Wirkstoffe

Phenytoinum.

Hilfsstoffe

MikrokristallineCellulose,gefälltesSilciumdioxid,Gelatine,Magnesiumstearat,Maisstärke,Carboxymethylstärke-Natrium(TypA)(entspr.0,38mgNatriumproTablette),hochdispersesSiliciumdioxid,Talkum,gereinigtesWasser.

1Tabletteenthält100mgPhenytoin.DiePhenhydanTablettensindhalbierbarundviertelbarzurDosierungeinerTeildosis.

Fokaleingeleitete,generalisierendeundgeneralisiertetonisch-klonischeAnfälle(GrandmalAnfälle:Schlaftyp,diffuseForm);einfache(z.B.JacksonAnfälle)undkomplexefokaleAnfälle(z.B.Temporallappenanfälle);psychomotorischeAnfälle;Anfallsverhütungund-behandlungbeiSchädelhirntraumen;Trigeminus-Neuralgie(Ticdouloureux).

Hinweis:PhenytoinistnichtwirksambeimAbsence-StatusundzurProphylaxeundTherapievonFieberkrämpfen.

DosisundEinnahmeintervallwerdenvombehandelndenArztindividuellnachderReaktiondesPatientenundderSchwerederKrankheitunterKontrollederPlasmaspiegelfestgelegt.DietherapeutischenPlasmakonzentrationenliegeninderRegelzwischen10und20mg/ml,inAusnahmefällenauchetwashöher.

EineallmählicheinschleichendeMedikationistzuempfehlen.

InderErhaltungsphasewerdenfolgendemittlereTagesdosenempfohlen:

BeigleichzeitigerenteralerErnährungisteineNahrungskarenzvon2StundenvorundnachGabevonPhenytoineinzuhalten(siehe„Interaktionen“).

AntiepileptischeTherapie

Erwachsene:300mg(3Tabletten)

Kinder,bezogenaufdasKörpergewicht,habeneinenhöherenPhenytoin-BedarfalsErwachsene.DieErhaltungsdosisbeiKindernliegtinderRegelbei4-8mg/kgKörpergewichtproTag.

Kleinkinderab3Jahren:100-200mg(1-2Tabletten)

Schulkinder:100-300mg(1-3Tabletten)

DieTagesdosisistauf2–3Gabenaufzuteilen.

BeiKindernunter6Jahrenistdieabdem2.BehandlungstagverabreichteDosisnachderPhenytoin-Plasmakonzentrationfestzulegen.

UngenügenderBehandlungserfolgkönnteimEinzelfallaufzuniedrigerDosierungberuhen.EineSteigerungderErhaltungsdosissolltedannvorsichtigum25-50mgPhenytoin(¼-½Tablette),möglichstunterBestimmungderPhenytoin-Plasmaspiegel,erfolgen.

Trigeminus-Neuralgie

Erwachsenenehmeninitial3Tabletten(300mgPhenytoin)in1bis3Einzelgaben.DieweitereEinstellungerfolgtdannnachdenklinischenErfordernissenundunterKontrollederPlasmaspiegel.

BeiKindernrichtetsichdieDosierungnachAlterundKörpergewicht.AlsInitialdosiserhaltenKinder5mg/kgKörpergewichttäglich.DieErhaltungsdosisbeiKindernbeträgt4bis8mg/kgKGtäglich.

ArtderAnwendung

DieTablettensollenzuodernachdenMahlzeitenmitreichlichFlüssigkeit(z.B.1GlasWasser)eingenommenwerden.DieDauerderEinnahmerichtetsichnachdemKrankheitsverlaufundwirdvombehandelndenArztfestgelegt.

AngesichtsderrelativgeringentherapeutischenBreiteundderzahlreichengalenischenZubereitungenmitunterschiedlicherBioverfügbarkeitisteinWechselvoneinemPräparataufdasandereohneengmaschigeKontrollenderPlasmakonzentrationnichtangeraten.PlötzlichesAbsetzenbeiantiepileptischerTherapiekanneineAnfallshäufigkeitbzw.einenStatusepilepticushervorrufen.Deswegensollte,wennmöglich,dieDosislangsamreduziertwerden,beigleichzeitigemEinschleicheneineranderenantiepileptischenMedikation.

-ÜberempfindlichkeitgegenPhenytoin,andereHydantoineodereinendersonstigenBestandteilegemäss„Zusammensetzung“

-AV-BlockII.undIII.Grades,SyndromdeskrankenSinusknotens

-innerhalbdererstendreiMonatenachMyokardinfarkt

-beieingeschränkterHerzleistung(linksventrikuläresAuswurfvolumengeringerals35%)

-vorbestehendeschwereSchädigungenderBlutzellenunddesKnochenmarks

PhenhydanistmitVorsichtanzuwendenbei:

-manifesterHerzinsuffizienz

-pulmonalerInsuffizienz

-schwererHypotonie(Blutdrucksystolisch<90mmHg)

-Sinusbradykardie(<50Schläge/Min.)

-sinuatrialemBlock,AV-BlockI.Grades

-VorhofflimmernundVorhofflattern

-EinnahmevonStiripentol,einArzneimittelzurBehandlungdesDravet-Syndroms(s.a.Abschnitt„Interaktionen“)

PhenytoinkannAbsencenodermyoklonischeAnfälleauslösenoderverschlechtern.

FrauenimgebärfähigenAlter

PhenytoinkanndenFötusschädigen,wenneseinerschwangerenFrauverabreichtwird.EinepränataleExpositiongegenüberPhenytoinkanndasRisikofürschwerekongenitaleFehlbildungenundandereunerwünschteEntwicklungsergebnisseerhöhen(sieheRubrik«Schwangerschaft,Stillzeit»).

PhenhydansolltevonFrauenimgebärfähigenAlternichteingenommenwerden,esseidenn,derNutzenüberwiegtnachsorgfältigerAbwägungalternativergeeigneterBehandlungsmöglichkeitendieRisiken.

VorBeginneinerBehandlungmitPhenytoinbeiFrauenimgebärfähigenAltersollteeinSchwangerschaftstestinBetrachtgezogenwerden.

FrauenimgebärfähigenAltersolltenumfassendüberdasmöglicheRisikofürdenFötusbeieinerBehandlungmitPhenytoinwährendderSchwangerschaftaufgeklärtwerden.

FrauenimgebärfähigenAltersolltegeratenwerden,beiPlanungeinerSchwangerschaftdenArztzukonsultieren,umeineUmstellungaufeineandereTherapienochvorderEmpfängnisundvorBeendigungderKontrazeption,zubesprechen(Rubrik«Schwangerschaft,Stillzeit»).

FrauenimgebärfähigenAltersolltegeratenwerden,umgehenddenArztzukontaktieren,wennsieschwangerwerdenoderglauben,schwangerzusein,währendsiemitPhenytoinbehandeltwerden.

WährendderBehandlungundbiseinenMonatnachdemAbsetzenderBehandlungsolltenFrauenimgebärfähigenAltereinewirksameEmpfängnisverhütunganwenden.AufgrundderEnzyminduktionkannPhenhydanzueinemVersagendertherapeutischenWirkungvonhormonellenKontrazeptivaführen,dahersolltenFrauenimgebärfähigenAlterinBezugaufdieAnwendungandererwirksamerVerhütungsmethodenberatenwerden(sieheRubriken«Interaktionen»und«Schwangerschaft,Stillzeit»).

ÜbersuizidaleGedankenundsuizidalesVerhaltenwurdebeiPatienten,diemitAntiepileptikainverschiedenenIndikationenbehandeltwurden,berichtet.EineMetaanalyserandomisierter,placebo-kontrollierterStudienmitAntiepileptikazeigteaucheinleichterhöhtesRisikofürdasAuftretenvonSuizidgedankenundsuizidalemVerhalten.DerMechanismusfürdieAuslösungdieserNebenwirkungistnichtbekanntunddieverfügbarenDatenschliessendieMöglichkeiteineserhöhtenRisikosbeiderEinnahmevonPhenytoinnichtaus.

DeshalbsolltenPatientenhinsichtlichAnzeichenvonSuizidgedankenundsuizidalenVerhaltensweisenüberwachtundeinegeeigneteBehandlunginErwägunggezogenwerden.Patienten(undderenBetreuern)solltegeratenwerdenmedizinischeHilfeeinzuholen,wennAnzeichenfürSuizidgedankenodersuizidalesVerhaltenauftreten.

FällevonlebensbedrohlichenHautreaktionen(Stevens-Johnson-Syndrom(SJS),ToxischepidermalerNekrolyse(TEN)oderArzneimittelreaktionmitEosinophilieundsystemischenSymptomen(DRESS))wurdeninZusammenhangmitderAnwendungvonPhenytoinberichtet.DiePatientensolltenüberdieAnzeichenundSymptomedieserschwerenunerwünschtenWirkungeninformiertundengmaschigbezüglichdesAuftretensvonHautreaktionenüberwachtwerden.

DasRisikofürdasAuftretendieserHautreaktionenistindenerstenBehandlungswochenamhöchsten.WennAnzeichenoderSymptomefüreinSJS,eineTENodereinDRESSauftreten(z.B.einprogredienterHautausschlag,oftmitBlasenbildungoderbegleitendenSchleimhautläsionen),mussdieTherapiemitPhenytoinbeendetwerden.

DerVerlaufvonSJS,TENundDRESSwirdmassgeblichvonderfrühzeitigenDiagnosestellungunddemsofortigenAbsetzenallerverdächtigenArzneimittelbestimmt,d.h.frühzeitigesAbsetzenverbessertdiePrognose.Esistwichtigzubeachten,dassfrüheAnzeicheneinerÜberempfindlichkeit,wieFieberoderLymphadenopathie,bereitsmanifestseinkönnen,auchwennkeineHautveränderungensichtbarsind.

NachAuftreteneinerdieserHautreaktioneninZusammenhangmitderAnwendungvonPhenytoindarfderPatient/diePatientinniewiedermitPhenytoinbehandeltwerden.

HLA-B*1502kannmiteinemerhöhtenRisikofürdasAuftretendesStevens-Johnson-Sydroms(SJS)verbundenseinbeiPersonen,dievonThailändernoderHan-ChinesenabstammenundmitPhenytoinbehandeltwerden.Wennbekanntist,dassdiesePatientendieGenvarianteHLA-B*1502aufweisen,solltedieAnwendungvonPhenytoinnurinErwägunggezogenwerden,wennderNutzenhöheralsdieRisikeneingeschätztwird.

BeiMenschenkaukasischeroderjapanischerHerkunftistdieHäufigkeitdesAllelsHLA-B*1502extremgering.DeshalbkönnennachdemderzeitigenKenntnisstandbezüglichdesRisikoskeineRückschlüsseaufeinenZusammenhanggezogenwerden.AdäquateInformationenübereinenZusammenhangbeiPersonenandererethnischerHerkunftsindzurzeitnichtverfügbar.

GenomweiteFallkontroll-Assoziationsstudienbeitaiwanesischen,japanischen,malaysischenundthailändischenPatientenzeigteneinerhöhtesRisikofürschwereHautreaktionen(severecutaneousadversereactions,SCARs)beiTrägernderCYP2C9*3-VariantemitverminderterFunktion.

CYP2C9-Metabolismus

PhenytoinwirdüberdasCytochrom-P450-EnzymCYP2C9verstoffwechselt.BeiPatienten,dieTrägerderVariantenCYP2C9*2oderCYP2C9*3mitverminderterFunktionsind(intermediäreoderlangsameMetabolisierervonCYP2C9-Substraten),könnteeinRisikofürerhöhtePhenytoin-KonzentrationenimPlasmamitnachfolgenderToxizitätbestehen.BeibekanntenTrägernderCYP2C9*2-oder-*3-AllelemitverminderterFunktionwirdeineengmaschigeÜberwachungdesklinischenAnsprechensempfohlen.EineÜberwachungderPhenytoin-KonzentrationimPlasmakannerforderlichsein.

PatientenmitgenetischdeterminierterlangsamerHydroxylierungkönnenbereitsbeimittlererDosierungZeicheneinerÜberdosierungentwickeln.EineDosisreduktionunterKontrollederPlasmakonzentrationisterforderlich.

UnterPhenytoinkanneszurExacerbationeinerPorphyriekommen.ÜberHyperglykämie,verursachtdurchdenhemmendenEffektvonPhenytoinaufdieInsulinfreisetzung,wurdeberichtet.

BeiHypoproteinämiemussaufgrunddererhöhtenSerumkonzentrationvonfreiemPhenytoindieDosierungentsprechendreduziertwerden.Die„effektiven“PhenytoinspiegelkönnendabeideutlichhöherseinalsdietatsächlichgemessenenPhenytoinspiegel.

PhenytoinsollmitbesondererVorsichtbeiPatientenmitLeber-oderNierenfunktionsstörungangewendetwerden.RegelmässigeKontrolluntersuchungensinddurchzuführen.

BeieinerLangzeittherapiemitPhenhydanistdieregelmässigeKontrolle(imerstenVierteljahrmonatlich,späteralle6Monate)derPhenytoin-Plasmakonzentration,desBlutbildes,derLeberenzyme(g-GT,GOT,GPT),deralkalischenPhosphatase(evtl.HinweisaufOsteomalazie)und-beiKindern-zusätzlichderSchilddrüsenfunktionenangezeigt.BeiPatienten,dieAntikoagulantienerhalten,empfiehltsicheineintensivierteÜberprüfungdesQuick-Wertes.

Mässige,stabileLeukopenienunterBlutbildkontrollensowieeineisolierteErhöhungderg-GTzwingennichtzumTherapieabbruch.

PflanzlichePräparate,dieJohanniskraut(Hypericumperforatum)enthalten,solltenwährendderBehandlungmitPhenytoinnichtangewendetwerden,weildasRisikodesAbsinkensdesPhenytoin-PlasmaspiegelsbestehtundsichdamitderklinischeEffektvonPhenytoinverringert.

BeiUmstellungderTherapieaufeineandereDarreichungsformund/odereinanderesArzneimittelmitgleichemWirkstoffistVorsichtgeboten.DerPatientsollteadäquatkontrolliertwerden.

DiesesArzneimittelenthältwenigerals1mmolNatrium(23mg)proTablette,d.h.esistnahezu„natriumfrei“.

WirkungandererArzneimittelaufPhenhydan

DiegleichzeitigeAnwendungvonAntazidakannzueinemAbfalldesPhenytoin-Plasmaspiegelsführen.DiechronischeEinnahmevonPrimidon,Theophyllin,VigabatrinoderAlkoholkanndenPhenytoin-Plasmaspiegelerniedrigen.DarüberhinauskönnenReserpin,Sucralfat,Diazoxid,LopinavirundRitonavirdenPhenytoinspiegelsenken.

FolgendeWirkstoffekönnendenPlasmaspiegelvonPhenytoinerhöhen:akuteAlkoholeinnahme,oraleAntikoagulantien,Antibiotika(z.B.Chloramphenicol,Erythromycin,Isoniazid,Trimethoprim,Sulfonamide),Antiepileptika(Ethosuximid,Felbamat,Mesuximid,Oxcarbazepin,Sultiam,Stiripentol,Valproat),Antihistaminika(Cimetidin,Ranitidin),Antimykotika(z.B.AmphotericinB,Fluconazol,Ketoconazol,Miconazol,Itraconazol),Kalziumkanalhemmer(Diltiazem,Nifedipin),Psychopharmaka(Fluoxetin,trizyklischeAntidepressiva,Viloxazin),nichtsteroidaleAntirheumatika,Amiodaron,Benzodiazepine,Cycloserin,Disulfiram,Fluoropyrimidine(z.B.FluorouraciloderFluorouracil-ProdrugswieCapecitabin),Halothan,Methylphenidat,Omeprazol,P-Aminosalicylsäure(PAS),TiclopidinundTolbutamid.

DurchInteraktionmitdengenanntenWirkstoffenkanneszuerhöhtenPhenytoin-PlasmakonzentrationenbishinzuSymptomeneinerPhenytoinvergiftungkommen.Patienten,diePhenytoingleichzeitigmitdenhiergenanntenWirkstoffeneinnehmen,solltenregelmässigaufSymptomeeinerPhenytoinvergiftungunderhöhtePhenytoin-Plasmakonzentrationenhinüberwachtwerden.

FolgendeWirkstoffekönnendenPlasmaspiegelvonPhenytoinerhöhenodererniedrigen:Carbamazepin,Phenobarbital,Valproat,Zytostatica,Ciprofloxacin,ChlordiazepoxidundDiazepam.DerMechanismusderInteraktionmitdemAntibiotikumCiprofloxacinistunklar.

BeizusätzlicherGabevonValproatoderdessenDosiserhöhungkanndieMengedesfreienPhenytoins(KonzentrationdesnichteiweissgebundenenAnteils)ansteigen,ohnedassderPlasmaspiegeldesGesamtphenytoinerhöhtist.DadurchkanndasRisikofürdasAuftretenvonunerwünschtenWirkungen,insbesondereeinerHirnschädigung,erhöhtwerden(s.a.Abschnitt„UnerwünschteWirkungen“).

WirkungvonPhenhydanaufandereArzneimittel

PhenytoinkanndiePlasmakonzentrationvonRifampicinerhöhen.

PhenytoininduziertdasCytochromP-450-System(überwiegenddasIsoenzymCYP3A4),sodassdiePlasmakonzentrationenvonSubstanzen,dieüberdasCytochrom-P-450-Systemabgebautwerden,verringertwerdenkönnenundderenDosisggf.denklinischenErfordernissenanzupassenist.

DiesgiltbeispielsweisefürdiefolgendenSubstanzen:Antiepileptika(Carbamazepin,Felbamat,Lacosamid,Lamotrigin,Stiripentol,Valproat),Kalziumkanalblocker(z.B.Nicardipin,Nimodipin),Immunsuppressiva(z.B.Ciclosporin,Tacrolimus),Muskelrelaxanzien(z.B.Alcuronium,Pancuronium,Vecuronium),typischeundatypischeNeuroleptika(z.B.Haloperidol,Clozapin,Quetiapin),Psychopharmaka(z.B.Paroxetin,trizyklischeAntidepressiva),Tetracycline(z.B.Doxycyclin),oraleAntiokoagulantien(z.B.Rivaroxaban,Dabigatran,Apixaban,Edoxaban),Statine(z.B.Atorvastatin,Simvastatin),antineoplastischeMittel(z.B.Irinotecan,Paclitaxel,Teniposid),Virustatika(z.B.Lopinavir,Ritonavir),Albendazol(PlasmaspiegelaktiverMetaboliteverringert),Diazoxid,Digitoxin,Furosemid,ItraconazolundandereImidazol-Derivate,Kortikosteroide,Methadon,Östrogene,Praziquantel,Theophyllin,Ticagrelor,Verapamil,VitaminDundoraleKontrazeptiva.DieempfängnisverhütendeWirkungder„Pille“kanndaherunsicherwerden.

DieSerumspiegelvonTenofoviralafenamidundAfatinibkönnendurchPhenytoinaufgrundderInduktionvonP-Glykoproteinverändertwerden.

WeiterhinsindWechselwirkungenmöglichbeigleichzeitigerEinnahmevonPropoxyphen,SalicylatenundSulfonamiden.

DieToxizitätvonMethotrexatkannverstärktwerden.

DiegleichzeitigeVerabreichungvonPhenytoinundValproatwurdemiteinemerhöhtenRisikoeinermitValproatassoziiertenHyperammonämieinVerbindunggebracht.Patienten,diegleichzeitigmitdiesenbeidenArzneimittelnbehandeltwerden,solltenaufAnzeichenundSymptomeeineHyperammonämieüberwachtwerden.

DieWirkungvonPhenytoinkannbeigleichzeitigerEinnahmevonFolsäurevermindertwerden.

DerSerumspiegelvonPhenytoinkannvermindertwerdenbeigleichzeitigerAnwendungvonpflanzlichenPräparaten,dieJohanniskraut(Hypericumperforatum)enthalten.JohanniskrautinduziertenzymatischdieMetabolisierungvonPhenytoin.PflanzlichePräparate,dieJohanniskrautenthalten,solltendeshalbnichtmitPhenytoinkombiniertwerden.DerinduzierendeEffektkannfür2WochennachderletztenBehandlungmitJohanniskrautweiterbestehen.WenneinPatientbereitsmitJohanniskrautbehandeltwird,müssendieSpiegelderAntiepileptikaüberprüftundJohanniskrautabgesetztwerden.DerSpiegeldesAntikonvulsivumskannnachdemAbsetzenvonJohanniskrautansteigen.EineDosisanpassungdesAntikonvulsivumskannnötigwerden.

AndereInteraktionen

DiegleichzeitigeenteraleErnährungbewirkteineAbnahmederPlasmakonzentrationvonPhenytoin.EineregelmässigePlasmakonzentrationsbestimmungistdeshalbindiesenFällenindiziertundeineNahrungskarenzvon2StundenvorundnachGabevonPhenytoinmusseingehaltenwerden.

Schwangerschaft

PhenytoinistbeimMenschenplazentagängig.

EinepränataleExpositiongegenüberPhenytoinkanndasRisikofürkongenitaleFehlbildungenundandereunerwünschteEntwicklungsergebnisseerhöhen.BeimMenschenisteinePhenytoin-ExpositionwährendderSchwangerschaftmiteiner2-bis3-fachhöherenHäufigkeitvonschwerenFehlbildungenverbundenalsinderAllgemeinbevölkerung,beiderdieHäufigkeitbei2–3%liegt.FehlbildungenwieLippen-Kiefer-Gaumenspalten,Herzfehler,kraniofazialeFehlbildungen,HyperplasiederFingerundFingernägelundWachstumsanomalien(einschließlichMikrozephalieundpränataleWachstumsstörungen)wurdenentwedereinzelnoderimRahmeneinesfetalenHydantoin-SyndromsbeiKindernvonFrauenmitEpilepsiegemeldet,diewährendderSchwangerschaftPhenytoinanwendeten.NeurologischeEntwicklungsstörungenwurdenbeiKindernvonFrauenmitEpilepsiegemeldet,diewährendderSchwangerschaftnurPhenytoinoderPhenytoininKombinationmitanderenAntiepileptikaanwendeten.StudienzumRisikoneurologischerEntwicklungsstörungenbeiKindernmitExpositiongegenüberPhenytoinwährendderSchwangerschafterbrachtenwidersprüchlicheErgebnisse.EinentsprechendesRisikokannnichtausgeschlossenwerden.

VereinzeltwurdeüberMalignitäten(einschliesslichNeuroblastom)berichtet,diebeiKindernvonMütternauftraten,diewährendderSchwangerschaftPhenytoinerhielten.EinursächlicherZusammenhangzwischeneinerPhenytoin-ExpositionderMütterundeinerTumorausbildungderKinderkannbislangaufgrunddergeringenbelegtenFallzahlnichtnachgewiesenwerden.

PhenhydansolltewährendderSchwangerschaftnichteingenommenwerden,esseidenn,derNutzenüberwiegtnachsorgfältigerAbwägungalternativergeeigneterBehandlungsmöglichkeitendieRisiken.DieFrausollteumfassendüberdieRisikenderBehandlungmitPhenytoinwährendderSchwangerschaftaufgeklärtwerdenunddieRisikenverstehen.

WennnachsorgfältigerAbwägungderRisikenunddesNutzenskeinealternativeBehandlungsmöglichkeitinFragekommtunddieBehandlungmitPhenhydanfortgesetztwird,solltedieniedrigstewirksameDosisPhenytoinangewendetwerden.WenneineSchwangerschaftgeplantist,solltenalleAnstrengungenunternommenwerden,umaufeinegeeignetealternativeBehandlungumzustellen,nochbevoreszurEmpfängniskommtundbevordieEmpfängnisverhütungabgesetztwird.WenneineFrauschwangerwird,währendsiePhenytoinerhält,solltesieaneinenSpezialistenüberwiesenwerden,umdiePhenytoin-BehandlungneuzubewertenundalternativeBehandlungsmöglichkeiteninBetrachtzuziehen.

EineerforderlicheantiepileptischeTherapiesollwährendderSchwangerschaftnichtabgebrochenwerden,dasicheineVerschlimmerungderKrankheitnegativaufdieEntwicklungdesFötusauswirkenkann.

WährendderSchwangerschaft,aberauchpostpartalmussdieMedikationdurchKontrollendesSerumspiegelsundEEGüberprüftwerden.EineKombinationmitanderenAntikonvulsivaoderanderenArzneimittelnsolltewährenddieserZeitvermiedenwerden,dasichdasRisikoeinerFehlbildungbeieinerKombinationstherapiemitanderenAntiepileptikaerhöht.

PhenytoinpassiertdiePlazentaunderreichtimfetalenPlasmaähnlicheKonzentrationenwieimmaternalen.EsakkumuliertinderfetalenLeber.

DieGabevonFolsäureinderSchwangerschafterweistsichalsgünstig,vgl.jedochauchKapitel„Interaktionen“.EbensovonVorteilistdieGabevonVitaminDzurVermeidungvonOsteomalazie.

BeibestehenderSchwangerschaftsollPhenhydannichtzurBehandlungneurogenerSchmerzzuständeeingesetztwerden.

BeipränatalPhenytoin-exponiertenSäuglingenmussindenersten12LebensstundenmiteinerErniedrigungderVitamin-K-abhängigenKoagulationsfaktorengerechnetwerden.HämorrhagienbeiNeugeborenensindbeschriebenworden.ZurVermeidungvonBlutungskomplikationenbeiNeugeborenenwirddieprophylaktischeGabevonVitaminK1indenletztenWochenderSchwangerschaftandieMutterbzw.anschliessendandasNeugeboreneempfohlen.

FrauenimgebärfähigenAlter

PhenhydansolltevonFrauenimgebärfähigenAlternichteingenommenwerden,esseidenn,dermöglicheNutzenüberwiegtnachsorgfältigerAbwägungalternativergeeigneterBehandlungsmöglichkeitendieRisiken.DieFrausollteumfassendüberdasRisikoeinermöglichenSchädigungdesFötusbeieinerBehandlungmitPhenytoinwährendderSchwangerschaftaufgeklärtwerden.SiesolltedieRisikenverstehenundsichderNotwendigkeiteinerentsprechendenPlanungeinerSchwangerschaftbewusstsein.BeiFrauenimgebärfähigenAltersolltevorBeginnderBehandlungmitPhenhydandieDurchführungeinesSchwangerschaftstestsinBetrachtgezogenwerden.

WährendderBehandlungundbiseinenMonatnachdemAbsetzenderBehandlungsolltenFrauenimgebärfähigenAltereinewirksameEmpfängnisverhütunganwenden.AufgrundderEnzyminduktionkannPhenhydanzueinemVersagendertherapeutischenWirkungvonhormonellenKontrazeptivaführen,dahersolltenFrauenimgebärfähigenAlterinBezugaufdieAnwendungandererwirksamerVerhütungsmethodenberatenwerden(sieheRubrik«Interaktionen»).EssolltenmindestenseinewirksameVerhütungsmethode(z.B.einIntrauterinpessar)oderzweisichergänzendeVerhütungsmethoden,einschließlicheinerBarrieremethode,angewendetwerden.BeiderWahlderVerhütungsmethodesollteninjedemFalldieindividuellenUmständeberücksichtigtunddiePatientinindieÜberlegungeneinbezogenwerden.

Stillzeit

PhenytoingehtingeringenMengenindieMuttermilchüber.AbstillenistinderRegelnichterforderlich,jedochsolltederSäuglingauffehlendeGewichtszunahmeundüberhöhtesSchlafbedürfnishinüberwachtwerden.

BesonderszuBeginnderTherapie,beihöhererDosierungund/oderKombinationmitamZentralnervensystemangreifendenPharmakakanndasReaktionsvermögenherabgesetztsein,sodassdieFähigkeitzumLenkeneinesFahrzeugesoderzumBedienenvonMaschinenbeeinträchtigtist.DiesgiltinverstärktemMassebeigleichzeitigemAlkoholgenuss.

Sehrhäufig(³1/10)

Häufig(³1/100,<1/10)

Gelegentlich(³1/1.000,<1/100)

Selten(³1/10.000,<1/1.000)

Sehrselten(<1/10.000)

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar).

DosisabhängigeunerwünschteWirkungenvonPhenytointretenbeietwaeinemDrittelallerbehandeltenPatientenauf,nehmenmitsteigenderPlasmakonzentration(meistüber20mg/ml)undKombinationstherapiezu,sindinderRegelreversibelundzwingenselten(beietwa0,7%derPatienten)zumAbbruchderTherapie.SobaldderPatientüberdosisabhängigeunerwünschteWirkungenwiez.B.Diplopie,Nystagmus,Ataxie,Schwindel,Kopfschmerzen,zunehmendeErregbarkeit,Ruhetremor(hochfrequent),Dyskinesien,bulbäreSprache,Abgeschlagenheit,SomnolenzoderMerkfähigkeitsstörungenberichtet,istdieTherapiezuüberprüfen,dieDosisherabzusetzen,damitderPatientnichtineineIntoxikationabgleitet.LängeranhaltendeÜberdosierungkannzuAppetitlosigkeit,Erbrechen,Gewichtsverlust,Apathie,Sedierung,starremBlick,Wahrnehmungs-undBewusstseinsstörungenbishinzumKomaführen.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Selten:Blutbildveränderungen(z.B.Leukopenie,ThrombozytopenieundAgranulozytose)(s.auchStörungendesImmunsystems)

Nichtbekannt:megaloblastäreAnämien,meistensdurchFolsäuremangelbedingt.AplasiederrotenBlutkörperchen/AplastischeAnämie

ErkrankungendesImmunsystems

Gelegentlich:AbnahmederIgA-SpiegelbeiKindern

Selten:potentiellschwerwiegendeÜberempfindlichkeitsreaktionen(s.StörungendesBlut-undLymphsystemssowieFunktionsstörungenderHautunddesUnterhautzellgewebes)

Sehrselten:schwereallergischeReaktionenbeilängererEinnahme(z.B.exfoliativeDermatitis,Fieber,Lymphknotenschwellungen,BeeinträchtigungenderblutbildendenOrganeunddesKnochenmarks,Nephritis,HepatitisundLeberfunktionsstörungen,eventuellunterBeteiligungandererOrgansysteme).*

Nichtbekannt:AllergischeKreuzreaktionenmitanderenAntiepileptika,ArzneimittelreaktionmitEosinophilieundsystemischenSymptomen(DRESS,DrugReactionwithEosinophiliaandSystemicSymptoms,siehe«WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen»),Immunglobulinanomalien,insbesondereHypogammaglobulinanämie

EndokrineStörungen

Nichtbekannt:BeeinträchtigungderSchilddrüsenfunktion(insbesonderebeiKindern),sekundärerHyperparathyreoidismus

Stoffwechsel–undErnährungsstörungen

Nichtbekannt:Hyperglykämie,insbesonderebeitoxischenPlasmaspiegeln,erhöhteCholesterinspiegeleinschliesslichHDL-CholesterinundTriglyzeride

PsychiatrischeErkrankungen

Häufig:zunehmendeErregbarkeit

ErkrankungendesNervensystems

Häufig:Nystagmus,Ataxie,hochfrequenterRuhetremor,Dyskinesien,StörungenderMerkfähigkeitundderintellektuellenLeistungsfähigkeit,Artikulationsstörungen,Schwindel

Sehrselten:Muskelschwäche(myasthenesSyndrom)

Nichtbekannt:Kopfschmerzen,PolyneuropathieimRahmeneinerLangzeittherapie.BeieinerlangfristigenTherapie,dietrotzEinhaltungderempfohlenenStandarddosierungenPhenytoin-Plasmakonzentrationenüber25µg/mlundklinischeZeicheneinerIntoxikationzeigt,kannmöglicherweiseeineirreversibleKleinhirnatrophieauftreten.DesWeiterenkanneszueinerHirnschädigung(Enzephalopathie)mitfolgendenSymptomenkommen:vermehrteKrampfanfälle,Antriebslosigkeit,Stupor,Muskelschwäche(muskuläreHypotonie),Bewegungsstörungen(choreatiformeDyskinesien)undschwereAllgemeinveränderungenimEEG.DiesgiltvorallembeieinerLangzeittherapieinKombinationmitanderenAntiepileptika,insbesondereValproinsäure.

Augenerkrankungen

Häufig:Diplopie

Herzerkrankungen

Selten:AsystolieninfolgeeinerHemmungdesSinusknotensoderandererÜberleitungsstörungen

Nichtbekannt:VerschlechterungeinerbestehendenHerzinsuffizienz.KammerflimmernundproarrhythmischeEffekteinFormvonVeränderungenoderVerstärkungenderHerzrhythmusstörungen,diezustarkerBeeinträchtigungderHerztätigkeitmitdermöglichenFolgeeinesHerzstillstandesführenkönnen,sindinEinzelfällenbeobachtetworden.**

Gefässerkrankungen

Nichtbekannt:Blutdruckabfall

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Nichtbekannt:VerschlechterungeinerbestehendenAteminsuffizienz

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Häufig:Magenbeschwerden,Nausea

Gelegentlich:dosisunabhängig:Gingivahyperplasie

Leber-undGallenerkrankungen

Selten:StörungenderLeberfunktion

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Gelegentlich:dosisunabhängig:Hautveränderungen(übermässigePigmentierungundBehaarungsowieüberschiessendeNarbenbildung)

Selten:HirsutismusbeijungenMädchenundFrauen.AllergischeExantheme,Stevens-Johnson-Syndrom,ToxischepidermaleNekrolyse(TEN)(s.auchStörungendesImmunsystemsundAbschnitt„WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen“)***.

Nichtbekannt:kutanerLupuserythematodes.

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Nichtbekannt:systemischerLupuserythematodes,OsteomalaziebeiempfindlichenPatientenbzw.PatientenmitgestörtemCalciumstoffwechsel.EsgibtFallberichtevonAbnahmederKnochendichte,Osteopenie,OsteoporoseundFrakturenbeiPatientenunterLangzeittherapiemitPhenytoin.DerMechanismus,überdenPhenytoindenKnochen-Metabolismusbeeinflusst,konntenichtidentifiziertwerden.

Purple-gloveSyndromisteinebekannteNebenwirkungderintravenösenPhenytoin-Anwendung.InEinzelfällenwurdejedochauchnachoralerPhenytoin-EinnahmeüberdasAuftreteneinesPurple-gloveSyndromsberichtet.

AllgemeineErkrankungen

Häufig:Abgeschlagenheit

KinderundJugendliche

DasProfilunerwünschterWirkungenvonPhenytoinistinderRegelbeiKindernundErwachsenenähnlich.BeipädiatrischenPatientenundPatientenmitschlechterMundhygienetretenhäufigerGingivahyperplasien(Zahnfleischwucherungen)auf.

*BeiLymphknotenschwellungen,evtl.begleitetvonanderensystemischenSymptomen,isteineselteneFormvonÜberempfindlichkeitsreaktion(sog.Pseudolymphom)inBetrachtzuziehen.DasPseudolymphomistnachAbsetzendesPräparatesgrundsätzlichreversibelunddamitvommalignenLymphomabzugrenzen.BeidenübrigengenanntenÜberempfindlichkeitsreaktionenmuss,v.a.wegenderschlechtenPrognosedieserunerwünschtenWirkungen,dasMedikamentsofortabgesetztundderPatientsorgfältigüberwachtwerden.

**Vorhofflimmernund-flatternwirddurchPhenytoinnichtunterbrochen.DadieRefraktärzeitdesAV-Knotensaberverkürztwerdenkann,isteineBeschleunigungderVentrikelfrequenzmöglich.

***EsgibtHinweiseausderLiteratur,welchedasAuftretenvonErythemamultiformeund/oderToxischepidermaleNekrolyse(TEN)bzw.Stevens-Johnson-Syndrom(SJS)beiPhenytoineinnahmeuntergleichzeitigschrittweisereduzierterCorticosteroid-TherapieundkranialerBestrahlungbeschreiben.IndengenanntenFällenistdasPräparatabzusetzen.

DieMeldungdesVerdachtsaufNebenwirkungennachderZulassungistvongrosserWichtigkeit.SieermöglichteinekontinuierlicheÜberwachungdesNutzen-Risiko-VerhältnissesdesArzneimittels.AngehörigevonGesundheitsberufensindaufgefordert,jedenVerdachteinerneuenoderschwerwiegendenNebenwirkungüberdasOnline-PortalElViS(ElectronicVigilanceSystem)anzuzeigen.InformationendazufindenSieunterwww.swissmedic.ch.

AnzeichenundSymptome

FrühsymptomebeizuhoherDosierungsindDiplopie,Nystagmus,Tremor,Schwindel,Nausea,Magenbeschwerden,Dysarthrie,VerwirrtheitszuständeundschliesslichzerebelläreAtaxie.InVerbindungmittoxischenPlasmaspiegelnwurdeausserdemüberHyperglykämieberichtet.BeistärkererIntoxikationkannderPatientkomatöswerden,diePupillenreflexeverschwinden,undeineHypotensionsowieepileptischeAnfällekönnenauftreten.

DarüberhinauskannesnachfolgendzuirreversiblendegenerativenKleinhirnveränderungenkommen.

TodistdurchzentraleAtemdepressionmöglich.Diemittlereletale(Akut-)DosiswirdbeimErwachsenenauf2-5gPhenytoingeschätzt.

Behandlung

UnterbrechungderZufuhrvonPhenytoinundPlasmaspiegelkontrollen.TrotzAbsetzenskanndiePlasmakonzentrationvorübergehendnochansteigen.InitialisteineMagenspülungsowiedieGabevonAktivkohleundzurErhaltungderVitalfunktionenintensivmedizinischeBehandlungerforderlich.Hämodialyse,forcierteDiurese,Peritonealdialysesindwenigwirksam.ÜberdieWirksamkeitderhämotogenenKohleperfusionsowiederkomplettenPlasmasubstitutionundTransfusionliegenkeineausreichendenErfahrungenvor.AusdiesemGrundwirdeineintensiv-internistischeTherapieohnespezielleDetoxikationsverfahren,abermitKontrollederPlasmakonzentrationempfohlen.

ATC-Code

N03AB02

Wirkungsmechanismus

Phenytoin,derWirkstoffvonPhenhydan,isteinAntiepileptikumderHydantoinreihe.EshatdurchHyperpolarisationeinenstabilisierendenEffektaufdieMembranenzentralerundperiphererNerven.DadurchhemmtPhenytoindieAusbreitungvonAnfallspotentialeninderGrosshirnrinde.DieVerstärkunginhibitorischerImpulseimKleinhirnträgtzurantikonvulsivenWirkungbei.

Absorption

PhenytoinwirdnachoralerApplikationvollständig,abernurlangsamresorbiert.AlsschwacheSäuremiteinempKs-Wertvon8,3istPhenytoinimsaurenMagensaftmilieupraktischunlöslich.DieResorptionnachoralerGabeerfolgtdaherhauptsächlichausdemDünndarm.

NacheineroralenEinmaldosiswirddermaximalePlasmaspiegelnach4-5Std.(Bereich3-12Std.)erreicht.DieBioverfügbarkeitunterliegtstarkeninter-undintraindividuellenSchwankungen.

DertherapeutischeBereichderPlasmakonzentrationliegtimAllgemeinenzwischen10und20mg/ml;Konzentrationenüber25mg/mlkönnenimtoxischenBereichliegen.

EinekonstantePlasmakonzentrationuntergleichbleibenderDosierung(steadystate)isterstnach5-14Tagenzuerwarten.

Distribution

DasapparenteVerteilungsvolumenvonPhenytoinbeträgt0,5-0,8l/kgKG.

DiePlasma-Eiweissbindung,insbesondereanSerumalbumin,kannbiszu90%betragen;beiNeugeborenenistdiePlasma-Eiweissbindungerniedrigt.Nureingeringer,nichtanEiweissgebundenerfreierAnteilderverabreichtenDosisistimLiquor(9-13%)undimSpeichel(9-15%)nachzuweisen.DieLiquorkonzentrationkorreliertwedermitdemAnstiegderPhenytoinkonzentrationimGehirnnochmitdemtherapeutischenEffektbeiderStatustherapie.DasfreiePhenytoindiffundiertdankseinergutenLipidlöslichkeitraschindieGewebeundwirdwahrscheinlichanNucleoproteineimendoplasmatischenRetikulumgebunden.

PhenytoinpassiertdiePlacentaleicht,eswerdenähnlichePlasmakonzentrationenbeiMutterundFötusgemessen.DieMuttermilchenthält10-20%derPlasmakonzentration.

Metabolismus

Phenytoinwirdzumehrals95%biotransformiert.DerHauptmetabolitistdasGlukuroniddesp-Hydroxy-diphenylhydantoins,dasimenterohepatischenKreislaufzirkuliert.

Elimination

DieMetabolitenwerdenvorwiegendüberdieNiereausgeschieden.DadiePhenytoin-MetabolisierungeineSättigungskinetikaufweist,istdieEliminationshalbwertszeitvonderHöhedesPlasmaspiegelsabhängig.Siebeträgt20-60Std.;imKindesalteristsieinderRegelkürzer;beiFrüh-undNeugeborenensowiebeitoxischenDosenistmiteinerverlängertenEliminationshalbwertszeitzurechnen.

Etwa5%deszugeführtenPhenytoinswerdenunverändertmitdemUrinunddenFaeceseliminiert.

KinetikspeziellerPatientengruppen

NiedrigeAlbuminwerte,z.B.beiHunger,Leber-undNierenerkrankungen,aberauchbeiälterenPatientensowiebeiNeugeborenen,erhöhendenfreienAnteil.

Mutagenität

GenetischeToxizitätsstudienzeigten,dassPhenytoinwederinBakteriennochinSäugetierzelleninvitromutagenwar.Esistinvitroklastogen,abernichtinvivo.

Karzinogenität

EswurdenLangzeituntersuchungenanRattenundMäusendurchgeführt.NurinMäusenwurdenmaligneundbenigneproliferativeVeränderungendeslymphatischenSystemsbeobachtetsowieeineerhöhteZahlhepatozellulärerAdenome.DieAdenometratenbeifürdenMenschenrelevantenPlasmakonzentrationenauf.

DieRelevanzdieserBeobachtungenfürdenMenschenistunklar.

Reproduktionstoxizität

PhenytoinverursachtembryofötalenTod,WachstumsverzögerungundVerhaltensstörungenundistbeiRatten,MäusenundKaninchenteratogen.DiehäufigstenteratogenenWirkungensindkraniofazialeDefekteeinschliesslichGaumenspalteundHydrozephalus,Nierendefekte,AnomalienderGliedmassenundkardiovaskuläreDefekte.DieteratogenenWirkungenvonPhenytoinbeiNagetierentretenbeiDosenundExpositionauf,diedertherapeutischenDosisähnlichsind.

Haltbarkeit

DasArzneimitteldarfnurbiszudemaufderPackungmit„EXP“bezeichnetenDatumverwendetwerden.

BesondereLagerungshinweise

BeiRaumtemperatur(15-25°C)lagern.

AusserReichweitevonKindernaufbewahren.

36111(Swissmedic)

PHENHYDAN tabl 100 mg 100 stk, EFP 4.15, PP 13.75 [B, SL, SB 10%]

DesitinPharmaGmbH,Liestal

Juni2024

Phenytoin (inkl. Antiarrhythmika, Klasse IB) (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: N03AB02
Indikation: Neonatale Krampfanfälle (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Phenytoin (inkl. Antiarrhythmika, Klasse IB) (PO) peroral
ATC-Code: N03AB02
Indikation: Neonatale Krampfanfälle (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

ATC-Code: N03AB02
Wirkstoff: Phenytoin
Hauptindikation: Neurologische und psychiatrische Erkrankungen
Indikation: Epilepsie

ATC-Code: N03AB02
Wirkstoff: Phenytoin
Hauptindikation: Neurologische und psychiatrische Erkrankungen
Indikation: Epilepsie

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