Wirkstoffe

Clonazepam

Hilfsstoffe

Rivotril Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Konzentrat: Ethanol, Essigsäure (E 260), Benzylalkohol (E 1519), Propylenglycol (E 1520)

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke

1 ml Rivotril Konzentrat enthält 159,0 mg Ethanol, 30 mg Benzylalkohol sowie 801,3 mg Propylenglycol.

Rivotril Tabletten, 0,5 mg

Lactose, Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, rotes Eisenoxid (E 172), gelbes Eisenoxid (E 172), Talkum, Magnesiumstearat

1 Tablette Rivotril 0,5 mg enthält 40,0 mg Lactose.

Rivotril Tabletten, 2,0 mg

Lactose, vorverkleisterte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat

1 Tablette Rivotril 2,0 mg enthält 121,5 mg Lactose.

Rivotril Tropfen zum Einnehmen, Lösung

Pfirsicharoma, Saccharin-Natrium, Brilliantblau (E 133), Essigsäure (E 260), Propylenglycol (E 1520)

1 ml Rivotril Tropfen (entspricht 25 Tropfen) enthält 0,63 mg bzw. 0,0274 mmol Natrium und 979,8 mg Propylenglycol.

Rivotril Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Konzentrat (1 Ampulle zu 1 ml): 1 mg Clonazepam pro 1 ml

Lösungsmittel (1 Ampulle zu 1 ml): Wasser zu Injektionszwecken

Rivotril Tabletten, 0,5 mg

Hellorange Tabletten mit Bruchrille, teilbar: 0,5 mg Clonazepam

Die Tabletten sind an der Bruchrille teilbar zur Dosierung einer Teilmenge.

Rivotril Tabletten, 2 mg

Weisse Tabletten mit Kreuzbruchrille, teilbar: 2,0 mg Clonazepam

Die Tabletten sind an der Kreuzbruchrille teilbar zur Dosierung einer Teilmenge.

Rivotril Tropfen zum Einnehmen, Lösung

Lösung zum Einnehmen: 2,5 mg Clonazepam / ml (entspr. 25 Tropfen; 1 Tropfen entspr. 0,1 mg Clonazepam)

Mehrheit der klinischen Formen der Epilepsie des Säuglings und des Kindes, insbesondere typische und atypische Absenzen (Lennox-Syndrom), BNS-Krämpfe, primär oder sekundär generalisierte tonisch-klonische Krisen.

Rivotril i.v. oder i.m. ist ein Mittel der Wahl bei allen Formen des Status epilepticus.

Rivotril kann auch bei Epilepsien des Erwachsenen und bei fokalen Anfällen Anwendung finden.

Allgemeine Information

Die Dosierung von Rivotril muss in jedem einzelnen Falle der klinischen Reaktion der Verträglichkeit und dem Alter des Patienten angepasst werden.

Rivotril Tabletten 0,5 mg können zur Erleichterung der Dosierung halbiert werden. Rivotril Tabletten 2 mg können zur Erleichterung der Dosierung halbiert oder geviertelt werden. Zum Zerteilen sollte die Tablette mit der Bruchrille nach oben gehalten und nach unten gedrückt werden.

Bevor Rivotril zu einer bestehenden Epilepsie-Therapie zusätzlich angewendet wird, sollte berücksichtigt werden, dass dadurch vermehrt unerwünschte Wirkungen auftreten können.

Übliche Dosierung

Um eine optimale Dosierungsanpassung zu erzielen, empfiehlt es sich, bei Säuglingen die Tropfen und bei Kindern die Tabletten zu 0,5 mg zu verwenden. Die Bruchrille der 0,5 mg Tabletten erleichtert die Anwendung der niedrigeren Dosierung bei Erwachsenen im Anfangsstadium der Behandlung.

Die Wirkung einer einzigen oralen Dosis von Rivotril beginnt innerhalb von 30 bis 60 Minuten und hält bei Kindern für 6-8 Stunden, bei Erwachsenen für 8-12 Stunden an. Die Wirkung einer i.v. Dosis setzt sofort ein und hält für 2-3 Stunden an.

Orale Behandlung

Zur Vermeidung von unerwünschten Wirkungen bei Behandlungsbeginn ist es von besonderer Wichtigkeit, die tägliche Dosis (Tabletten oder Tropfen) schrittweise bis zur Erreichung der für den Patienten notwendigen Erhaltungsdosis zu erhöhen.

Rivotril Tropfen werden mit einem Löffel - gemischt mit Wasser, Tee oder Fruchtsaft - eingenommen. Die Tropfen dürfen nie direkt in den Mund eingetropft werden. Nach jedem Öffnen der Flasche ist zu kontrollieren, dass der Tropfer fest im Flaschenhals sitzt.

Säuglinge und Kinder bis zu 10 Jahren (oder 30 kg Körpergewicht)

Die Initialdosis liegt bei 0,01-0,03 mg pro kg Körpergewicht/Tag, verteilt auf 2-3 Dosen pro Tag. Diese Dosierung kann jeden dritten Tag um nicht mehr als 0,25-0,5 mg erhöht werden bis entweder eine tägliche Erhaltungsdosis von 0,05 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag erreicht ist, oder bis die Anfälle unter Kontrolle sind oder bis unerwünschte Wirkungen eine weitere Erhöhung ausschliessen.

Die maximale Dosis sollte bei Kindern 0,2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag nicht überschreiten.

Wenn Rivotril als Tropfen verschrieben wird, sollten sie mit einem Löffel verabreicht und können mit Wasser, Tee, oder Fruchtsäften gemischt werden.

Kinder über 10 Jahren (oder über 30 kg)

Basierend auf den etablierten Dosierungen für Kinder bis zu 10 Jahren (siehe oben) und für Erwachsene (siehe unten) ist die empfohlene Initialdosis 1 bis 1,5 mg pro Tag, verteilt auf 3 Dosierungen. Die Dosierung kann jeden dritten Tag um 0,25-0,5 mg erhöht werden bis die individuelle Erhaltungsdosis von 3-6 mg/Tag erreicht ist.

Erwachsene

Die Initialdosis sollte 1,5 mg/Tag, verteilt auf 3 Dosen nicht überschreiten. Diese Dosierung kann um 0,5 mg an jedem dritten Tag erhöht werden, bis die Anfälle entweder adäquat kontrolliert sind oder unerwünschte Wirkungen eine Erhöhung verbieten. Die Erhaltungsdosis muss individuell für jeden Patienten, abhängig von der klinischen Reaktion, angepasst werden. Generell reicht eine Erhaltungsdosis von 4-8 mg pro Tag aus. Die maximale therapeutische Dosis beträgt beim Erwachsenen 20 mg/Tag und sollte nicht überschritten werden.

Die tägliche Initialdosierung sollte auf drei gleiche Einzelgaben verteilt werden. Wo mehrere ungleiche Einnahmen erforderlich sind, sollte die höchste Dosis am Abend eingenommen werden. Die tägliche Erhaltungsdosis sollte am besten im Laufe von 1 bis 3 Behandlungswochen erreicht werden. Nach Erreichen der Erhaltungsdosis kann die Tagesdosis in einer Einzelgabe am Abend eingenommen werden.

Parenterale Behandlung

Spezielle Dosierungsanweisungen

Der Wirkstoff Clonazepam kann von Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) und von Polyurethan (PUR)- und Silikon-haltigen Infusionsbeuteln und Infusionssets adsorbiert werden, was zu einer Reduktion der Clonazepam-Konzentration um bis zu 50 % führen kann. Dies kann insbesondere vorkommen, wenn vorbereitete Beutel für 24 Stunden oder länger in einer warmen Umgebung gelagert werden oder wenn lange Schlauchsysteme oder langsame Infusionsgeschwindigkeiten verwendet werden. Beim Infundieren von Rivotril sollte Vorsicht angewendet werden, wenn zwischen Beuteln und Infusionssets, die PVC/PUR/Silikon enthalten, und solchen, die diese Stoffe nicht enthalten, gewechselt wird.

Es wird empfohlen, PVC/PUR/-Silikon-haltige Beutel und Infusionssets bei der Infusion von Rivotril zu vermeiden und stattdessen entweder Glasbehälter zu verwenden oder beim Gebrauch von PVC-Infusionsbeuteln die Mischung umgehend mit einer Geschwindigkeit von ≥ 60 ml/Stunde innerhalb von 4 Stunden zu infundieren. Die Infusionszeit sollte 8 Stunden nicht übersteigen.

Das Konzentrat zu 1 ml mit 1 mg Wirkstoff darf nur nach Zusatz von 1 ml Lösungsmittel verwendet werden, um lokale Irritationen der Venen zu verhindern. Die Injektionsspritze enthält dann eine gebrauchsfertige Injektionslösung von 2 ml mit 1 mg Wirkstoff (Konzentration: 0,5 mg / ml). Die Injektionslösung erst unmittelbar vor Gebrauch zubereiten. Die intravenöse Applikation sollte sehr langsam in eine Vene mit ausreichendem Durchmesser und unter ständigem Monitoring des EEG, der Atmung und des Blutdrucks erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine intraarterielle Injektion muss wegen Nekrosegefahr und deren Folgen mit Sicherheit vermieden werden.

Intravenöse Injektion/Infusion zur Behandlung des Status epilepticus

Säuglinge und Kinder: langsame intravenöse Injektion einer halben Ampulle (0,5 mg) oder als i.v. Infusion. Die maximale Dosis an Clonazepam von 0,62 mg/kg Körpergewicht pro Tag sollte nicht überschritten werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Propylenglycol»).

Erwachsene: langsame intravenöse Injektion 1 Ampulle (1 mg) oder als i.v. Infusion.

Diese Dosis kann, wenn notwendig, wiederholt werden, eventuell als i.v. Infusion. 1-4 mg genügen normalerweise zur Behebung des Status. Beim Erwachsenen darf die Injektionsrate 0,25-0,5 mg / min (0,5-1,0 ml der verdünnten Lösung/min) und die maximale Gesamtdosis von 10 mg nicht überschreiten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um Niederschläge zu vermeiden kann Rivotril zur Infusion mit folgenden Medien im Verhältnis von 1 Ampulle (Wirkstoffampulle 1 mg) auf mindestens 85 ml (d.h. 3 Ampullen in mindestens 250 ml) verdünnt werden: Natriumchlorid 0,9 %; Natriumchlorid 0,45 % + Glukose 2,5 %; Glukose 5 % und 10 %. Diese Mischungen sind bei Raumtemperatur während 24 Stunden stabil.

Zur Verdünnung darf kein Natrium Bikarbonat verwendet werden, da Niederschläge entstehen (siehe «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten»).

Intramuskuläre Injektion

Die intramuskuläre Verabreichung sollte nur in Ausnahmefällen, oder wenn die i.v. Gabe nicht möglich ist, verwendet werden (nach i.m. Verabreichung ist t_max = ca. 3 Stunden).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Es liegen begrenzte Daten zu klinischen Studien mit Clonazepam bei über 65-jährigen Patienten mit Epilepsie vor.

Bei älteren Patienten sollte die niedrigste mögliche Dosis verwendet werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik Spezieller Patientengruppen») und die Aufdosierung sollte besonders vorsichtig erfolgen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clonazepam bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht; basierend auf pharmakokinetischen Kriterien ist bei diesen Patienten jedoch keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Rivotril behandelt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz sollten die niedrigste mögliche Dosis erhalten.

Rivotril kann gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen antiepileptischen Mitteln verabreicht werden. In diesem Falle muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den optimalen Effekt zu erzielen.

Wie für alle antiepileptischen Mittel gilt auch für Rivotril, dass seine Verabreichung nicht plötzlich unterbrochen werden darf, sondern dass die Dosierung schrittweise abgebaut werden muss (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Rivotril darf nicht angewendet werden bei:

– bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Clonazepam oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels

– schwerer respiratorischer Insuffizienz

– schwerer Leberinsuffizienz

– bekannter bestehender Arzneimittel-, Drogen- und Alkoholabhängigkeit

– Myasthenia gravis.

Rivotril Ampullen enthalten Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Da Berichte über permanente neuropsychische Störungen und Störungen multipler Organsysteme in Verbindung mit Benzylalkohol vorliegen, dürfen Rivotril Ampullen bei Neugeborenen, insbesondere bei Frühgeborenen nicht angewendet werden.

Warnhinweise

Allgemein

Im Verlauf einer Behandlung mit Clonazepam kann es zu einem gewissen Nachlassen der Wirksamkeit kommen.

Es kann zu einer paradoxen Erhöhung der Häufigkeit der Anfälle oder zu Krampfanfällen neuer Art kommen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln oder Antikonvulsiva ist eine besonders sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich (siehe auch «Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clonazepam kann einen Absence Status provozieren.

Antikonvulsiva, auch Rivotril, sollten nicht abrupt abgesetzt werden, da dies bei epileptischen Patienten einen Status epilepticus auslösen kann. Falls eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Behandlung notwendig wird, sollte dies graduell erfolgen.

Bei spinalen oder zerebellären Ataxien darf Clonazepam nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.

Die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Anexate^® (Wirkstoff: Flumazenil) ist nicht angezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Behandlung erhielten. Die Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Benzodiazepine können bei schwerer Leberinsuffizienz Mitauslöser einer hepatischen Enzephalopathie sein. Deshalb darf Clonazepam bei schwerer Leberinsuffizienz nicht verabreicht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es ist besondere Vorsicht geboten, wenn Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz mit Rivotril behandelt werden. Sie sollten daher die niedrigste mögliche Dosis erhalten.

Pädiatrie

Rivotril Ampullen dürfen wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Neugeborenen, insbesondere bei Frühgeborenen, angewendet werden (siehe «Benzylalkohol»).

Rivotril kann insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern zu vermehrtem Speichelfluss oder zu Bronchialhypersekretion führen, weshalb auf die Freihaltung der Atemwege geachtet werden muss.

Abhängigkeit

Die Behandlung mit Benzodiazepinen wie Clonazepam kann bereits bei Anwendung im therapeutischen Bereich zu physischer und psychologischer Abhängigkeit führen. Das Risiko steigt bei hohen Dosen, langer Behandlungsdauer und insbesondere auch bei vorbelasteten Patienten mit Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit, auffälligen Persönlichkeitsmerkmalen oder anderen schweren seelischen Erkrankungen in der Vorgeschichte. Bei Personen mit multiplem Drogenkonsum wurde über Missbrauch berichtet. Rivotril sollte bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch «Interaktionen» und «Überdosierung»).

Im Falle einer physischen Abhängigkeit ist eine abrupte Beendigung der Behandlung von Entzugserscheinungen begleitet.

Absetzerscheinungen/Entzugssymptome

Während einer Langzeitbehandlung können sich Entzugserscheinungen nach längerer Anwendung entwickeln, vor allem bei hohen Dosierungen oder bei raschem Abbau der Tagesdosen oder abruptem Absetzen des Arzneimittels. Die Symptomatik kann sich in Unruhe, Schlafstörungen und Angst, Diarrhö, extremen Angstzuständen, Anspannung, Ruhelosigkeit, Gemütsveränderungen, Konfusion und Irritabilität äussern, die im Zusammenhang mit der zu Grunde liegenden Krankheit stehen. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisation oder Halluzinationen. Da das Risiko der Entzugssymptome nach einem abrupten Absetzen der Behandlung am grössten ist, sollte plötzliches Absetzen vermieden und die Behandlung - auch nach kurzzeitiger Anwendung - mit ausschleichenden Tagesdosen beendet werden.

Gleichzeitige Einnahme von Alkohol/ZNS-dämpfenden Substanzen

Rivotril sollte nicht gleichzeitig mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen eingenommen werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung verstärkt potenziell die klinische Wirkung von Rivotril, möglicherweise einschliesslich tiefer Sedierung bis hin zum Koma oder Tod, sowie klinisch relevanter, respiratorischer und/oder kardio-vaskulärer Depression. (siehe auch Rubriken «Interaktionen» und «Überdosierung»).

Alkohol-, Drogen- und Arzneimittelmissbrauch in der Vorgeschichte

Über Missbrauch von Rivotril bei Abhängigkeit von mehreren Suchtmitteln wurde berichtet. Rivotril darf bei Patienten mit bekanntem Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenmissbrauch nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden.

Im Falle einer akuten Intoxikation mit Alkohol oder Drogen sollte Rivotril nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Psychose und Depression

Benzodiazepine werden bei psychotischen Erkrankungen nicht als Primärbehandlung empfohlen.

Patienten mit einer depressiven oder suizidalen Vorgeschichte sollten unter strenger Beaufsichtigung stehen.

Psychiatrische und «paradoxe» Reaktionen

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen treten bekanntermassen paradoxe Reaktionen auf, zum Beispiel Ruhelosigkeit, Erregtheit, Irritabilität, Aggressivität, Angstzustände, Wahnvorstellungen, Zorn, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte verhaltensbezogene Wirkungen (siehe Rubrik «Post Marketing Daten»). Ist dies der Fall, sollte die Anwendung des Arzneimittels beendet werden. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und Jugendlichen sowie bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit auf. Insbesondere in diesen Altersgruppen ist eine sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich.

Amnesie

Bei Anwendung von Benzodiazepinen in therapeutischen Dosierungen kann eine anterograde Amnesie auftreten, wobei das Risiko bei höherer Dosierung steigt. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.

Schlafapnoe

Benzodiazepine werden wegen möglicher additiver atemdepressiver Wirkungen nicht zur Anwendung bei Patienten mit Schlafapnoe empfohlen. Schlafapnoe scheint bei Epilepsie-Patienten häufiger vorzukommen, deshalb muss in Anbetracht der durch Benzodiazepine induzierten Sedierung und Atmungsdämpfung der Zusammenhang zwischen Schlafapnoe, dem Beginn von Krampfanfällen und einer postiktalen Hypoxie berücksichtigt werden. Rivotril sollte daher bei Epilepsie-Patienten mit Schlafapnoe nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt.

Erkrankungen der Atemwege

Bei Patienten mit vorbestehender Erkrankung des respiratorischen Systems (z.B. bei solchen mit chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit) ist die Dosierung von Rivotril besonders sorgfältig auf den individuellen Bedarf abzustimmen. Die atemdepressive Wirkung kann bei vorbestehender Atemwegsobstruktion oder Hirnschädigung oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer atemdepressiv wirkender Arzneimittel verstärkt in Erscheinung treten.

Porphyrie

Bei Patienten mit Porphyrie ist Rivotril mit Vorsicht anzuwenden, weil es eine porphyrogene Wirkung haben kann.

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung

Parenterale Verabreichung

Bei der i.v. Gabe ist eine Vene mit ausreichend grossem Durchmesser zu wählen und die Injektion muss sehr langsam und unter Kontrolle von Atmung und Blutdruck erfolgen (siehe auch «Hinweise für die Handhabung»). Eine fortlaufende Überwachung des EEGs ist abhängig von der klinischen Situation angezeigt. Die Injektionsgeschwindigkeit sollte bei Erwachsenen 0,25 bis 0,5 mg (0,5 bis 1 ml der injektionsfertigen Lösung) pro Minute nicht überschreiten (siehe auch «Dosierung/Anwendung»). Bei schneller Applikation oder zu kleinlumigen Venen steigt das Risiko einer Thrombophlebitis, die wiederum zu einer Thrombose führen kann.

Perorale Einnahme

Die Tropfen dürfen nie direkt in den Mund eingetropft werden. Nach jedem Öffnen der Flasche ist zu kontrollieren, dass der Tropfer fest im Flaschenhals sitzt.

Lactoseintoleranz

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Rivotril Tabletten nicht anwenden.

Ethanol

Rivotril, Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung enthält 159 mg Alkohol (Ethanol) pro Ampulle, entsprechend 20,2 Vol.-%. Die Menge in einer Ampulle entspricht weniger als 4 ml Bier oder 2 ml Wein.

Die geringe Alkoholmenge in einer Ampulle hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Benzylalkohol

Rivotril, Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 30 mg Benzylalkohol pro Ampulle. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Natrium

Rivotril Tropfen enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit (1 ml), d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Propylenglycol

Rivotril Tropfen enthalten 979,8 mg Propylenglycol pro ml Lösung.

Rivotril Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung enthält 801.3 mg Propylenglycol pro Ampulle. Bei Kindern bis zu 5 Jahren sollte daher eine maximale Tagesdosis an Clonazepam von 0.62 mg/kg Körpergewicht pro Tag nicht überschritten werden, damit die maximale Tagesdosis an Propylenglycol von 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag nicht überschritten wird.

Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen und Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.

Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und es wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z.B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.

Unter hohen Dosen oder bei längerer Anwendung von Propylenglycol wurde über verschiedene unerwünschte Ereignisse berichtet, wie: Hyperosmolalität, Lactatacidose, Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen, Kardiotoxizität (Arrhythmie, Hypotonie), Erkrankungen des Zentralnervensystems (Depression, Koma, Krampfanfälle), Atemdepression, Dyspnoe, Leberfunktionsstörung, hämolytische Reaktionen (intravaskuläre Hämolyse) und Hämoglobinurie, Multiorganversagen.

Daher können Dosen über 500 mg/kg/Tag bei Kindern über 5 Jahren angewendet werden, müssen jedoch im Einzelfall bewertet werden.

Unerwünschte Wirkungen sind normalerweise nach Absetzen von Propylenglycol reversibel; in schwereren Fällen kann eine Hämodialyse erforderlich sein.

Eine medizinische Überwachung ist erforderlich.

Rivotril kann gleichzeitig mit einem oder mehreren antiepileptischen Arzneimitteln verabreicht werden. Bei Zugabe eines weiteren Arzneimittels zur bestehenden Behandlung eines Patienten sollte die klinische Reaktion stets sehr sorgfältig evaluiert werden, weil unerwünschte Wirkungen wie Sedierung und Apathie eher auftreten können. In diesem Fall muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den gesuchten optimalen Effekt zu erzielen.

Pharmakokinetische Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Leberenzyminduktoren wie Barbiturate und von Antiepileptika wie Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Lamotrigin und in geringem Umfang auch Valproat kann die Clearance von Clonazepam erhöhen und dessen Plasmakonzentrationen um bis zu 38 % reduzieren.

Rivotril kann Einfluss auf die Konzentration von Phenytoin haben.

Weil sich Clonazepam und Phenytoin gegenseitig beeinflussen, wurde festgestellt, dass die Konzentration von Phenytoin bei gleichzeitiger Anwendung mit Rivotril je nach Dosierung und Patientenfaktoren gleichbleibt, sich erhöht oder sich verringert. Rivotril selbst induziert nicht die Enzyme, die für seine eigene Metabolisierung verantwortlich sind. Abgesehen von CYP3A4 sind die am Metabolismus von Rivotril beteiligten Enzyme nicht klar identifiziert. Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Fluconazol) beeinträchtigen unter Umständen den Metabolismus von Rivotril und führen zu überschiessenden Konzentrationen und Wirkungen.

Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Sertralin (schwacher CYP3A4-Induktor), Fluoxetin (CYP2D6-Inhibitor) und das Antiepileptikum Felbamat (CYP2C19-Inhibitor; CYP3A4-Induktor) haben bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam.

Pharmakodynamische Interaktionen

Die Kombination von Rivotril mit Valproinsäure kann gelegentlich zu der Ausbildung eines Absence Status führen.

Gesteigerte Nebenwirkungen, wie beispielsweise die Sedierung und kardiorespiratorische Depression, sind ebenfalls möglich, wenn Rivotril zusammen mit ZNS-dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol angewendet wird.

Alkohol soll bei Patienten, welche Rivotril erhalten, vermieden werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hinweise zu weiteren ZNS-dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol finden sich auch unter den Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

Bei Kombinationstherapien mit ZNS-wirksamen Arzneimitteln muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den optimalen Effekt zu erzielen.

Schwangerschaft

Rivotril darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, ausser wenn dies eindeutig notwendig ist. Falls Rivotril einer Patientin im gebärfähigen Alter verschrieben wird, ist diese anzuweisen, sich umgehend an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden, wenn sie schwanger werden möchte oder eine Schwangerschaft vermutet. Es ist zu bedenken, dass eine Schwangerschaft an sich und eine abrupte Beendigung der Behandlung zu einer Verstärkung der Epilepsie führen können.

Clonazepam passiert die Plazentaschranke.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Rivotril unerwünschte Wirkungen auf den Fötus hat (Gaumenspalte, offene Augenlider, Fusion der Sternebrae und Gliedmassendefekte, siehe auch «Präklinische Daten»); es sind jedoch keine kontrollierten Studien am Menschen durchgeführt worden.

Den präklinischen Studien nach ist nicht auszuschliessen, dass Clonazepam angeborene Fehlbildungen hervorrufen kann. Es liegen Fallberichte über Fehlbildungen und mentale Retardierung bei pränatal exponierten Kindern nach Überdosierung und Vergiftung mit Benzodiazepinen vor. Epidemiologische Bewertungen ergaben, dass Antikonvulsiva als Teratogene wirken. Es ist jedoch schwierig, auf der Grundlage der veröffentlichten epidemiologischen Berichte festzustellen, auf welchen Wirkstoff bzw. welche Wirkstoffkombination Defekte bei Neugeborenen zurückzuführen ist. Es besteht auch die Möglichkeit, dass andere Faktoren, z.B. genetische Faktoren oder die Epilepsie selbst, grössere Bedeutung für die Entstehung von Geburtsfehlern haben als die Arzneimitteltherapie.

Falls die Behandlung mit Rivotril unerlässlich ist, sollte es in der niedrigsten zur Kontrolle des Krampfgeschehens erforderlichen Dosierung angewendet werden. Dies ist vor allem im ersten Trimenon der Schwangerschaft wichtig. Eine Kombination mit anderen Antikonvulsiva ist nach Möglichkeit zu vermeiden.

Sollte Rivotril aus dringlichen Gründen in einem späten Stadium der Schwangerschaft oder während der Entbindung angewendet werden müssen, muss mit entsprechenden Auswirkungen bei dem ungeborenen Kind (z.B. Herzrhythmusstörungen) bzw. bei dem Neugeborenen (z.B. leichte Atmungsinsuffizienz, Hypothermie, Hypotonie und abgeschwächter Saugreflex bzw. Floppy-Infant-Syndrom) gerechnet werden.

Kinder von Müttern, die Benzodiazepine während der Schwangerschaft über längere Zeiträume angewendet haben, können eine physische Abhängigkeit entwickeln. Es wurde über Entzugssymptome bei Neugeborenen berichtet.

Stillzeit

In der Stillzeit sollte Rivotril nicht angewendet werden, da es in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation muss abgestillt werden.

Rivotril hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch kann Rivotril das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol. Von daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefährliche Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung, unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse in Bezug auf Rivotril sind den Systemorganklassen der Erkrankungen des Nervensystems und der psychiatrischen Erkrankungen zuzuordnen. Bisher traten bei etwa 50 % der Patienten Benommenheit und bei etwa 30 % der Patienten Ataxie auf. Verhaltensauffälligkeiten wurden in circa 25 % der Patienten beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen sind in der Regel vorübergehend und im Laufe der Behandlung oder bei Reduzierung der Dosierung im Allgemeinen spontan reversibel. Sie können teilweise verhindert werden, indem die Dosis zu Beginn der Behandlung langsam erhöht wird. Falls während der Behandlung mit Rivotril paradoxe Reaktionen auftreten, sollte ein allmähliches Absetzen der Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitt «Post Marketing Daten»).

Es können Abhängigkeit und Entzugsreaktionen auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Anwendung von Benzodiazepinen in therapeutischer Dosierung kann eine anterograde Amnesie auftreten, wobei das Risiko bei höheren Dosierungen steigt. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.

Bei Patienten unter Behandlung mit Benzodiazepinen wurde über Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) und bei älteren Patienten erhöht.

Es kann eine Atemdepression auftreten, vor allem bei intravenöser Gabe von Rivotril. Dieser Effekt kann durch eine Atemwegsobstruktion oder eine vorbestehende Hirnschädigung und nach Anwendung anderer Arzneimittel mit atemdepressiver Wirkung verstärkt sein und lässt sich im Allgemeinen durch sorgfältige Anpassung der Dosis an den individuellen Bedarf vermeiden.

Bei Anwendung von Rivotril wurde über Herzversagen, einschliesslich Herzstillstand, berichtet.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und die Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100), <1/10,) gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Die Angaben stammen aus klinischen Studien und der Postmarketing-Erfahrung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: anaphylaktischer Schock

Nicht bekannt: Allergische Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Veränderungen in Bezug auf Libido, Impotenz

Nicht bekannt: Gemüts- und Stimmungsstörungen, Konfusion und Desorientierung,

Depressionen (diese können aber auch mit der zu Grunde liegenden Krankheit assoziiert sein), paradoxe Reaktionen wie Unruhe (Agitation), Erregbarkeit, Reizbarkeit, Aggressivität, Nervosität, Feindseligkeit, Angstzustände, Schlafstörungen, Wahnvorstellungen, Zorn, Albträume, abnormale Träume, Halluzinationen, Psychosen, Hyperaktivität, amnestische Wirkungen mit unangemessenem Verhalten und anderen unerwünschten verhaltensbezogenen Wirkungen. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit auf.

Abhängigkeit und Entzugsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Konzentrationsdefizite, Müdigkeit (Fatigue), Abgeschlagenheit, Somnolenz, verlangsamte Reaktion, muskuläre Hypotonie, Schwindel und Ataxie

Selten: Kopfschmerz

Nicht bekannt: Anterograde Amnesie, Schläfrigkeit und Benommenheit. Insbesondere bei Langzeitbehandlung oder hohen Dosen können reversible Störungen wie Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie), Sehstörungen (Doppeltsehen, Nystagmus) und verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Dysarthrie) auftreten.

Bei bestimmten Formen der Epilepsie ist unter Langzeitbehandlung eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit möglich.

Augenerkrankungen

Häufig: Nystagmus

Nicht bekannt: Diplopie kann bei Langzeitbehandlung oder hoher Dosierung auftreten. Diese Erscheinung ist reversibel.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Herzversagen einschliesslich Herzstillstand

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Atemdepression, Angioödem, Larynxödem, Schmerzen im Brustkorb

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Übelkeit und epigastrische Symptome

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag, vorübergehender Haarausfall und Pigmentierungsveränderungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Muskelhypotonie, häufig Muskelschwäche

Diese Wirkungen sind in der Regel vorübergehend und im Lauf der Behandlung oder bei Reduzierung der Dosierung im Allgemeinen spontan reversibel. Sie können teilweise verhindert werden, indem die Dosis zu Beginn der Behandlung langsam erhöht wird.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Harninkontinenz

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt: Entzugserscheinungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn die Injektion schnell durchgeführt wird oder der Venendurchmesser zu klein ist, besteht das Risiko einer Thrombophlebitis, die wiederum zu einer Thrombose führen kann.

Aufgrund des Vorhandenseins von Benzylalkohol können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Nicht bekannt: Stürze und Frakturen

Kinder und Jugendliche

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: reversible verfrühte Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale bei Kindern (unvollständige Pubertas praecox)

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Das Auftreten paradoxer Reaktionen ist bei Kindern (und älteren Personen) wahrscheinlicher.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Bei Säuglingen und Kleinkindern kann Rivotril zu einer erhöhten Bildung von Speichel und zu einer Überproduktion von Bronchialsekret führen. Daher ist mit besonderer Aufmerksamkeit auf die Aufrechterhaltung freier Atemwege zu achten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Benzodiazepine verursachen häufig Benommenheit, Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie), verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Dysarthrie) und Nystagmus. Eine Überdosis von Rivotril ist selten lebensgefährlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wurde, kann aber zu Areflexie, Apnoe, Hypotension, kardio-respiratorischer Depression und zum Koma führen. Sofern ein Koma eintritt, dauert dieses meist wenige Stunden, es kann jedoch auch, insbesondere bei älteren Patienten, verlängert und zyklisch verlaufen. Bei Patienten können bei supratherapeutischen Plasmakonzentrationen vermehrt Krampfanfälle auftreten (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Absorption»). Die atemdepressive Wirkung von Benzodiazepinen kann bestehende Atemwegserkrankungen verstärken, und daher ist diese Wirkung bei Patienten mit Atemwegserkrankung der Atemorgane gravierender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkungen anderer Mittel mit depressiven Wirkungen auf das zentrale Nervensystem einschliesslich Alkohol.

Behandlung

Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und die je nach klinischem Zustand des Patienten angezeigten unterstützenden Massnahmen einleiten. Bei den Patienten kann insbesondere eine symptomatische Behandlung von kardiorespiratorischen oder zentralnervösen Wirkungen erforderlich sein.

Eine weitere Resorption sollte mit geeigneten Methoden verhindert werden, z.B. durch Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden. Bei benommenen Patienten ist unbedingt ein Atemwegsschutz erforderlich, falls Aktivkohle verwendet wird. Im Falle einer gemischten Einnahme und nur innerhalb der ersten Stunde nach Ingestion kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden, allerdings nicht als Routinemassnahme.

Bei einer schweren Reduktion der biologischen Funktionen des ZNS kann die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Flumazenil (Anexate^®) in Betracht kommen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Wegen seiner kurzen Halbwertszeit (etwa 1 Stunde) ist bei Patienten, die Flumazenil erhalten haben, nach Abklingen seiner Wirkungen eine weitere Überwachung erforderlich. Flumazenil darf nicht bei Patienten gegeben werden, die Arzneimittel erhalten, welche die Krampfschwelle senken (z.B. trizyklische Antidepressiva). Weitere Informationen zur korrekten Anwendung dieses Arzneimittels entnehmen Sie bitte der Fachinformation für Flumazenil (Anexate^®).

Warnhinweis

Die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Anexate^® (Wirkstoff: Flumazenil) ist nicht angezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Behandlung erhielten. Die Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.

ATC-Code

N03AE01

Wirkungsmechanismus

Siehe «Wirkungsmechanismus/»

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Clonazepam verfügt über pharmakologische Eigenschaften, die auch allen anderen Benzodiazepinen eigen sind, beispielsweise über sedierende, muskelrelaxierende, anxiolytische und insbesondere krampflösende Wirkungen.

Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden durch eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. Bei Vorhandensein von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter aufgrund einer positiven allosterischen Modulation erhöht, was zu einer verstärkten Wirkung von freigesetzter GABA auf den postsynaptischen Chloridionenstrom durch die Membran führt.

Es liegen ferner tierexperimentelle Daten vor, die einen Effekt von Clonazepam auf Serotonin zeigen. Tierexperimentelle Daten und elektroenzephalographische Untersuchungen beim Menschen haben gezeigt, dass Clonazepam viele Arten von paroxysmaler Aktivität rasch unterdrückt, beispielsweise die Spike-Wave-Entladung bei Absencen (Petit-mal-Anfälle), den Slow-Spike-Wave-Komplex, den generalisierten Spike-Wave-Komplex, Spitzen (Spikes) in der Temporalregion oder woanders lokalisiert sowie unregelmässige Spikes und Wellen (Waves).

Generalisierte EEG-Anomalien werden regelmässiger unterdrückt als fokale Anomalien. Demzufolge zeigt Clonazepam eine Wirkung bei generalisierten und fokalen Epilepsien.

Klinische Wirksamkeit

Für folgende Formen der Epilepsie liegen klinische Studien vor:

Petit Mal: >400 Patienten, u.a. Kinder, u.a. eine Doppelblind-Studie.

Lennox (-Gastau) Syndrom: >400 Patienten, u.a. eine Doppelblind-Studie.

Myoklonische Anfälle: ca. 100 Patienten, u.a. eine Doppelblind-Crossover Studie vs. Placebo, mehrere unkontrollierte Studien.

Atonische Epilepsie (Drop Syndrome): eine einzelblinde und mehrere offene Studien.

West-Syndrom (Infantile Spasmen): >200 Beobachtungen, Kinder.

Status Epilepticus (mit unterschiedlichen Arten der Anfälle): ca. 600 Beobachtungen.

Diese Studien belegen die Anwendung von Clonazepam bei diversen Formen der Epilepsie, wie sie unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführt sind.

Absorption

Der Wirkstoff Clonazepam wird nach oraler Verabreichung der Tabletten rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die höchsten Wirkstoffkonzentrationen im Blut werden in den meisten Fällen innert 1-4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt etwa 25 Minuten. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ungefähr 90 % nach oraler Anwendung, wobei es grosse Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten gibt. Rivotril Tabletten sind bioäquivalent der Lösung zum Einnehmen im Hinblick auf den Grad der Clonazepam-Absorption, die Absorptionsrate für die Tabletten ist jedoch etwas geringer.

Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Clonazepam bei einmal täglicher Einnahme sind dreifach höher als nach einer einmaligen oralen Dosis; die voraussichtlichen Akkumulationsquotienten bei zweimal täglich und dreimal täglicher Einnahme betragen 5 beziehungsweise 7. Nach wiederholter Einnahme von dreimal täglich 2 mg lagen die täglichen Steady-State-Plasma¬konzentrationen von Clonazepam vor der nächsten Einnahme im Durchschnitt bei 55 ng/ml. Das Verhältnis der Plasmakonzentration zur Dosis von Clonazepam ist linear. Die antikonvulsiv wirksamen Plasmakonzentrationen von Clonazepam liegen im Zielbereich von 20 bis 70 ng/ml.

Bei den meisten Patienten mit Steady-State-Plasmakonzentrationen über 100 ng/ml entwickelten sich starke toxische Wirkungen, einschliesslich einer erhöhten Anfallshäufigkeit.

Nach i.m. Applikation liegt t_max bei ungefähr 3 Stunden und die absolute Bioverfügbarkeit bei 93 %.

Gelegentlich werden nach i.m. Applikation Unregelmässigkeiten in den Absorptionsprofilen von Clonazepam beobachtet.

Distribution

Clonazepam verteilt sich sehr schnell in verschiedene Organe und Körpergewebe und wird bevorzugt in Gehirnstrukturen aufgenommen.

Die Distributionshalbwertszeit beträgt etwa 0,5-1 Stunde. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Clonazepam liegt bei 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 82-86 %.

Nach einmaliger oraler Einnahme von 2 mg Rivotril tritt die Wirkung innerhalb 30-60 Minuten ein und dauert beim Kind 6-8 Stunden, beim Erwachsenen 8-12 Stunden. Nach i.v. Verabreichung wird eine sofortige Wirkung erzielt, die 2-3 Stunden anhält.

Metabolismus

Clonazepam wird zum grössten Teil durch Reduktion zu 7-Aminoclonazepam und durch N-Acetylierung zu 7-Acetamidoclonazepam umgewandelt. Ausserdem erfolgt eine Hydroxylierung an der C-3-Position. An der Nitroreduktion von Clonazepam zu pharmakologisch inaktiven oder schwach aktiven Metaboliten ist das Leberenzym Cytochrom-P-450 3A4 beteiligt.

Die Metaboliten liegen im Urin sowohl als freie Substanzen als auch in konjugierter Form (Glucuronid- und Sulfatverbindungen) vor.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 30-40 Stunden und ist unabhängig von der Dosis. Die Clearance beträgt fast 55 ml/min unabhängig vom Geschlecht. Jedoch gingen die gewichtsnormalisierten Werte mit steigendem Körpergewicht zurück.

50-70 % der Dosis werden im Urin und 10-30 % in den Fäzes als Metaboliten ausgeschieden. Gewöhnlich erscheinen weniger als 2 % der verabreichten Dosis als unverändertes Clonazepam im Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Plasmaproteinbindung von Clonazepam bei zirrhotischen Patienten unterscheidet sich wesentlich von der bei gesunden Personen (freier Anteil 17,1 ± 1,0 % vs 13,9 ± 0,2 %).

Obgleich der Einfluss einer Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Clonazepam nicht weiter untersucht wurde, zeigt die Erfahrung mit einem anderen eng verwandten Nitrobenzodiazepin (Nitrazepam), dass die Clearance von ungebundenem Clonazepam bei Leberzirrhose eventuell reduziert ist.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam. Basierend auf den pharmakokinetischen Kriterien ist eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz in der Regel nicht notwendig. Es bedarf aber einer regelmässigen Überprüfung der individuellen Nierenfunktionsparameter.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Clonazepam in höherem Alter wurde nicht untersucht. Wie bei anderen Benzodiazepinen kann die Elimination von Clonazepam aus dem Plasma bei älteren Patienten oder bei Leberfunktionsstörungen verzögert sein. Dies ist bei der Dosierung von Rivotril zu berücksichtigen. Die pharmakologischen Wirkungen von Benzodiazepinen scheinen bei älteren Patienten stärker zu sein als bei jüngeren Patienten, selbst bei ähnlichen Benzodiazepin-Plasmakonzentrationen. Möglicherweise ist dies bedingt durch altersbedingte Veränderungen der Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen, Post-Rezeptor-Mechanismen und der Organfunktion.

Pädiatrische Patienten

Insgesamt ist die Eliminationskinetik bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Nach Gabe therapeutischer Dosen an Kinder (0,03-0,11 mg/kg) lagen die Serumkonzentrationen im gleichen Bereich (13-72 ng/ml) wie die wirksamen Konzentrationen bei Erwachsenen.

Bei Neugeborenen führte die Gabe von 0,10 mg/kg am Ende einer kurzen Infusion zu Konzentrationen von 28-117 ng/ml, die 30 Minuten später auf 18-60 ng/ml gesunken waren; diese wurden ohne nennenswerte Nebenwirkungen vertragen. Die Clearancewerte bei Neugeborenen sind vom postnatalen Alter abhängig.

Für die Halbwertszeit der Eliminierung bei Neugeborenen liegen die Werte in derselben Grössenordnung wie die für Erwachsenen gefundenen Grenzen.

Bei Kindern wurden Clearancewerte von 0,42 +/- 0,32 ml/min/kg (Altersgruppe 2-18 Jahre) und 0,88 +/- 0,4 ml/min/kg (Altersgruppe 7-12 Jahre) berichtet; diese Werte reduzierten sich mit steigendem Körpergewicht. Eine ketogene Ernährung bei Kindern hat keinen Einfluss auf die Clonazepamkonzentration.

Gentoxizität

Untersuchungen zur Genotoxizität mit metabolischer Aktivierung in vitro oder durch einen Wirtsorganismus vermittelt ergaben keine genotoxischen Wirkungen von Clonazepam.

Kanzerogenität

In einer 18-monatigen Studie mit Langzeitverabreichung bei Ratten wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis von 300 mg/kg/Tag keine behandlungsbedingten histopathologischen Veränderungen festgestellt.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionsfähigkeit von Ratten ergaben eine Abnahme der Trächtigkeitsrate und eine Zunahme der postnatalen Sterblichkeit bei Dosierungen von 10 und 100 mg/kg/Tag.

Teratogenität

Weder bei Mäusen noch Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Clonazepam während der Organogenese in Dosierungen bis zu 20 beziehungsweise 40 mg/kg/Tag unerwünschte Wirkungen auf die Muttertiere oder die embryo-fetale Entwicklung beobachtet.

In mehreren Untersuchungen bei Kaninchen wurde nach Dosierungen von Clonazepam im Bereich von bis zu 20 mg/kg/Tag eine geringe, nicht dosisabhängige Zunahme ähnlicher Fehlbildungen (Gaumenspalten, offene Augenlider, fusionierte Sternebrae und Gliedmassendefekte) beobachtet (siehe unter «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Inkompatibilitäten

Zur Verdünnung darf keine Natrium Bikarbonat-Lösung verwendet werden, da Niederschläge entstehen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Rivotril Tropfen sind nach Anbruch der Flasche noch 120 Tage bei Raumtemperatur (15–25 °C) haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Rivotril Tropfen zum Einnehmen: Nicht über 25 °C lagern.

Rivotril Tabletten: Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Rivotril Ampullen: Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Konzentrat zu 1 ml mit 1 mg Wirkstoff darf nur nach Zusatz von 1 ml Lösungsmittel verwendet werden, um lokale Irritationen der Venen zu verhindern. Die Injektionsspritze enthält dann eine gebrauchsfertige Injektionslösung von 2 ml mit 1 mg Wirkstoff (Konzentration: 0,5 mg / ml). Die Injektionslösung erst unmittelbar vor Gebrauch zubereiten. Die intravenöse Applikation sollte sehr langsam und unter ständigem Monitoring des EEG, der Atmung und des Blutdrucks erfolgen.

Um Niederschläge zu vermeiden kann Rivotril zur Infusion mit folgenden Medien im Verhältnis von 1 Ampulle (Wirkstoffampulle 1 mg) auf mindestens 85 ml (d.h. 3 Ampullen in 250 ml) verdünnt werden: Natriumchlorid 0,9 %; Natriumchlorid 0,45 % + Glukose 2,5 %; Glukose 5 % und 10 %. Diese Mischungen sind bei Raumtemperatur während 24 Stunden stabil.

Der Wirkstoff Clonazepam kann von PVC, PUR und Silikon adsorbiert werden. Es wird deshalb empfohlen, dass alternative Materialien verwendet werden. Falls Infusionsbeutel aus PVC oder Infusionssets aus PUR oder Silikon eingesetzt werden, sollte die Mischung unverzüglich und in der Regel innerhalb von 4 Stunden infundiert werden. Die Infusionsdauer sollte 8 Stunden nicht überschreiten (siehe «Dosierung/Anwendung, parenterale Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen»).

37756 (Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung), 37757 (Tabletten), 37758 (Tropfen zum Einnehmen, Lösung) (Swissmedic)

RIVOTRIL inj konz 1 mg 5 amp 1 ml, EFP 3.96, PP 13.55 [B, SL, SB 10%]

RIVOTRIL tabl 0.5 mg fl 50 stk, EFP 2.18, PP 11.60 [B, SL, SB 10%]

RIVOTRIL tabl 2 mg fl 100 stk, EFP 8.01, PP 25.15 [B, SL, SB 10%]

RIVOTRIL tropfen 2.5 mg/ml fl 10 ml, EFP 3.20, PP 12.70 [B, SL, SB 10%]

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Oktober 2023

Clonazepam (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: N03AE01
Indikation: Status epilepticus
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.015 - 0.05 mg/kg/Dosis			Kann wiederholt werden. CAVE: Hypersekretion und Risiko der Bronchialaspiration bei Patienten mit schweren Behinderungen.

Clonazepam (PO) peroral
ATC-Code: N03AE01
Indikation: Epilepsie
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 10 Jahr(e) Oder	0 - 30 kg	0.005 - 0.01 mg/kg/Dosis	2 - 3		Gemäss klinischem Ansprechen titrieren.
1 Monat(e) - 10 Jahr(e) Oder	0 - 30 kg	0.025 - 0.1 mg/kg/Dosis	2 - 3		Gemäss klinischem Ansprechen titrieren. Die gesamte Tagesdosis kann auch am Abend verabreicht werden. Keine Dauertherapie. CAVE: Hypersekretion und Risiko der Bronchialaspiration bei Patienten mit schweren Behinderungen.
10 Jahr(e) - 18 Jahr(e) Oder	30 - 99 kg	0.5 mg/Dosis	3		Gemäss klinischem Ansprechen titrieren.
10 Jahr(e) - 18 Jahr(e) Oder	30 - 99 kg	1 - 2 mg/Dosis	2 - 3		Gemäss klinischem Ansprechen titrieren. In Ausnahmefällen können je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit höhere Dosen erforderlich sein. Die gesamte Tagesdosis kann auch am Abend verabreicht werden. Keine Dauertherapie. CAVE: Hypersekretion und Risiko der Bronchialaspiration bei Patienten mit schweren Behinderungen.

ATC-Code: N03AE01
Wirkstoff: Clonazepam
Hauptindikation: Hypertensive Erkrankungen
Indikation: Präeklampsie

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3
intravenös	1mg	1mg	1mg