kindern bis 12 Jahre, die mitHaldolbehandelt werden, Vorsicht geboten.

Krampfanfälle/Konvulsionen

Haldolkann die Anfallsschwelle herabsetzen. Deshalb ist Vorsicht angezeigt bei Patienten, welche an Epilepsie leiden oder Zuständen, die Konvulsionen auslösen können (z.B. Alkoholentzug und Enzephalopathien).

HepatobiliäreStörungen

Da Haloperidol hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, sind bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion Dosisanpassungen vorzunehmen und die Anwendung muss mit Vorsicht erfolgen (siehe

«Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen» und «Pharmakokinetik» – «Leberfunktionsstörungen»). Es wurden vereinzelte Fälle von Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis berichtet, die meist cholestatischer Natur waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Störungen des endokrinen Systems

Thyroxin kann die Toxizität von Haloperidol begünstigen. Bei Patienten mit Hyperthyreose sollte eine Antipsychotika-Behandlung nur unter Vorsicht erfolgen und erfordert eine gleichzeitigethyreostatischeTherapie.

In sehr seltenen Fällen wurde über Hypoglykämie und das Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormonsekretion berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkungen auf Prolaktin

Zu den hormonellen Wirkungen vonneuroleptischenAntipsychotika zählt eineHyperprolaktinämie, die wiederum eine Galaktorrhö, Gynäkomastie sowie eine Oligomenorrhö oder Amenorrhö herbeiführen kann. Nicht-klinische Studien haben darauf hingewiesen, dass das Zellwachstum bei Mamma-Tumoren beim Menschen durch Prolaktin stimuliert werden kann. Ein klarer Zusammenhang mit der Verabreichung von Antipsychotika wurde bisher in klinischen und epidemiologischen Studien nicht gezeigt. Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit entsprechender Anamnese.Haldolsollte bei Patienten mit vorbestehenderHyperprolaktinämieund bei Patienten mit möglicherweise Prolaktin-abhängigen Tumoren mit Vorsicht eingesetzt werden.

Venöse Thromboembolie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien

(VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mitHaldolidentifiziert undPräventivmassnahmenergriffen werden.

Therapieansprechen und -abbruch

Schizophrene Patienten sprechen eventuell mit Verzögerung auf die antipsychotische Therapie an. Auch nach Absetzen der Antipsychotika treten die Symptome der zugrunde liegenden Erkrankung unter Umständen erst nach mehreren Wochen oder Monaten wieder auf.

Sehr selten wurde von akuten Entzugssymptomen (einschliesslichÜbelkeit, Erbrechen und

Schlaflosigkeit) nach plötzlichem Absetzen von hochdosierten Antipsychotika berichtet. AlsVorsichtsmassnahmeist es ratsam, das Arzneimittel schrittweise abzusetzen.

WeitereVorsichtsmassnahmen

Es gibt Hinweise, dass mit verminderter körperlicher Aktivität ein erhöhtes Thromboserisiko verbunden ist. Antipsychotika können über sedierende Effekte die körperliche Aktivität von Patienten vermindern. Die Patienten sollten deshalb speziell nach Zeichen einer venösen Thromboembolie befragt werden und angehalten werden sich körperlich zu bewegen.

Patienten mit Depressionen

Bei vorherrschend depressiven Zuständen sollenHaldolund andere Antipsychotika nicht als

Monotherapie eingesetzt werden, sondern mit Antidepressiva kombiniert werden, wenn eine

Kombination aus psychotischer und depressiver Symptomatik vorliegt (siehe «Interaktionen»).

Hilfsstoffe

Die Tabletten zu 1 mg enthalten Lactose und Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel, einer Glukose-Galaktose-Malabsorption oder einerSucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.HaldolTropfen enthält Methyl(4-hydroxybenzoat), welches allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen kann.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Haldolist in Kombination mit Arzneimitteln, diebekanntermassendasQTc-Intervall verlängern, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).Zu denBeispielenzählen:

•Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Disopyramid*, Chinidin*).

•Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron, Dofetilid*, Dronedaron, Ibutilid, Sotalol).

•Bestimmte Antidepressiva (z.B. Citalopram, Escitalopram).

•Bestimmte Antibiotika (z.B. Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Telithromycin*).

•Andere Antipsychotika (z.B. Phenothiazin-Derivate, Sertindol, Pimozid*, Ziprasidon*).

•Bestimmte Antimykotika (z.B.Pentamidin).

•Bestimmte Malariamittel (z.B.Halofantrin*).

•Bestimmte gastrointestinale Arzneimittel (z.B.Dolasetron*).

•Bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen (z.B.Toremifen*,Vandetanib).

•Bestimmte andere Arzneimittel (z.B.Bepridil*, Methadon).

* in der Schweiz nicht zugelassen.

Diese Liste ist nicht vollständig.

Es wird empfohlen, die begleitende Anwendung anderer Antipsychotika zu vermeiden.

Vorsicht ist geboten, wennHaldolin Kombination mit Arzneimitteln angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie eine Störung des Elektrolythaushalts verursachen (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» – «Kardiovaskuläre Wirkungen»).

Andere Interaktionen

In seltenen Fällen wurde während einer Kombinationstherapie mit Lithium über die folgenden Symptome berichtet:

Enzephalopathie, extrapyramidale Symptome, tardive Dyskinesien, malignesneuroleptischesSyndrom, Hirnstammsymptome, akutes Hirnstammsyndrom und Koma. Die meisten dieser Symptome waren reversibel. Trotzdem muss bei Patienten, die gleichzeitig mitHaldolund Lithium therapiert werden, die Behandlung sofort abgebrochen werden, sobald solche Symptome auftreten.

Es wurde über einen Antagonismus der gerinnungshemmenden Wirkung vonPhenindionberichtet.

Wirkung von Haloperidol auf andere Arzneimittel

Haloperidol kann die Wirkung anderer zentral wirkender SubstanzeneinschliesslichAlkohol, Hypnotika, Sedativa oder starker Analgetika (insbesondere Opiate) verstärken. Auf die erhöhte Sedierung und unter Umständen auf das erhöhte Risiko einer Atemdepression ist bei der Kombination von Antipsychotika mit anderenzentralnervösdämpfendenMitteln zu achten.

Zudem wurden unerwünschte ZNS- und psychische Effekte bei der Kombination mitMethyldopabeobachtet.

Haloperidol kann die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa und anderen Dopaminagonisten abschwächen.

Haloperidol kann die Wirkung von Adrenalin und anderen Sympathomimetikaantagonisierenund die blutdrucksenkenden Wirkungen von adrenerg blockierenden Substanzen wieGuanethidinumkehren. Haloperidol ist ein CYP2D6-Inhibitor und kann die Metabolisierung von trizyklischen Antidepressiva hemmen, wodurch deren Plasmaspiegel ansteigen. Dies kann eine erhöhte Toxizität von trizyklischen Antidepressiva zur Folge haben (anticholinerge Wirkungen, kardiovaskuläre Toxizität, Erniedrigung der Anfallsschwelle).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Haloperidol

Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Haloperidol erhöhen können

Bei der Verschreibung von Haloperidol mit Arzneimitteln mit bekannterQTc-Verlängerung ist Vorsicht geboten.

Haloperidol wird über mehrere Wege metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik» – «Metabolismus»). Die Hauptwege sindGlucuronidierungundKetonreduktion. Das Cytochrom-P450-Enzymsystem ist ebenfalls involviert, insbesondere CYP3A4 und in geringerem Umfang CYP2D6. Eine Hemmung dieser

Metabolisierungswegedurch ein anderes Arzneimittel oder eine reduzierte CYP2D6 Enzymaktivität (bei «Poor-Metabolizer») kann zu erhöhten Haloperidol-Konzentrationen führen. Die CYP3A4-Hemmung und die reduzierte CYP2D6-Enzymaktivität können additive Wirkung haben (siehe «Pharmakokinetik» – «Metabolismus»).

Ausgehend von begrenzten und mitunter widersprüchlichen Daten lag die durchschnittliche Erhöhung der Haloperidol-Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4- und/oder CYP2D6Inhibitors im Bereich zwischen 20 und 40%, in einigen Fällen bei bis zu 100%.

Arzneimittel, die zu einer Erhöhung der Haloperidol-Plasmakonzentrationen führen können (ausgehend von der klinischen Erfahrung oder aufgrund des jeweiligen Mechanismus der Wirkstoffinteraktion), sind beispielsweise:

•CYP3A4-Inhibitoren – Alprazolam,Itraconazol,Ketoconazolund einige andere Azole,Nefazodon*, bestimmteVirustatika.

•CYP2D6-Inhibitoren –Chlorpromazin*, Promethazin*,Chinidin*, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin* und einige andere Antidepressiva.

•Kombinierte CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitoren – Fluoxetin,FluvoxaminRitonavir.

•UngewisserMechanismus–Buspiron*.

* in der Schweiz nicht zugelassen.

Diese Liste ist nicht vollständig.

Erhöhte Haloperidol-Plasmakonzentrationen können zu einem erhöhten Risiko unerwünschter Ereignisse führen,einschliesslichQTc-Intervall-Verlängerung (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» – «Kardiovaskuläre Wirkungen»).

ErhöhteQTcwurden beobachtet, wenn Haloperidol zusammen mit den metabolischen HemmstoffenKetoconazol(400 mg pro Tag) oder und Paroxetin (20 mg pro Tag) verabreicht wurde.

Es wird empfohlen, dass Patienten, die Haloperidol zusammen mit solchen Arzneimitteln anwenden, auf Anzeichen und Symptome verstärkter oder verlängerter pharmakologischer Wirkungen von Haloperidol überwacht werden und die Dosis vonHaldolsoweit erforderlich reduziert wird.Natriumvalproat, ein bekannter Hemmstoff derGlucuronidierung, hat keinen Einfluss auf die Haloperidol-Plasmakonzentrationen.

Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Haloperidol verringern können

Die gleichzeitige Anwendung von Haloperidol mit starken CYP3A4-Induktoren kann dieHaloperidolPlasmakonzentrationschrittweise so weit vermindern, dass die Wirksamkeit reduziert sein kann. Zu den Beispielen (ausgehend von der klinischen Erfahrung oder aufgrund des jeweiligen Mechanismus der Wirkstoffinteraktion) zählen:

•Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum, perforatum).

Diese Liste ist nicht vollständig.

Eine Enzyminduktion wird eventuell nach einigen Behandlungstagen festgestellt. Eine maximale

Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach ungefähr 2 Wochen beobachtet und bleibt dann nach

Beendigung der Therapie mit dem Arzneimittel ebenso lange bestehen. Daher wird während einer

Kombinationsbehandlung mit CYP3A4-Induktoren empfohlen, die Patienten zu überwachen und die Dosis vonHaldolzu erhöhen oder das Dosierungsintervall anzupassen, soweit dies für erforderlich gehalten wird. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors kann sich die Konzentration von Haloperidol allmählich erhöhen, und daher kann es erforderlich sein, die Dosis vonHaldolzu reduzieren oder das Dosierungsintervall anzupassen.

Schwangerschaft

Haloperidol zeigte im Tierversuch eine teratogene und in hohen Dosen eine embryotoxische Wirkung (siehe «Präklinische Daten»).

Nicht-teratogene Effekte:

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslichHaloperidol) einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko fürextrapyramidalmotorischeSymptome und/oder Entzugssymptome. Diese Symptome bei Neugeborenen können

Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Fütterneinschliessen.

Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisierung.

Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen vor. Studien an schwangeren Frauen haben jedoch keinen signifikanten Anstieg von fetalen Anomalien aufgezeigt. Es wurden vereinzelte Fälle von Geburtsgebrechen nach fetaler Exposition vonHaldolmeist in Kombination mit anderen Arzneimitteln beschrieben.Haldolsoll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich.

Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, soll dies womöglich nicht abrupt geschehen.

Stillzeit

Haloperidol geht in die Muttermilch über. Im Plasma und Urin von gestillten Neugeborenen von Müttern unter Behandlung mit Haloperidol wurden kleine Mengen von Haloperidol nachgewiesen. Falls die Anwendung vonHaldolals unerlässlich erachtet wird, sollte der Nutzen des Stillens gegenüber den möglichen Risiken abgewogen werden.

Fertilität

Haloperidol erhöht denProlaktinspiegel. Bei einerHyperprolaktinämiekann das hypothalamische

GnRHunterdrückt werden, was zu einer reduziertenGonadotropin-Sekretion der Hypophyse führt. Dadurch kann infolge einer Beeinträchtigung dergonadalenSteroidgenese sowohl bei Frauen als auch bei Männern die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtig werden. Tierexperimentelle Studien zeigten einen Effekt auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Speziell unter höheren Dosierungen und zu Beginn der Therapie kann es zu einer Sedierung oder Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens kommen, und dies kann durch Alkohol verstärkt werden. Es ist den Patienten zu raten, während der Behandlung so lange keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, bis ihre Reaktionen bekannt sind.

Im folgenden Abschnitt werden die unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen sind unerwünschte Ereignisse, bei denen auf Basis einer gründlichen Auswertung der verfügbaren

Informationen über das unerwünschte Ereignis ein Zusammenhang mit der Anwendung von Haloperidol

(oderHaloperidoldecanoat) als möglich, wahrscheinlich oder sicher angenommen wird. Da klinische

Studien unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden, kann die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen, die in klinischen Studien mit einem bestimmten Arzneimittel beobachtet wurden, nicht direkt mit der in klinischen Studien mit einem anderen wirkstoffgleichen Arzneimittel beobachteten Häufigkeit verglichen werden und entspricht nicht unbedingt der in der klinischen Anwendung nach der Markteinführung beobachteten Auftretenshäufigkeit.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit vonHaldolwurde anhand 284 mit Haloperidol behandelten Patienten beurteilt, die an dreiplacebokontrolliertenStudien teilnahmen, sowie anhand 1295 mit Haloperidol behandelten

Patienten, die an 16 aktiv kontrollierten klinischen Doppelblindstudien teilnahmen. Die Sicherheit vonHaldoldecanoaswurde anhand 410 Patienten beurteilt, die an drei vergleichenden Studien (eine vergleichende Studie zu Haloperidol vs.Fluphenazinund zwei Studien zum Vergleich derDecanoatFormulierungmit der oralen Formulierung), neun Open-Label-Studien und einer Dosis-Wirkungsstudie teilnahmen. Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten dieser klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten (% Inzidenz) unerwünschten Arzneimittelwirkungen: Extrapyramidale Störungen (34), Schlaflosigkeit (19), Agitation (15),Hyperkinesie(13), Kopfschmerzen (12), psychotische Störungen (9), Depressionen (8), Gewichtszunahme (8), orthostatische Hypotonie (7) und Somnolenz

(5).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Einschliesslichder o.g. unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen unterHaldolundHaldoldecanoasbeobachtet und die folgenden Erfahrungen nach der Markteinführung gemacht.

Die unerwünschten Wirkungen sind nachMedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitgemässfolgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1‘000, <1/100), «selten» (≥1/10‘000, <1/1‘000), «sehr selten» (<1/10‘000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich:Leukopenie.

Sehr selten:Eosinophilie, Agranulozytose, Neutropenie, Panzytopenie,Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:Überempfindlichkeit.

Sehr selten:Anaphylaktische Reaktion.

Endokrine Erkrankungen

Selten:Hyperprolaktinämie.

Sehr selten):Inadäquate Sekretion von antidiuretischem Hormon.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten:Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig:Agitation (15%), Schlaflosigkeit (19%).

Häufig:Depressionen, psychotische Störungen.

Gelegentlich:Verwirrtheitszustände,Libidoabnahme, Libidoverlust, Ruhelosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:Extrapyramidale Störungen (34%),Hyperkinesie(13%), Kopfschmerzen (12%).

Häufig:Tardive Dyskinesie,okulogyreKrise, Dystonie, Dyskinesie, Akathisie, Bradykinesie,

Hypokinesie, ungewöhnlich erhöhter Muskeltonus, Somnolenz, Maskengesicht, Tremor, Benommenheit, Vertigo.

Gelegentlich:Krämpfe, Parkinsonismus, Akinesie, Zahnradphänomen, Sedation, unwillkürliche Muskelkontraktionen.

Selten:Motorische Störungen, malignesneuroleptischesSyndrom, Nystagmus.

Augenerkrankungen

Häufig:Sehstörungen.

Gelegentlich:Verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich:Tachykardie.

Sehr selten:Kammerflimmern, Torsade depointes, ventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen.

Gefässerkrankungen

Häufig:Orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:Dyspnoe.

Selten:Bronchospasmus.

Sehr selten:Kehlkopfödem,Laryngospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Verstopfung, Mundtrockenheit,übermässigeSpeichelbildung, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich:Appetitlosigkeit, Sodbrennen.

Sehr selten:Paralytischer Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:Abnorme Leberfunktionstests.

Gelegentlich:Hepatitis, Ikterus.

Sehr selten:Akutes Leberversagen, Cholestase.Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig:Hautausschlag.

Gelegentlich:Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria, Juckreiz,übermässigesSchwitzen.

Sehr selten:Angioödem,LeukozytoklastischeVaskulitis, Dermatitisexfoliativa.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:Torticollis, Muskelrigidität, Muskelkrämpfe, muskuloskelettale Steifigkeit.

Selten:Kieferklemme, Muskelzucken.

Sehr selten:Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:Urinretention.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Sehr selten:Extrapyramidal-motorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen. InuteroExposition wurde mit unerwünschten Wirkungen beim Neugeborenen assoziiert, wie Agitation, ungewöhnlich erhöhtem oder vermindertem Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Problemen beim Füttern.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig:Erektile Dysfunktion.

Gelegentlich:Amenorrhö, Dysmenorrhö, Galaktorrhö, Brustbeschwerden, Brustschmerzen.

Selten:Menorrhagie, Menstruationsstörungen, sexuelle Funktionsstörungen.

Sehr selten:Gynäkomastie, Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich:Gangstörungen, Hyperthermie, Ödeme.

Sehr selten:Plötzlicher Tod, Gesichtsödem, Hypothermie.

Untersuchungen

Häufig:Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Selten:QT-Verlängerung im EKG.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

MalignesneuroleptischesSyndrom:Haldolkann ein malignesneuroleptischesSyndrom auslösen. Das Syndrom wiederspiegelt ein seltenes idiosynkratisches Geschehen, charakterisiert durch Hyperthermie, generalisierte Muskelsteifheit, autonome Instabilität, erhöhte CPK-Spiegel, getrübtes Bewusstsein. Anzeichen einer autonomen Dysfunktion wie Tachykardie, schwankender Arteriendruck und Schwitzen können einer Hyperthermie vorausgehen und als frühe Warnsignale dienen. Bei Auftreten des malignenneuroleptischenSyndroms sollte eine antipsychotische Therapie sofort beendet, und geeignete symptomatischeMassnahmenmit sorgfältiger Überwachung eingeleitet werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist vongrosserWichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-PortalElViS(ElectronicVigilanceSystem) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Die Symptome einer Haloperidol-Überdosierung manifestieren sich in Form von verstärkten bekannten pharmakologischen und unerwünschten Wirkungen. Die deutlichsten Symptome sind: schwere extrapyramidale Reaktionen, Hypotonie, Sedation. Eine extrapyramidale Reaktion zeichnet sich durchMuskelrigidität und durch einen generalisierten oder lokalen Tremor aus. Bluthochdruck kann auch auftreten. In extremen Fällen kann der Patient komatös erscheinen, begleitet von einer Atemdepression und Hypotonie, welche stark genug sein können, um einen schockähnlichen Zustand hervorzurufen.

Ebenfalls können epileptische Anfälle auftreten.

Zudem sollte das Risiko ventrikulärer Arrhythmien (z.B.Torsadesdepointes), möglicherweise in Kombination mit einerQTc-Intervall -Verlängerung, in Betracht gezogen werden.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung ist symptomatisch. Die therapeutische Wirkung von

Aktivkohle bei einer Überdosierung mit oralem Haloperidol ist nicht belegt. Eine Dialyse wird nicht zur

Behandlung einer Überdosierung empfohlen, weil sie nur sehr geringe Haloperidol-Mengen entfernt

(siehe «Pharmakokinetik» – «Nierenfunktionsstörungen»). Bei komatösen Patienten sollten die

Luftwege durch einenoropharyngealenoder endotrachealen Tubus offengehalten werden. Bei Atemdepression ist künstliche Beatmung angezeigt. EKG und die Vitalfunktionen sind ständig zu überwachen, bis das EKG wieder normal ist. Schwere Arrhythmien sollen mit geeigneten antiarrhythmischenMassnahmenbehandelt werden.

Einem Blutdruckabfall und Kreislaufkollaps kann durch die Verabreichung von Infusionslösungen,

Plasma oder konzentriertem Albumin undVasopressorenwie Dopamin oder Noradrenalin

(Norepinephrin) entgegengewirkt werden. Adrenalin (Epinephrin) darf nicht eingesetzt werden, da es in Anwesenheit von Haloperidol eine starke Hypotonie verursachen kann.

Bei starken extrapyramidalen Reaktionen sollten Antiparkinson-Mittel vom Typ der Anticholinergika parenteral verabreicht werden. Sie müssen sehr vorsichtig abgesetzt werden, da extrapyramidale Symptome entstehen können.

ATC-Code

N05AD01

Wirkungsmechanismus

Haloperidol ist ein Antipsychotikum aus der Substanzgruppe derButyrophenone. Haloperidol ist ein starker zentral wirksamer Dopamin-Typ-2-Rezeptorantagonist und hat in der empfohlenen Dosierung eine geringe alpha-1-antiadrenerge Wirkung und keineantihistaminergeoder anticholinerge Wirkung.

Pharmakodynamik

Haloperidol unterdrückt Wahnvorstellungen und Halluzinationen als direkte Folge der Blockierung der dopaminergen Signalübertragung im mesolimbischen System. Die zentrale Dopamin-blockierende Wirkung ist in den Basalganglien (nigrostriataleBahnen) aktiv. Haloperidol bewirkt eine effektivepsychomotorische Sedierung, was den positiven Effekt bei Manien und anderen Erregungszuständen erklärt.

Die Wirkung auf die Basalganglien stellt wahrscheinlich die Ursache für unerwünschteextrapyramidalmotorischeStörungen (Dystonien, Akathisie und Parkinsonismus) dar.

DieantidopaminergenWirkungen von Haloperidol auf laktotrope Zellen im Hypophysenvorderlappen erklären dieHyperprolaktinämieaufgrund einer Hemmung derdopaminvermitteltentonischen

Hemmung derProlaktinsekretion. Zusätzlich erklärt dieantidopaminergeWirkung auf die Chemorezeptor-Triggerzonedie Wirkung gegen Übelkeit und Erbrechen.

Klinische Wirksamkeit

Siehe «Pharmakodymamik».

Absorption

Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit vonHaldolTabletten und Tropfen beträgt 60–70%. Maximale

Plasmaspiegel werden nach oraler Gabe innerhalb von 2–6 Stunden gemessen. Bei den

Plasmakonzentrationen wurde eine hohe interindividuelle Variabilität beobachtet. Steady State wird innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn erreicht.

Nach intramuskulärer Verabreichung wird Haloperidol vollständig absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 20 bis 40 Minuten erreicht.

Distribution

Die mittlere Haloperidol-Proteinbindung im Plasma beträgt bei Erwachsenen ungefähr 88 bis 92%, wobei diesbezüglich eine hohe interindividuelle Variabilität besteht. Haloperidol wird schnell in verschiedene Gewebe und Organe verteilt, was amgrossenDistributionsvolumen erkennbar ist (mittlere Werte 8 bis 21 l/kg nach intravenöser Gabe). Haloperidol passiert gut die Blut-Hirnschranke.

Es passiert auch die Plazenta und wird in der Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Haloperidol wirdgrösstenteilsin der Leber metabolisiert. Die Hauptabbauwege von Haloperidol beim

Menschen sindGlucuronidierung,Ketonreduktion, oxidative N-Desalkylierungund Bildung vonPyridinmetaboliten. Es wird nicht angenommen, dass die Metaboliten von Haloperidol wesentlich zu dessen Aktivität beitragen. Die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 sind in den

Haloperidol-Metabolismus involviert. Die Hemmung oder Induktion von CYP3A4 bzw. die Hemmung von CYP2D6 kann sich auf den Haloperidol-Metabolismus auswirken. Eine Reduzierung der CYP2D6Enzymaktivität kann erhöhte Haloperidol-Konzentrationen zur Folge haben.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Haloperidol nach oraler Gabe beträgt durchschnittlich 24 Stunden (Bereich Mittelwerte: 15 bis 37 Stunden). Die scheinbare Clearance von Haloperidol nach extravaskulärer Anwendung beträgt 0,9 bis 1,5 l/h/kg und ist bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern reduziert. Die interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient, %) der Haloperidol-Clearance wurde in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Patienten mit Schizophrenie auf 44% geschätzt. Nach intravenöser Anwendung von Haloperidol wurden 21% der Dosis in den Fäzes und 33% im Urin ausgeschieden. Weniger als 3% der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht Linearität

Zwischen der Dosis von Haloperidol und den Plasmakonzentrationen bei Erwachsenen besteht eine lineare Beziehung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Eine Leberinsuffizienz kann jedoch erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Haloperidol haben, weil die Substanz vorwiegend in der Leber metabolisiert wird. Daher wird bei

Patienten mit Leberinsuffizienz eine Anpassung der Dosierung empfohlen und zur Vorsicht geraten

(siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen» und «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» – «HepatobiliäreStörungen»).

Nierenfunktionsstörungen

Der Einfluss einer beeinträchtigten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Da weniger als 3% der verabreichten Haloperidol-Menge unverändert im Urin ausgeschieden werden, wird nicht erwartet, dass eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion Einfluss auf die Elimination hat. Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung erforderlich, es wird aber zur Vorsicht geraten, wenn Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion behandelt werden und insbesondere Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, dies aufgrund der langen Halbwertszeit von Haloperidol und seinem reduzierten Metaboliten sowie der Möglichkeit einer Akkumulation (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Aufgrund des hohen Distributionsvolumens von Haloperidol und dessen hoher Proteinbindung werden durch Dialyse nur sehr geringe Mengen entfernt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten waren die Haloperidol-Plasmakonzentrationen höher als bei jüngeren Erwachsenen, wenn jeweils die gleiche Dosierung gegeben wurde. Die Ergebnisse aus kleinen klinischen Studien lassen auf eine geringere Clearance und eine längere Eliminationshalbwertszeit von Haloperidol bei älteren Patientenschliessen. Die Ergebnisse liegen innerhalb der beobachtetenVariabilität der Haloperidol-Pharmakokinetik. Bei älteren Patienten wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Ältere Patienten»).

Kinder und Jugendliche

Aus pädiatrischen Studien mit 78 Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen (Schizophrenie, psychische Störungen, Tourette-Syndrom, Autismus), die orale Haloperidol-Dosen bis maximal 30 mg/Tag erhielten, liegen begrenzte Daten zur Plasmakonzentration vor. In diese Studien waren hauptsächlich Kinder und Jugendliche zwischen 2 und 17 Jahren eingeschlossen. Die zu verschiedenen Zeitpunkten und nach unterschiedlicher Behandlungsdauer gemessenen

Plasmakonzentrationen waren entweder nicht nachweisbar oder betrugen maximal 44,3ng/ml. Wie bei den Erwachsenen wurde eine hohe interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen beobachtet.

Bei Kindern bestand im Vergleich zu Erwachsenen eine Tendenz zu kürzeren Halbwertszeiten. In zwei Studien mit Kindern, die mit Haloperidol gegen Tics und Tourette-Syndrom behandelt wurden, war ein positives Ansprechen mit Plasmakonzentrationen von 1 bis 4ng/ml assoziiert.

Pharmakokinetik/pharmakodynamische Beziehungen

Therapeutische Konzentrationen

Basierend auf klinischen Studien wird bei den meisten Patienten mit akuter oder chronischer

Schizophrenie ein therapeutisches Ansprechen bei Plasmakonzentrationen von 1 bis 10ng/ml erreicht, wobei manche Patienten möglicherweise Konzentrationen bis zu 17ng/ml benötigen.

Bei Patienten mit einem ersten Schizophrenie-Schub unter Behandlung kann ein therapeutisches Ansprechen bereits bei Konzentrationen von 0,6 bis 3,2ng/ml erreicht werden. Dies wurde ausgehend von Messungen der Besetzung des D2-Rezeptors geschätzt und unter der Annahme, dass eine 60- bis 80%ige Besetzung des D2-Rezeptors optimal ist, um ein therapeutisches Ansprechen zu erzielen und extrapyramidale Symptome zu begrenzen.

Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität der Haloperidol-Pharmakokinetik und der

Konzentrations-Wirkungs-Beziehung sollte die individuelle Haloperidol-Dosis auf Basis des

Ansprechens des Patienten angepasst werden, wobei Daten zu berücksichtigen sind, die auf eine Latenzzeit von 5 Tagen bis zum Erreichen von 50% des maximalen therapeutischen Ansprechens hindeuten.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Das Risiko für eine Verlängerung desQTc-Intervall-Verlängerung steigt mit der Dosis und der Plasmakonzentration von Haloperidol an.

Sicherheitspharmakologie

Inin-vitro-Tests wurde nachgewiesen, dass Haloperidol den kardialenhERG-Kanal blockiert. In weiterenin-vivoStudien führte die intravenöse Verabreichung von Haloperidol in Dosen von ungefähr

0,3 mg/kg (beiCmax-Plasmawerten, die 4 bis 8 Mal höher sind als die maximale therapeutische

Plasmakonzentration von 17ng/ml in klinischen Studien) in einigen Tiermodellen zu einer signifikantenQTc-Intervall-Verlängerung, jedoch ohne Arrhythmien hervorzurufen. In tierexperimentellen Studien bewirkten höhere intravenöseHaloperidoldosenvon 1 mg/kg oder darüber eineQTc-Verlängerung und/oder ventrikuläre Arrhythmien beiCmax-Plasmawerten, die 22 bis 81 Mal höher waren als die maximale therapeutische Plasmakonzentration in klinischen Studien.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Akute toxikologische Wirkungen vonHaldoperidolbetreffen vorwiegend das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem. Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante toxische Effekte.

Gentoxizität

In-vitro- undIn-vivo-Tests zurGenotoxizitätvon Haloperidol erbrachten keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Kanzerogenität

Kurzzeitige (6–12 Monate)Kanzerogenitätsstudienin verschiedenen Mausmodellen ergaben keine Hinweise auf ein krebserregendes Potenzial. Langzeitstudien (18–24 Monate) auf ein

tumorerzeugendes Potential von Haloperidol ergaben bei Ratten keine Hinweise auf Kanzerogenität, jedoch wurde bei weiblichen Mäusen ein Anstieg an Tumoren der Mamma und der Hypophyse (letzteres nur bei Hochdosis) sowie ein erhöhtes Gesamtrisiko für Neoplasien beobachtet.

Mammatumorenkönnen die Folge erhöhterProlaktinkonzentrationenim Blut sein. Zahlreiche Antipsychotika rufen auch beim Menschen eineHyperprolaktinämiehervor.

Reproduktionstoxizität

Bei Nagern wurde nach Verabreichung von Haloperidol eine Abnahme der Fertilität, eine limitierte

Teratogenitätsowie eine embryotoxische Wirkung beobachtet. Im Nagetiermodell zeigte die

Verabreichung von Haloperidol sowohl teratogene als auch embryo- undfetotoxischeWirkungen. Die

Behandlung mit Haloperidol während derperi-/postnatalen Phase führte bei Ratten zu Verhaltensänderungen. Nach Haloperidol-Gabe wurde die Fertilität weiblicher Mäuse und Ratten sowie die Fertilität männlicher Hunde und Ratten beeinträchtigt.

Inkompatibilitäten

HaldolInjektionslösung soll nicht mit alkalischen oder gepufferten Lösungen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

HaldolTabletten, Tropfen und Injektionslösung: Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

HaldolTropfen: Nicht einfrieren.

HaldolInjektionslösung: Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

AusserReichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

DiePlastikflaschemit eingebautem Tropfenzähler vonHaldol2 mg/ml Tropfen 1× 30 ml ist ebenfalls mit einer kindersicheren Verschlusskappe ausgestattet. Diese lassen sich wie folgt öffnen:

Plastikschraubverschluss nach unten drücken, während man ihn im Gegenuhrzeigersinn dreht. Die genaue Handhabung der Tropfen ist in der Patienteninformation beschrieben.

26891, 26892, 27304 (Swissmedic).

HALDOL inj lös 5 mg/ml i.m. 5 amp 1 ml, EFP 4.00, PP 13.60 [B, SL, SB 10%]

Essential PharmaSwitzerland, Zug

November 2024