Wirkstoffe

Sulprostonum.

Hilfsstoffe

PolyvidonumK 15-<18,Trometamolihydrochloridum.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Ampullen und Durchstechflaschen zu 500 µgSulprostonum. Zur intravenösen Verabreichung.

·Therapeutische Aborteinleitung (mütterliche oder fetale Indikation).

·Geburtseinleitung bei intrauterinem Fruchttod.

·Behandlung postpartaler atonischer Uterusblutungen, die mit konventionellen Mitteln nicht unter Kontrolle gebracht werden können.

Naladordarf ausschliesslich durch erfahrene Gynäkologen und nur in Kliniken angewendet werden, in denen moderne Möglichkeiten für die kontinuierliche Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion sowie Einrichtungen für die intensivmedizinische Versorgung existieren.

Nach jeder im Zusammenhang mit einem Schwangerschaftsabbruch begonnenenNalador-Infusion muss wegen einer möglichen Schädigung der Frucht eine Kürettage erfolgen. Dies gilt auch bei einem komplett erscheinenden Abort (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Naladorwird als intravenöse Infusion verabreicht. Um hohe Spitzen-Plasmakonzentrationen zu vermeiden und eine korrekte Überwachung und Steuerung der intravenösen Infusion zu gewährleisten, wird nachdrücklich empfohlen, das Arzneimittel über ein automatisches Infusionssystem zu verabreichen. Eine Dosiserhöhung sollte grundsätzlich nur schrittweise erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zubereitung der Infusionslösung: siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Therapeutische Aborteinleitung, Geburtseinleitung bei intrauterinem Fruchttod

Die Behandlung ist mit der Anfangsdosis (A, Tabelle 1) einzuleiten. Wird die gewünschte Wirkung nicht erreicht, kann die Dosis schrittweise bis zur Höchstdosis (B, Tabelle 1) gesteigert werden.

Tabelle 1

Die maximale Gesamtdosis beträgt 1500 µg.

Die Applikation vonNaladorsoll einen Zeitraum von 10 Stunden nicht überschreiten.

Wenn das Therapieziel nicht erreicht ist, kann 12-24 Stunden nach Applikationsende die Infusion wiederholt werden.

Behandlung postpartaler atonischer Blutungen

Die Behandlung ist mit der Anfangsdosis (A, Tabelle 2) einzuleiten.

Sistiert die Blutung nicht bzw. wird sie nicht innerhalb weniger Minuten wesentlich schwächer, so kann schrittweise bis zur Höchstdosis (B, Tabelle 2) gesteigert werden. Nach Beginn der therapeutischen Wirkung ist die Geschwindigkeit der intravenösen Infusion bis zur Erhaltungsdosis zu reduzieren (C, Tabelle 2).

Tabelle 2

Die maximale Gesamtdosis beträgt 1500 µg.

Lässt sich die bedrohliche Situation nicht beherrschen, müssen andere Massnahmen ergriffen werden.

Allgemeines

Die maximale Infusionsgeschwindigkeit sollte auf keinen Fall überschritten werden, da höhere Serumkonzentrationen die Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Wirkungen erhöhen. Die Infusion erfordert eine ständige Überwachung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit vonNalador,Lyophilisatwurde ausschliesslich bei erwachsenen Frauen untersucht. Vor der Menarche besteht keine Indikation.

Ältere Patientinnen

Nach der Menopause besteht keine Indikation.

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen

Bei schwerer Niereninsuffizienz istNaladorkontraindiziert. Bei Patientinnen mit leichter bis mässiggradiger Nierenfunktionsstörung sollNaladormit Vorsicht angewendet werden.

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) istNaladorkontraindiziert. Bei Patientinnen mit leichter bis mässiggradiger Leberfunktionsstörung sollNaladormit Vorsicht angewendet werden.

·Geburtseinleitung bei lebensfähigem Kind, da nachteilige Wirkungen auf die Frucht nicht auszuschliessen sind,

·vorausgegangene Uterusoperationen,

·akute gynäkologische Infektionen,

·vorgeschädigtes Herz (auch ohne Dekompensationszeichen),

·koronare Herzerkrankung oder andere Gefässerkrankungen in der Anamnese,

·schwere Hypertonie,

·Thyreotoxikose,

·Asthma bronchiale oder spastische Bronchitis,

·Colitis ulcerosa,

·akutes Ulcus ventriculi,

·zerebrale Anfallsleiden,

·dekompensierter Diabetes mellitus,

·schwere Leberinsuffizienz,

·schwere Niereninsuffizienz,

·Glaukom,

·Sichelzellenanämie oder Thalassämie,

·schwere Krankheiten im Allgemeinen,

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Vor der Anwendung vonNaladorbei postpartalen atonischen Blutungen sind andere Gründe für eine postpartale Blutung als Atonie auszuschliessen. Um die Diagnose zu bestätigen, ist Oxytocin als Arzneimittel der ersten Wahl während der Untersuchung des Genitaltrakts anzuwenden. Ist bei bestätigter Diagnose die Wirkung von Oxytocin ungenügend, wird sofortNaladorappliziert (= Arzneimittel der zweiten Wahl).

Unter Anwendung vonSulprostonkönnen Bradykardien und/oder Blutdruckveränderungen (v.a. ein Blutdruckabfall) auftreten.Naladordarf daher nur unter häufiger Kontrolle von Atmung, Herzfrequenz und Blutdruck verabreicht werden.

Zu rasch anflutende hohe Plasmaspiegel können zu einer kritischen Druckerhöhung im Lungenkreislauf führen.Naladordarf daher nicht als i.v.-Bolusinjektionverabreicht werden.

Im Zusammenhang mit der Anwendung vonNaladorwurde über Myokardischämien berichtet, möglicherweise infolge von Koronarspasmen. Solche Ischämien können zu Myokardinfarkt, lebensbedrohlichen Arrhythmien, Schock oder Herzstillstand bis hin zum Tod führen. Aus diesem Grund ist bei Patientinnen mit vorbestehenden Herzerkrankungen oder Risikofaktoren hierfür (wie Diabetes mellitus, insbesondere mit Gefässveränderungen, Hyperlipidämie oder Tabakkonsum) besondere Vorsicht geboten. Da auch das Alter einen Risikofaktor darstellen kann, gilt dies insbesondere für Patientinnen über 35 Jahren.

ImZusammenhang mit der Anwendung vonNaladorwurde nach Markteinführung in einzelnen Fällen über eine Hypertonie (bis hin zur hypertensiven Krise) berichtet, welche einen Risikofaktor für schwere kardiovaskuläre Ereignisse darstellt. Fälle eines starken Blutdruckanstieges wurden insbesondere dann beobachtet, wenn die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit überschritten oder bei ungenügendem therapeutischem Ansprechen nicht schrittweise gesteigert wurde. Meist erfolgte der Blutdruckanstieg innerhalb der ersten 30Minuten nach Therapiebeginn bzw. nach einer Dosissteigerung. Nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen vonSulprostonwaren die Blutdruckveränderungen im Allgemeinen rasch reversibel. Um kardiovaskuläre Komplikationen zu vermeiden, sollte die Infusionsgeschwindigkeit bei ungenügendem Behandlungseffekt grundsätzlich nur schrittweise erhöht werden.

Naladorsoll nicht zusammen mitMethylergometrinoder anderenErgot-Derivaten eingesetzt werden, da unter einer solchen Kombination das Risiko für eine myokardiale Vasokonstriktion erhöht ist.

Es liegen Berichte vor über ventrikuläre Tachykardien bis hin zum Kammerflimmern, teilweise mit letalem Verlauf, bei gleichzeitiger Verabreichung vonSulprostonzusammen mit Oxytocin und/oderMethylergometrin.

Bei nicht entleertem Uterus sollSulprostonnicht gleichzeitig mit Oxytocin angewendet werden, da das Risiko einer Überstimulation besteht. Bei postpartaler Blutung kann unter grosser Vorsicht eine solche Kombinationsbehandlung erfolgen.

Die Sensibilität des Myometriums auf Prostaglandine steigt mit zunehmender Schwangerschaftsdauer; Fälle von Uterusrupturen sind aufgetreten.

Eine intrazervikale oderintramyometrialeInjektion vonSulprostonkann - je nach Applikationsort - zu einem unerwünscht raschen Anstieg des Plasmaspiegels oder zur Ausbildung eines Wirkstoffdepots führen, was mit einer Verlängerung der Wirkdauer und - insbesondere bei gleichzeitiger intravenöser Infusion - mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen einhergehen kann.Naladordarf daher weder intrazervikal nochintramyometrialveranreichtwerden.

Wegen des Risikos einer lokalen Arteriitis mit nachfolgender Nekrose darfNaladornicht intraarteriell appliziert werden.

Der Einsatz vonSulprostonin Verbindung mitMethylergometrinoder ähnlichenErgot-Derivaten kann zu einem erhöhten Risiko für myokardiale Vasokonstriktionen mit nachfolgender Myokardischämie und möglicherweise lebensbedrohendem oder tödlichem Ausgang führen.

Bei gleichzeitiger Gabe vonSulprostonzusammen mit Oxytocin besteht die Möglichkeit einer Überstimulation des nicht entleerten Uterus.

Die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalenEntzündungshemmernist zu vermeiden, weil erwünschte Wirkungen vonNaladorvermindert werden können.

Die Anwendung lokal applizierbarer Prostaglandine vor Beginn oder in Kombination mit einerNalador-Behandlung ist klinisch nicht geprüft. Im Hinblick auf theoretisch denkbare, in ihrer Auswirkung nicht bekannte Summationseffekte mit dem Risiko schwerer unerwünschter Wirkungen kann eine Vorbehandlung oder Kombination mit anderen Prostaglandinen nicht empfohlen werden.

JedeNalador-Behandlung zur Aborteinleitung zwingt zum Abbruch der Schwangerschaft, da eine Schädigung desFoetusnicht auszuschliessen ist. Es mussstets kürettiert werden. Dies gilt auch bei einem komplett erscheinenden Abort.

Im Tierversuch zum embryotoxischen Potenzial wurden nach für das Muttertier toxischen Dosierungen letale und teratogene Wirkungen am Embryo beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Nach Gabe vonNaladorwar auch die Häufigkeit eines perinatalen Fruchttods erhöht.

Es ist nicht bekannt, obSulprostonin die Muttermilch ausgeschieden wird. Das Präparat darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Anwendung vonNaladorüber unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit und Blutdruckabfall berichtet wurde, welchedie Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung vonSulproston(insbesondere kardiovaskuläre Effekte) sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Folgende unerwünschte Wirkungen wurdenin klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung vonSulprostonbeobachtet (Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten:<1/10'000; nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden):

Erkrankungen des Nervensystems

Selten:Kopfschmerzen, Schläfrigkeit.

Herzerkrankungen und Gefässerkrankungen

Häufig:Blutdruckabfall.

Selten:Bradykardie.

Sehr selten:Koronarspasmen, Myokardischämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Druckerhöhung imPulmonalkreislauf(bis hin zum Lungenödem).

Nicht bekannt:Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten:Bronchokonstriktion.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:Übelkeit, Erbrechen.

Häufig:Spasmen im Ober- und Mittelbauch, Diarrhoe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehrselten:Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Störungen der Wasser- und Elektrolytausscheidung.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:Uterusruptur.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig:Subfebrile oder febrile Temperaturen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-PortalElViS(Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Bronchokonstriktion, Bradykardie, Blutdruckabfalloder -anstieg, Myokardischämie, Zyanose und Dyspnoe als mögliche Hinweise auf ein beginnendes Lungenödem, Hyperstimulation des Uterus (Tetanus uteri).

Behandlung

Bei Bronchokonstriktion, Bradykardie, klinisch relevanten Blutdruckveränderungen und Anzeichen eines beginnenden Lungenödems gegebenenfalls eine intensivmedizinische Behandlung. Die Anwendung von β-adrenergen Sympathomimetika bei Bronchokonstriktion, Bradykardie und Überstimulierung des Uterus ist mit dempotentiellenRisiko der Auslösung eines Lungenödems bei der Schwangeren behaftet. Deshalb sind im Einzelfall therapeutischer Nutzen und entsprechende Risiken einer derartigen Therapie abzuwägen.

ATC-Code

G02AD05

Wirkungsmechanismus

NaladorenthältSulproston, ein synthetisches Prostaglandin-E2-Derivat.

In der Schwangerschaft wirktSulprostonsowohl auf das Corpus uteri als auch auf die Zervix. Die induzierte Kontraktion des Corpus uteri und die Konstriktion der uterinen Gefässe führen zur raschen und sanften Ablösung der Plazenta vom Uteruskörper und Ausstossung desFoetus. An der Zervix bewirktSulprostoneinWeicherwerdenbzw. eine langsame und schonende Erweiterung desZervixkanals.

Diese Wirkungen – Uteruskontraktion und EröffnungdesZervixkanals– ermöglichen den Abbruch einer Schwangerschaft unter pathologischen Bedingungen (mütterliche oder fetale Indikation) oder die Geburtseinleitung bei intrauterinem Fruchttod. Rasche, wirksame und anhaltende uterine Kontraktionen sind bei schwerer atonischer postpartaler Blutung besonders wichtig.

Sulprostonsenkt denSympathikotonus, was sich unter anderem als Bradykardie manifestieren kann.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Nicht zutreffend.

Absorption

Ein maximaler Plasmaspiegel von 0,3nmol/l (= 140ng/l) wird am Ende einer 10-stündigen Infusion bei einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 µg/h erreicht. Danach nimmt die Wirkstoffkonzentration rasch ab und liegt zwei Stunden später unter der Nachweisgrenze.

Distribution

Die Bindung vonSulprostonan Plasmaproteine beträgt 20-30%.

Nach intravenöser Gabe beträgt das Verteilungsvolumen (Vss) ca. 1100 L.

Metabolismus

Sulprostonwird extensiv in der Leber metabolisiert. Im Plasma treten pharmakologisch aktiveMetaboliten auf, die an denProstaglandinrezeptorbinden. Zur Beteiligung von CYP450-abhängigen Enzymen am Metabolismus vonSulprostonliegen keine Untersuchungen vor.

Elimination

Sulprostonwird ausschliesslich in Form von Metaboliten ausgeschieden. Etwa85% der Dosis werden über die Niere, der Rest mit der Galle ausgeschieden. Über 75% der verabreichten Substanz werden innerhalb von 6 Stunden eliminiert (initiale Halbwertszeit <2 Stunden). Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 20 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Frauen mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Systemische Toxizität

Verträglichkeitsstudien nach einmaliger und wiederholter intravenöser Gabe zeigten, dass bei vorschriftsmässiger Anwendung vonNaladorkeine toxischen Wirkungen oder Organschäden zu erwarten sind. Typische pharmakologische Wirkungen der Prostaglandine wieErbrechen, Durchfall und Durchblutungsstörungen zeigten sich schon nach Dosierungen im human-therapeutischen Bereich. Solche Wirkungen sind auch beim Menschen zu erwarten.

Reproduktionstoxizität

In Tierversuchen zum embryotoxischen Potenzial wurden nach für die Mutter letalen Dosen auch embryoletale bzw. teratogene Wirkungen beobachtet (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Genotoxisches, mutagenes undonkogenesPotenzial

In-vitro-undin-vivo-Studien zur Beurteilung derGenotoxizitätzeigten kein mutagenes Potenzial.

Es wurden keine Tierstudien zur Kanzerogenität vonNaladordurchgeführt. Solche Studien werdenaus folgendenGründen nicht als notwendig erachtet: die Struktur vonNaladorist jener der körpereigenen Prostaglandine sehr ähnlich,Naladorhat eine sehr kurze Halbwertszeit,Genotoxizitätsstudienergaben keinen Hinweis auf Mutagenität, undNaladorwird im Allgemeinen nur einmal verwendet.

Lokale Verträglichkeit und Potenzial für Kontaktsensibilisierung

Studien zur lokalen Verträglichkeit liessen in keiner Hinsicht Unverträglichkeitsreaktionen nach ärztlich verordneter Anwendung beim Menschen erwarten.

Die Studie zum kontaktsensibilisierenden Potenzial vonNaladorergab keine Hinweise aufderartige Wirkungen.

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die verdünnte/rekonstituierte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalischein-useStabilität wurde für 12 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Nach 12 Stunden muss die Infusionslösung verworfen werden. Sie muss innerhalb der vorgeschriebenen Infusionsdauer appliziert werden. Allfällige Reste sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Dieser Temperaturbereich darf nur für eine Höchstdauer von 8 Tagen überschritten werden, wobei Temperaturen über 25°C vermieden werden müssen. Nach 8 Tagen Aufbewahrung bei Raumtemperatur mussNaladorverworfen werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Der Inhalt einer Ampulle oder einer DurchstechflascheNaladorwird in 250 ml oder 500 ml Natriumchlorid 0,9%, Infusionslösung aufgelöst.

Die Verabreichung erfolgt als intravenöse Infusion.Naladordarf weder alsi.v.Bolusinjektionappliziert noch intrazervikal,intramyometrialoder intraarteriell verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

43642 (Swissmedic).

NALADOR trockensub 0.5 mg durchstf 3 stk [A]

FarmaceuticaTeofarma(Suisse) SA, Lugano.

August 2021