Wirkstoffe

Haloperidolum ut haloperidoli decanoas.

Hilfsstoffe

Alcohol Benzylicus 15 mg, Sesami Oleum raffinatum q.s. ad solut. pro 1 ml.

1 ml Injektionslösung enthält 50 mg bzw. 100 mg Haloperidolum (leicht bernsteinfarbene, leicht viskose Lösung).

Haldol decanoas ist indiziert zur Langzeittherapie bei chronischer Schizophrenie und schizoaffektiver Störung bei Erwachsenen, die eine längerfristige parenterale antipsychotische Therapie benötigen.

Übliche Dosierung

Die Patienten müssen bereits stabil auf orales Haloperidol eingestellt sein, bevor sie auf Haldol decanoas umgestellt werden.

Behandlungseinleitung und Dosistitration müssen unter engmaschiger klinischer Aufsicht erfolgen.

Die individuelle Dosis hängt sowohl vom Schweregrad der Symptome als auch von der aktuellen oralen Haloperidoldosis ab. Patienten müssen immer auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt sein.

Haldol decanoas ist nur für die intramuskuläre Anwendung bestimmt und darf nicht i.v. appliziert werden.

Haldol decanoas wird als tiefe intramuskuläre Injektion in die Glutealregion verabreicht. Es wird empfohlen, bei aufeinanderfolgenden Injektionen zwischen den beiden Glutealmuskeln abzuwechseln. Da zu verabreichende Mengen von mehr als 3 ml für den Patienten unangenehm sind, werden solche grossen Injektionsvolumen nicht empfohlen.

Erwachsene (ab 18 Jahren)

Umstellung ausgehend von oralem Haloperidol

– Als Dosis von Haloperidoldecanoat wird das 10- bis 15-fache der zuvor erhaltenen täglichen oralen Haloperidol-Dosis empfohlen.

– Für die meisten Patienten bedeutet dies eine Dosis von 25 bis 150 mg Haloperidoldecanoat.

– Die maximale empfohlene Anfangsdosis beträgt 100 mg Haloperidoldecanoat.

Fortsetzung der Behandlung

– Die Dosis von Haloperidoldecanoat (abhängig vom individuellen Ansprechen der Patienten) ist alle 4 Wochen um bis zu 50 mg anzupassen, bis eine optimale therapeutische Wirkung erreicht ist.

– Es wird erwartet, dass die effektivste Dosis im Bereich zwischen 50 und 200 mg liegt.

– Es wird empfohlen, das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bewerten, wenn Dosen über 200 mg alle 4 Wochen erwogen werden.

– Die maximale Dosierung beträgt 300 mg alle 4 Wochen.

Dosierungsintervall

– Gewöhnlich beträgt das Injektionsintervall 4 Wochen.

– Das Injektionsintervall ist bei Bedarf anzupassen (abhängig vom individuellen Ansprechen der Patienten).

Ergänzung durch Haloperidol ohne Decanoat

– Während der Umstellung auf Haldol decanoas, der Anpassung der Dosis oder bei Episoden mit Exazerbation psychotischer Symptome kann eine ergänzende Gabe von Haloperidol ohne Decanoat in Betracht gezogen werden (abhängig vom individuellen Ansprechen der Patienten).

– Insgesamt darf die Gesamtdosis von Haloperidol aus beiden Formulierungen die entsprechende maximale orale Haloperidol-Dosierung von 20 mg/Tag nicht übersteigen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Da Haloperidol hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, wird empfohlen, die Startdosis zu halbieren und die Dosierung in kleineren Stufen und in längeren Abständen anzupassen als bei Patienten ohne Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hepatobiliäre Störungen» und «Pharmakokinetik» – «Leberfunktionsstörungen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Der Einfluss einer beeinträchtigten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Es wird keine Anpassung der Dosierung empfohlen, aber zur Vorsicht geraten, wenn Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion behandelt werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann allerdings eine niedrigere Anfangsdosis mit nachfolgenden Anpassungen in kleineren Schritten und längeren Intervallen als bei Patienten ohne eingeschränkte Nierenfunktion erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetik» – «Nierenfunktionsstörungen»).

Ältere Patienten

Umstellung ausgehend von oralem Haloperidol

– Es wird eine niedrige Dosis von 12,5 bis 25 mg Haloperidoldecanoat empfohlen.

Fortsetzung der Behandlung

– Die Dosis von Haloperidoldecanoat (abhängig vom individuellen Ansprechen der Patienten) ist alle 4 Wochen um bis zu 25 mg anzupassen, bis eine optimale therapeutische Wirkung erreicht ist.

– Die wirksamste Dosis liegt in der Regel zwischen 25 und 75 mg.

Dosierungsintervall

– Gewöhnlich beträgt das Injektionsintervall 4 Wochen.

– Das Injektionsintervall ist nach Bedarf anzupassen (abhängig vom individuellen Ansprechen der Patienten).

Ergänzung durch Haloperidol ohne Decanoat

– Während der Umstellung auf Haldol decanoas, der Anpassung der Dosis oder bei Episoden mit Exazerbation psychotischer Symptome kann eine ergänzende Gabe von Haloperidol ohne Decanoat in Betracht gezogen werden (abhängig vom individuellen Ansprechen der Patienten).

– Insgesamt darf die Gesamtdosis von Haloperidol aus beiden Formulierungen die entsprechende maximale orale Haloperidol-Dosierung von 5 mg/Tag oder die vorgängig verwendete orale Haloperidol-Dosis (bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit oralem Haloperidol erhalten haben) nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Haldol decanoas bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht untersucht worden. Es liegen keine Daten vor.

– Bekannte Überempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe von Haldol decanoas.

– Komatöser Zustand.

– Schwere toxische Depression des zentralnervösen Systems durch Alkohol oder zentraldämpfende Arzneimittel.

– Parkinson-Syndrom.

– Lewy-Körper-Demenz.

– Progressive supranukleäre Parese.

– Bekannte Verlängerung des QTc-Intervalls oder kongenitales Long-QT-Syndrom.

– Kürzlicher akuter Myokardinfarkt.

– Dekompensierte Herzinsuffizienz.

– Anamnestisch bekannte ventrikuläre Arrhythmie oder Torsade de pointes.

– Unkorrigierte Hypokaliämie.

– Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (siehe «Interaktionen»).

Mortalität

Bei psychiatrischen Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden, sind seltene Fälle von plötzlichem Tod gemeldet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, besteht ein erhöhtes Sterberisiko. Eine Analyse von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), überwiegend an Patienten unter atypischen Antipsychotika, hat gezeigt, dass das Sterberisiko bei den mit Verum behandelten Patienten um den Faktor 1,6 bis 1,7 höher lag als bei den Patienten unter Placebo. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen, kontrollierten Studie betrug die Todesrate bei den mit Verum behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% in der Placebogruppe. Obwohl die Todesursachen verschiedenartig waren, schienen die meisten Todesfälle entweder auf kardiovaskulären Ursachen (z.B. Herzversagen, plötzlicher Tod) oder auf Infektionen (z.B. Pneumonie) zu beruhen. Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass die Behandlung mit klassischen Antipsychotika ähnlich wie eine Therapie mit Atypika die Sterblichkeit erhöhen kann. Inwieweit die Befunde einer höheren Sterblichkeit in den Beobachtungsstudien auf das Antipsychotikum statt auf bestimmte Patientenmerkmale zurückzuführen sind, ist noch ungeklärt.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Unter Haloperidol wurden zusätzlich zum plötzlichen Herztod QTc-Verlängerung und/oder ventrikuläre Arrhythmien beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für diese Ereignisse scheint bei hohen Dosen, hohen Plasmakonzentrationen, prädisponierten Patienten oder parenteraler (insbesondere intravenöser) Anwendung anzusteigen.

Haldol decanoas darf nicht intravenös angewendet werden.

Bei Patienten mit Bradykardie, Herzerkrankungen, QTc-Verlängerung in der Familienanamnese oder schwerem Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit potenziell hohen Plasmakonzentrationen ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen» – «Wirkung anderer Arzneimittel auf Haldol decanoas»).

Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn ein EKG durchzuführen. Während der Behandlung muss die Notwendigkeit einer EKG-Überwachung auf QTc-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien für jeden Patienten beurteilt werden. Bei einer QTc-Verlängerung während der Behandlung wird eine Verringerung der Dosis empfohlen. Falls das QTc-Intervall jedoch auf über 500 ms ansteigt, muss Haloperidol abgesetzt werden.

Störungen des Elektrolythaushalts wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien und müssen vor Beginn der Haloperidol-Behandlung korrigiert werden. Daher wird eine Kontrolle des Elektrolythaushalts vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung empfohlen.

Tachykardie und Hypotonie (einschliesslich orthostatischer Hypotonie) wurden ebenfalls beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vorsicht wird empfohlen, wenn Haloperidol bei Patienten mit klinisch manifester Hypotonie oder orthostatischer Hypotonie angewendet wird.

Zerebrovaskuläre Ereignisse

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit Demenz war das Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse während der Anwendung von einigen atypischen Antipsychotika um etwa das 3-fache erhöht. Beobachtungsstudien zum Vergleich des Risikos für das Auftreten eines Schlaganfalls bei älteren Patienten über 65 Jahren zeigten, dass bei diesen Patienten unter der Behandlung mit Antipsychotika das Risiko für einen Schlaganfall erhöht war im Vergleich zu den Patienten, die keine Behandlung mit solchen Arzneimitteln erhalten hatten. Das erhöhte Risiko kann bei Patienten, die mit typischen Antipsychotika behandelt wurden (wie Butyrophenonen, einschliesslich Haloperidol), ausgeprägter sein.

Es ist nicht bekannt, welcher Mechanismus diesem erhöhten Risiko zugrunde liegt. Es ist nicht auszuschliessen, dass auch bei anderen Patientengruppen ein erhöhtes Risiko besteht.

Haldol muss bei Patienten mit Schlaganfallrisikofaktoren mit Vorsicht und unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Wie auch andere Antipsychotika wurde Haldol decanoas mit dem malignen neuroleptischen Syndrom, einem potentiell lebensbedrohlichen Zustand, in Verbindung gebracht: einer seltenen idiosynkratischen Reaktion, die mit Hyperthermie, generalisierter Muskelsteifigkeit, autonomer Instabilität, Bewusstseinsveränderungen und erhöhten Serumkonzentrationen der Kreatinphosphokinase einhergeht. Hyperthermie ist häufig ein Frühzeichen dieses Syndroms. Die Antipsychotika-Therapie muss unverzüglich abgesetzt werden; ferner sind eine geeignete unterstützende Behandlung sowie eine sorgfältige Überwachung des Patienten einzuleiten.

Spätdyskinesie

Wie bei allen Antipsychotika kann es bei manchen Patienten unter Langzeitbehandlung oder nach Absetzen des Arzneimittels zu einer Spätdyskinesie kommen. Das Syndrom äussert sich vorwiegend durch rhythmische unwillkürliche Bewegungen von Zunge, Gesicht, Mund oder Kiefer. Diese Manifestationen können bei manchen Patienten irreversibel sein. Wenn die Behandlung wiederaufgenommen bzw. die Dosis erhöht wird oder wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum erfolgt, kann das Syndrom maskiert werden. Die Behandlung ist so schnell wie möglich abzusetzen.

Extrapyramidale Symptome

Wie bei allen Antipsychotika können extrapyramidale Symptome auftreten, z.B. Tremor, Rigidität, Hypersalivation, Bradykinesie, Akathisie, akute Dystonie.

Anticholinerg wirkende Anti-Parkinson-Mittel sollten im Bedarfsfall, aber nicht routinemässig, als Prophylaxe verschrieben werden. Falls eine gleichzeitige Anti-Parkinson-Medikation erforderlich ist, muss diese gegebenenfalls nach Absetzen von Haldol decanoas beibehalten werden, sofern deren Exkretion schneller erfolgt als diejenige von Haloperidol, um ein Auftreten bzw. eine Verschlimmerung extrapyramidaler Symptome auszuschliessen. Ein möglicher Anstieg des Augeninnendrucks ist zu bedenken, wenn Anticholinergika einschliesslich Anti-Parkinson-Mittel gemeinsam mit Haldol decanoas verabreicht werden.

Krampfanfälle/Konvulsionen

Haldol decanoas kann die Anfallsschwelle herabsetzen. Deshalb ist Vorsicht angezeigt bei Patienten, welche an Epilepsie leiden oder bei Zuständen, die Konvulsionen auslösen können (z.B. Alkoholentzug und Enzephalopathien).

Hepatobiliäre Störungen

Da Haloperidol hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Dosisanpassungen vorzunehmen und die Anwendung muss mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen» und «Pharmakokinetik» – «Leberfunktionsstörungen»). Es wurde über vereinzelte Fälle von Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis, meist cholestatischer Natur, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Störungen des endokrinen Systems

Thyroxin kann die Toxizität von Haloperidol begünstigen. Bei Patienten mit Hyperthyreose sollte eine Antipsychotika-Behandlung nur unter Vorsicht erfolgen und erfordert eine gleichzeitige thyreostatische Therapie.

Zu den hormonellen Wirkungen von Antipsychotika zählt Hyperprolaktinämie, die zu Galaktorrhö, Gynäkomastie und Oligomenorrhö oder Amenorrhö führen kann. In sehr seltenen Fällen wurde über Hypoglykämie und das Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormonsekretion berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkungen auf Prolaktin

Nicht-klinische Studien haben darauf hingewiesen, dass das Zellwachstum in Mamma-Tumoren beim Menschen durch Prolaktin stimuliert werden kann. Ein klarer Zusammenhang mit der Verabreichung von Antipsychotika wurde bisher in klinischen und epidemiologischen Studien nicht gezeigt. Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit entsprechender Anamnese. Haldol decanoas sollte bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mit möglicherweise Prolaktin-abhängigen Tumoren mit Vorsicht eingesetzt werden.

Venöse Thromboembolie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Haldol decanoas identifiziert und Präventivmassnahmen ergriffen werden.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Selten wird von Entzugssymptomen einschliesslich Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit nach plötzlichem Absetzen von hochdosierten Antipsychotika berichtet.

Es gibt Hinweise, dass mit verminderter körperlicher Aktivität ein erhöhtes Thromboserisiko verbunden ist. Antipsychotika können über sedierende Effekte die körperliche Aktivität von Patienten vermindern. Die Patienten sollten deshalb speziell nach Zeichen einer venösen Thromboembolie befragt werden und angehalten werden sich körperlich zu bewegen.

Einleitung der Behandlung

Patienten, bei denen eine Therapie mit Haldol decanoas erwogen wird, müssen zunächst mit oralem Haloperidol behandelt werden, um die Möglichkeit einer unerwarteten unerwünschten Empfindlichkeit gegenüber Haloperidol auszuschliessen.

Patienten mit Depressionen

Bei vorherrschend depressiven Zuständen sollten Haldol decanoas und andere Antipsychotika nicht als Monotherapie eingesetzt werden, sondern mit Antidepressiva kombiniert werden (siehe «Interaktionen»).

Haldol decanoas enthält 15 mg Benzylalkohol pro ml Injektionslösung.

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion.

Haldol decanoas enthält Sesamöl, das in seltenen Fällen schwere Allergien hervorrufen kann.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Haldol decanoas ist in Kombination mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Zu den Beispielen zählen:

– Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Disopyramid*, Chinidin*).

– Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron, Dofetilid*, Dronedaron, Ibutilid, Sotalol).

– Bestimmte Antidepressiva (z.B. Citalopram, Escitalopram).

– Bestimmte Antibiotika (z.B. Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Telithromycin*).

– Andere Antipsychotika (z.B. Phenothiazin-Derivate, Sertindol, Pimozid*, Ziprasidon*).

– Bestimmte Antimykotika (z.B. Pentamidin).

– Bestimmte Antimalaria-Wirkstoffe (z.B. Halofantrin*).

– Bestimmte gastrointestinale Wirkstoffe (z.B. Dolasetron*).

– Bestimmte Wirkstoffe gegen Krebs (z.B. Toremifen*, Vandetanib).

– Bestimmte andere Wirkstoffe (z.B. Bepridil*, Methadon).

* in der Schweiz nicht zugelassen.

Diese Liste ist nicht vollständig.

Es wird empfohlen, die begleitende Anwendung anderer Antipsychotika zu vermeiden.

Vorsicht ist geboten, wenn Haldol decanoas in Kombination mit Arzneimitteln angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie eine Störung des Elektrolythaushalts verursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Kardiovaskuläre Wirkungen»).

Andere Interaktionen

In seltenen Fällen wurde während einer Kombinationstherapie mit Lithium über die folgenden Symptome berichtet: Enzephalopathie, extrapyramidale Symptome, tardive Dyskinesien, malignes neuroleptisches Syndrom, Hirnstammsymptome, akutes Hirnstammsyndrom und Koma. Die meisten dieser Symptome waren reversibel. Trotzdem muss bei Patienten, die gleichzeitig mit Haldol decanoas und Lithium therapiert werden, die Behandlung sofort abgebrochen werden, sobald Anzeichen solcher Symptome auftreten.

Es wurde über einen Antagonismus der gerinnungshemmenden Wirkung von Phenindion berichtet.

Wirkung von Haldol decanoas auf andere Arzneimittel

Haloperidol kann die Wirkung anderer zentral wirkender Substanzen einschliesslich Alkohol, Hypnotika, Sedativa oder starker Analgetika (insbesondere Opiate) verstärken. Auf die erhöhte Sedierung und unter Umständen auf das erhöhte Risiko einer Atemdepression ist bei der Kombination von Antipsychotika mit anderen zentralnervös dämpfenden Mitteln zu achten.

Zudem wurden unerwünschte ZNS- und psychische Effekte bei der Kombination mit Methyldopa beobachtet.

Haloperidol kann die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa und anderen Dopaminagonisten abschwächen.

Haloperidol kann die Wirkung von Adrenalin und anderen Sympathomimetika antagonisieren und die blutdrucksenkenden Wirkungen von adrenerg blockierenden Substanzen wie Guanethidin umkehren.

Haloperidol ist ein CYP2D6-Inhibitor und kann die Metabolisierung von trizyklischen Antidepressiva hemmen, wodurch deren Plasmaspiegel ansteigen. Dies kann eine erhöhte Toxizität von trizyklischen Antidepressiva zur Folge haben (anticholinerge Wirkungen, kardiovaskuläre Toxizität, Erniedrigung der Anfallsschwelle).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Haldol decanoas

Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Haloperidol erhöhen können

Bei der Verschreibung von Haloperidol mit Arzneimitteln mit bekannter QTc-Verlängerung ist Vorsicht geboten.

Haloperidol wird über mehrere Wege metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik» - «Metabolismus»). Die Hauptwege sind Glucuronidierung und Ketonreduktion. Das Cytochrom-P450-Enzymsystem ist ebenfalls involviert, insbesondere CYP3A4 und in geringerem Umfang CYP2D6. Hemmung dieser Metabolisierungswege durch ein anderes Arzneimittel oder eine reduzierte CYP2D6-Enzymaktivität (bei «Poor-Metabolizer») kann zu erhöhten Haloperidol-Konzentrationen führen. Die CYP3A4-Hemmung und die reduzierte CYP2D6-Enzymaktivität können additive Wirkung haben (siehe «Pharmakokinetik» – «Metabolismus»).

Ausgehend von begrenzten und mitunter widersprüchlichen Daten lag die durchschnittliche Erhöhung der Haloperidol-Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4- und/oder CYP2D6-Inhibitors im Bereich zwischen 20 und 40%, in einigen Fällen bei bis zu 100%.

Wirkstoffe, die zu einer Erhöhung der Haloperidol-Plasmakonzentrationen führen können (ausgehend von der klinischen Erfahrung oder aufgrund des jeweiligen Mechanismus der Wirkstoffinteraktion), sind beispielsweise:

– CYP3A4-Inhibitoren – Alprazolam, Itraconazol, Ketoconazol und einige andere Azole, Nefazodon*, bestimmte Virustatika.

– CYP2D6-Inhibitoren – Chlorpromazin*, Promethazin*, Chinidin*, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin* und einige andere Antidepressiva.

– Kombinierte CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitoren – Fluoxetin, Fluvoxamin Ritonavir.

– Ungewisser Mechanismus – Buspiron*.

* in der Schweiz nicht zugelassen.

Diese Liste ist nicht vollständig.

Erhöhte Haloperidol-Plasmakonzentrationen können zu einem erhöhten Risiko unerwünschter Ereignisse führen, einschliesslich QTc-Intervall-Verlängerung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Kardiovaskuläre Wirkungen»). Erhöhte QTc wurden beobachtet, wenn Haloperidol zusammen mit den metabolischen Hemmstoffen Ketoconazol (400 mg pro Tag) und Paroxetin (20 mg pro Tag) verabreicht wurde.

Es wird empfohlen, dass Patienten, die Haloperidol zusammen mit solchen Arzneimitteln anwenden, auf Anzeichen und Symptome verstärkter oder verlängerter pharmakologischer Wirkungen von Haloperidol überwacht werden und die Dosis von Haldol decanoas, soweit erforderlich, reduziert wird.

Natriumvalproat, ein bekannter Hemmstoff der Glucuronidierung, hat keinen Einfluss auf die Haloperidol-Plasmakonzentrationen.

Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Haloperidol verringern können

Die gleichzeitige Anwendung von Haloperidol mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Haloperidol-Plasmakonzentration schrittweise so weit vermindern, dass die Wirksamkeit reduziert sein kann. Zu den Beispielen (ausgehend von der klinischen Erfahrung oder aufgrund des jeweiligen Mechanismus der Wirkstoffinteraktion) zählen:

– Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Diese Liste ist nicht vollständig.

Eine Enzyminduktion wird eventuell nach einigen Behandlungstagen festgestellt. Eine maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach ungefähr 2 Wochen beobachtet und bleibt dann nach Beendigung der Therapie mit dem Arzneimittel ebenso lange bestehen. Daher wird während einer Kombinationsbehandlung mit CYP3A4-Induktoren empfohlen, die Patienten zu überwachen und die Dosis von Haldol decanoas zu erhöhen oder das Dosierungsintervall anzupassen, soweit dies für erforderlich gehalten wird. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors kann sich die Konzentration von Haloperidol allmählich erhöhen, und daher kann es erforderlich sein, die Dosis von Haldol decanoas zu reduzieren oder das Dosierungsintervall anzupassen.

Schwangerschaft

Haloperidol zeigte im Tierversuch eine teratogene und in hohen Dosen eine embryotoxische Wirkung.

Nicht-teratogene Effekte

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Haloperidol) einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidal-motorische Symptome und/oder Entzugssymptome. Diese Symptome bei Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Füttern einschliessen.

Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbstlimitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisierung.

Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen vor. Studien an schwangeren Frauen haben jedoch keinen signifikanten Anstieg von fetalen Anomalien aufgezeigt. Es wurden vereinzelte Fälle von Geburtsgebrechen nach fetaler Exposition mit Haldol decanoas, meist in Kombination mit anderen Arzneimitteln, beschrieben. Haldol decanoas soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich.

Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, soll dies womöglich nicht abrupt geschehen.

Stillzeit

Haloperidol geht in die Muttermilch über. Im Plasma und Urin von gestillten Neugeborenen von Müttern unter Behandlung mit Haloperidol wurden kleine Mengen von Haloperidol nachgewiesen. Falls die Anwendung von Haldol decanoas als unerlässlich erachtet wird, sollte der Nutzen des Stillens gegenüber den möglichen Risiken abgewogen werden.

Speziell unter höheren Dosierungen und zu Beginn der Therapie kann es zu einer Sedierung oder Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens kommen und dies kann durch Alkohol verstärkt werden. Es ist den Patienten zu raten, während der Behandlung so lange keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, bis ihre Reaktionen bekannt sind.

Im folgenden Abschnitt werden die unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen sind Ereignisse, bei denen auf Basis einer gründlichen Auswertung der verfügbaren Informationen über das unerwünschte Ereignis ein Zusammenhang mit der Anwendung von Haloperidoldecanoat (oder Formulierungen ohne Decanoat) als möglich, wahrscheinlich oder sicher angenommen wird. Da klinische Studien unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden, kann die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen, die in klinischen Studien mit einem bestimmten Arzneimittel beobachtet wurden, nicht direkt mit der in klinischen Studien mit einem anderen wirkstoffgleichen Arzneimittel beobachteten Häufigkeit verglichen werden und entspricht nicht unbedingt der in der klinischen Anwendung nach der Markteinführung beobachteten Auftretenshäufigkeit.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Haldol decanoas wurde an 410 Patienten beurteilt, die an drei vergleichenden Studien (eine vergleichende Studie zu Haloperidol vs. Fluphenazin und zwei Studien zum Vergleich der Decanoat-Formulierung mit der oralen Formulierung), neun Open-Label-Studien und einer Dosis-Wirkungsstudie teilnahmen. Die Sicherheit von Haldol wurde anhand 284 mit Haloperidol behandelten Patienten beurteilt, die an drei placebokontrollierten Studien teilnahmen, sowie anhand 1295 mit Haloperidol behandelten Patienten, die an 16 aktiv kontrollierten klinischen Doppelblindstudien teilnahmen. Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten dieser klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen: Extrapyramidale Störungen, Schlaflosigkeit, Agitation, Hyperkinesie, Kopfschmerzen, psychotische Störungen, Depressionen, Gewichtszunahme, orthostatische Hypotonie und Somnolenz.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Einschliesslich der o.g. unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter Haldol und Haldol decanoas beobachtet und die folgenden Erfahrungen nach der Markteinführung gemacht.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1‘000, <1/100), «selten» (≥1/10‘000, <1/1‘000), «sehr selten» (<1/10‘000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie.

Sehr selten: Eosinophilie, Agranulozytose, Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Hyperprolactinämie.

Sehr selten: Inadäquate Sekretion von antidiuretischem Hormon.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Agitation, Schlaflosigkeit.

Häufig: Depressionen, psychotische Störungen.

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Libidoabnahme, Libidoverlust, Ruhelosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Extrapyramidale Störungen, Hyperkinesie, Kopfschmerzen.

Häufig: Tremor, ungewöhnlich erhöhter Muskeltonus, Dystonie, Somnolenz, Bradykinesie, Benommenheit, Akathisie, Dyskinesie, Hypokinesie, tardive Dyskinesie, Maskengesicht, Vertigo.

Gelegentlich: Unwillkürliche Muskelkontraktionen, Parkinsonismus, Sedation, Krämpfe, Akinesie, Zahnradphänomen.

Selten: Motorische Störungen, malignes neuroleptisches Syndrom, Nystagmus.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen, okulogyre Krise.

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Sehr selten: Extrasystolen, Torsade de pointes, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Bronchospasmus.

Sehr selten: Kehlkopfödem, Laryngospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung, Mundtrockenheit, übermässige Speichelbildung, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Appetitlosigkeit, Sodbrennen.

Sehr selten: Paralytischer Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Abnorme Leberfunktionstests.

Gelegentlich: Hepatitis, Ikterus.

Sehr selten: Akutes Leberversagen, Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Juckreiz, Urtikaria, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, übermässiges Schwitzen.

Sehr selten: Angioödem, Leukozytoklastische Vaskulitis, Dermatitis exfoliativa.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Torticollis, Muskelrigidität, Muskelkrämpfe, muskuloskelettale Steifigkeit.

Selten: Kieferklemme, Muskelzucken.

Sehr selten: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Urinretention.

Schwangerschaft-, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen

Sehr selten: Extrapyramidal motorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen. In utero Exposition wurde mit unerwünschten Wirkungen beim Neugeborenen assoziiert, wie Agitation, ungewöhnlich erhöhtem oder vermindertem Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Problemen beim Füttern.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Erektile Dysfunktion.

Gelegentlich: Amenorrhö, Brustbeschwerden, Brustschmerzen, Galaktorrhö, Dysmenorrhö.

Selten: Sexuelle Funktionsstörungen, Menstruationsstörungen, Menorrhagie.

Sehr selten: Gynäkomastie, Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle.

Gelegentlich: Gangstörungen, Hyperthermie, Ödeme.

Sehr selten: Plötzlicher Tod, Gesichtsödem, Hypothermie, Abszess an der Injektionsstelle.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Selten: QT-Verlängerung im EKG.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Malignes neuroleptisches Syndrom: Haldol decanoas kann ein malignes neuroleptisches Syndrom auslösen. Das Syndrom widerspiegelt ein seltenes idiosynkratisches Geschehen, charakterisiert durch Hyperthermie, generalisierte Muskelsteifheit, autonome Instabilität, erhöhte CPK-Spiegel, getrübtes Bewusstsein bis zum Koma. Anzeichen einer autonomen Dysfunktion wie Tachykardie, schwankender Arteriendruck und Schwitzen können einer Hyperthermie vorausgehen und als frühe Warnsignale dienen. Bei Auftreten des malignen neuroleptischen Syndroms sollte eine antipsychotische Therapie sofort beendet und geeignete symptomatische Massnahmen mit sorgfältiger Überwachung eingeleitet werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Da die Möglichkeit einer Überdosierung mit parenteralen Arzneimitteln geringer ist als bei oralen Arzneimitteln, werden nachfolgend Informationen betreffend das orale Haloperidol aufgeführt unter Berücksichtigung der langen Wirkungsdauer von Haldol decanoas.

Anzeichen und Symptome

Die Symptome einer Haloperidol-Überdosierung manifestieren sich in Form von verstärkten bekannten pharmakologischen und unerwünschten Wirkungen. Die deutlichsten Symptome sind: schwere extrapyramidale Reaktionen, Hypotonie und Sedation. Eine extrapyramidale Reaktion zeichnet sich durch Muskelrigidität und durch einen generalisierten oder lokalen Tremor aus. Bluthochdruck kann auch auftreten. In extremen Fällen kann der Patient komatös erscheinen, begleitet von einer Atemdepression und Hypotonie, welche stark genug sein können, um einen schockähnlichen Zustand hervorzurufen. Ebenfalls können epileptische Anfälle auftreten.

Zudem sollte das Risiko ventrikulärer Arrhythmien (z.B. Torsades de pointes), möglicherweise in Kombination mit einer QTc-Intervall-Verlängerung, in Betracht gezogen werden.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung ist symptomatisch. Eine Dialyse wird nicht zur Behandlung einer Überdosierung empfohlen, weil sie nur sehr geringe Haloperidolmengen entfernt (siehe «Pharmakokinetik» – «Nierenfunktionsstörungen»). Bei komatösen Patienten sollten die Luftwege durch einen oropharyngealen oder endotrachealen Tubus offengehalten werden. Bei Atemdepression ist künstliche Beatmung angezeigt. EKG und die Vitalfunktionen sind ständig zu überwachen, bis das EKG wieder normal ist. Schwere Arrhythmien sollen mit geeigneten antiarrhythmischen Massnahmen behandelt werden.

Einem Blutdruckabfall und Kreislaufkollaps kann durch die Verabreichung von Infusionslösungen, Plasma oder konzentriertem Albumin und Vasopressoren wie Dopamin oder Noradrenalin (Norepinephrin) entgegengewirkt werden. Adrenalin (Epinephrin) darf nicht eingesetzt werden, da es in Anwesenheit von Haloperidol eine starke Hypotonie verursachen kann.

Bei starken extrapyramidalen Reaktionen sollten Antiparkinson-Mittel verabreicht und für einige Wochen beibehalten werden. Antiparkinson-Mittel müssen durch eine allmähliche Dosisreduktion sehr vorsichtig ausgeschlichen werden, da extrapyramidale Symptome auftreten können.

Bei Auftreten von epileptischen Anfällen wird die Gabe von Antikonvulsiva empfohlen.

ATC-Code

N05AD01

Wirkungsmechanismus

Haloperidoldecanoat ist der Ester aus Haloperidol und der Decanoassäure und als solches ein Depot-Antipsychotikum aus der Substanzgruppe der Butyrophenone. Nach intramuskulärer Injektion wird Haloperidoldecanoat allmählich aus dem Muskelgewebe freigegeben und langsam zu freiem Haloperidol hydrolysiert, welches in die systemische Zirkulation gelangt.

Haloperidol ist ein starker zentraler Dopamin-Typ-2-Rezeptor-Antagonist und hat in der empfohlenen Dosierung geringe alpha-1-antiadrenerge Aktivität und keine antihistaminerge oder anticholinerge Aktivität.

Pharmakodynamik

Haloperidol unterdrückt Wahnvorstellungen und Halluzinationen als direkte Folge der Blockierung der dopaminergen Signalübertragung im mesolimbischen System. Die zentrale Dopamin-blockierende Wirkung ist in den Basalganglien (nigrostriatale Bahnen) aktiv. Haloperidol bewirkt eine effektive psychomotorische Sedierung, was den positiven Effekt bei Manien erklärt.

Die Aktivität auf die Basalganglien stellt wahrscheinlich die Ursache für extrapyramidal-motorische Störungen (Dystonien, Akathisie und Parkinsonismus) dar.

Die antidopaminergen Wirkungen von Haloperidol auf laktotrope Zellen im Vorderlappen der Hypophyse erklären die Hyperprolaktinämie aufgrund einer Hemmung der dopaminvermittelten tonischen Hemmung der Prolaktinausschüttung.

Klinische Wirksamkeit

Die Patienten in klinischen Studien hatten meist eine Vorbehandlung mit oralem Haloperidol erhalten, bevor sie auf Haloperidoldecanoat umgestellt wurden. Gelegentlich hatten Patienten zuvor ein anderes orales Antipsychotikum erhalten.

Absorption

Die Verabreichung von Haloperidoldecanoat als intramuskuläre Depot-Injektion bewirkt eine langsame und verzögerte Freisetzung von freiem Haloperidol. Die Plasmakonzentrationen steigen allmählich an und erreichen gewöhnlich ihr Maximum in der ersten Woche nach der Injektion. Steady-state-Plasmaspiegel werden bei Patienten mit monatlichen Injektionen innerhalb von 2–4 Monaten erreicht.

Distribution

Die mittlere Haloperidol-Proteinbindung im Plasma beträgt bei Erwachsenen ungefähr 88 bis 92%, wobei diesbezüglich eine hohe interindividuelle Variabilität besteht. Haloperidol wird schnell in verschiedene Gewebe und Organe verteilt, was am grossen Distributionsvolumen erkennbar ist (mittlere Werte 8 bis 21 l/kg nach intravenöser Gabe). Haloperidol passiert gut die Blut-Hirnschranke. Es passiert auch die Plazenta und wird in der Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Haloperidol wird grösstenteils in der Leber metabolisiert. Die Hauptabbauwege von Haloperidol beim Menschen sind Glucuronidierung, Ketonreduktion, oxidative N-Desalkylierung und Bildung von Pyridiniummetaboliten. Es wird nicht angenommen, dass die Metaboliten von Haloperidol wesentlich zu dessen Aktivität beitragen. Die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 sind in den Haloperidol-Metabolismus involviert. Die Hemmung oder Induktion von CYP3A4 bzw. die Hemmung von CYP2D6 kann sich auf den Haloperidol-Metabolismus auswirken. Eine Reduzierung der CYP2D6-Enzymaktivität kann erhöhte Haloperidolkonzentrationen zur Folge haben.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Haloperidol nach intramuskulärer Injektion von Haloperidoldecanoat beträgt im Durchschnitt 3 Wochen und ist damit länger als bei Formulierungen ohne Decanoat, bei denen die terminale Eliminationshalbwertszeit von Haloperidol im Durchschnitt bei 24 Stunden liegt. Die scheinbare Clearance von Haloperidol nach extravaskulärer Gabe liegt im Bereich von 0,9 bis 1,5 l/h/kg und ist bei langsamen Metabolisierern («Poor-Metabolizer») von CYP2D6-Substraten reduziert. Die interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient, %) der Haloperidol-Clearance wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Schizophrenie auf 44% geschätzt. Nach intravenös verabreichtem Haloperidol wurden 21% der Dosis in den Fäzes und 33% im Urin ausgeschieden. Weniger als 3% der Dosis wird unverändert im Urin eliminiert.

Linearität/Nicht Linearität

Die Pharmakokinetik von Haloperidol nach intramuskulärer Injektionen von Haloperidoldecanoat ist dosisabhängig. Bei Dosen unter 450 mg besteht eine beinahe lineare Beziehung zwischen der Dosis und dem Haloperidol-Plasmaspiegel.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Eine Leberinsuffizienz kann jedoch erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Haloperidol haben, weil die Substanz vorwiegend in der Leber metabolisiert wird. Daher wird bei Patienten mit Leberinsuffizienz eine Anpassung der Dosierung empfohlen und zur Vorsicht geraten (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hepatobiliäre Störungen»).

Nierenfunktionsstörungen

Der Einfluss einer beeinträchtigten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Da weniger als 3% der verabreichten Haloperidol-Menge unverändert im Urin ausgeschieden werden, wird nicht erwartet, dass eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion Einfluss auf die Elimination hat. Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung erforderlich, es wird aber zur Vorsicht geraten, wenn Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion behandelt werden und insbesondere Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, dies aufgrund der langen Halbwertszeit von Haloperidol und seinem reduzierten Metaboliten sowie der Möglichkeit einer Akkumulation (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Aufgrund des hohen Distributionsvolumens von Haloperidol und dessen hoher Proteinbindung werden durch Dialyse nur sehr geringe Mengen entfernt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten waren die Haloperidol-Plasmakonzentrationen höher als bei jüngeren Erwachsenen, wenn jeweils die gleiche Dosierung gegeben wurde. Die Ergebnisse aus kleinen klinischen Studien lassen auf eine geringere Clearance und eine längere Eliminationshalbwertszeit von Haloperidol bei älteren Patienten schliessen. Die Ergebnisse liegen innerhalb der beobachteten Variabilität der Haloperidol-Pharmakokinetik. Bei älteren Patienten wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Ältere Patienten»).

Pharmakokinetik/pharmakodynamische Beziehungen

Therapeutische Konzentrationen

Basierend auf klinischen Studien mit Haloperidol wird bei den meisten Patienten mit akuter oder chronischer Schizophrenie ein therapeutisches Ansprechen bei Plasmakonzentrationen von 1 bis 10 ng/ml erreicht, wobei manche Patienten möglicherweise Konzentrationen bis zu 17 ng/ml benötigen.

Bei Patienten mit einem ersten Schizophrenie-Schub unter Behandlung mit kurzwirksamen Haloperidol-Formulierungen kann ein therapeutisches Ansprechen bereits bei Konzentrationen von 0,6 bis 3,2 ng/ml erreicht werden. Dies wurde ausgehend von Messungen der Besetzung des D₂-Rezeptors geschätzt und unter der Annahme, dass eine 60- bis 80%ige Besetzung des D₂-Rezeptors optimal ist, um ein therapeutisches Ansprechen zu erzielen und extrapyramidale Symptome zu begrenzen.

Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität der Haloperidol-Pharmakokinetik und des Zusammenhangs zwischen Konzentration und Wirkung wird empfohlen, die individuelle Dosis von Haloperidoldecanoat dem Ansprechen des einzelnen Patienten entsprechend anzupassen. Dabei sind die Dauer des Zeitraums nach einer Umstellung der Dosis bis zum Erreichen einer neuen Steady-State-Plasmakonzentration und auch die zusätzliche Zeit bis zum Auftreten eines therapeutischen Ansprechens zu berücksichtigen.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls steigt mit der Haloperidoldosis und mit der Haloperidolkonzentration im Plasma.

Sicherheitspharmakologie

In in-vitro-Tests wurde nachgewiesen, dass Haloperidol den kardialen hERG-Kanal blockiert. In weiteren in-vivo Studien führte die intravenöse Verabreichung von Haloperidol in Dosen von ungefähr 0,3 mg/kg (bei C_max-Plasmawerten, die 4 bis 8 Mal höher sind als die maximale therapeutische Plasmakonzentration von 17 ng/ml in klinischen Studien) in einigen Tiermodellen zu einer signifikanten QTc-Intervall-Verlängerung, jedoch ohne Arrhythmien hervorzurufen. In tierexperimentellen Studien bewirkten höhere intravenöse Haloperidoldosen von 1 mg/kg oder darüber eine QTc-Verlängerung und/oder ventrikuläre Arrhythmien bei C_max-Plasmawerten, die 22 bis 81 Mal höher waren als die maximale therapeutische Plasmakonzentration in klinischen Studien.

Die Haloperidoldecanoat-Formulierung wird nach Injektion in den Muskel langsam hydrolysiert und setzt dabei das aktive Haloperidol-Molekül in den Körperkreislauf frei. Präklinische Untersuchungen zur Sicherheit von Haloperidol stützen somit auch die Decanoat-Formulierung. Präklinische Daten zur Decanoat-Formulierung ergaben keine signifikanten neuen Beobachtungen gegenüber den anderen Haloperidol-Formulierungen, abgesehen von Irritationen an der Injektionsstelle.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Akute toxikologische Wirkungen von Haloperidol betreffen vorwiegend das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem. Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante toxische Effekte.

Gentoxizität

Mehrere In-vitro- und In-vivo-Tests zur Genotoxizität von Haloperidol erbrachten keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Kanzerogenität

Kurzzeitige (6–12 Monate) Kanzerogenitätsstudien in verschiedenen Mausmodellen ergaben keine Hinweise auf ein krebserregendes Potenzial. Langzeitstudien (18–24 Monate) auf ein tumorerzeugendes Potential von Haloperidol ergaben bei Ratten keine Hinweise auf Kanzerogenität, jedoch wurde bei weiblichen Mäusen ein Anstieg an Tumoren der Mamma und der Hypophyse (letzteres nur bei Hochdosis) sowie ein erhöhtes Gesamtrisiko für Neoplasien beobachtet. Mammatumoren können die Folge erhöhter Prolaktinkonzentrationen im Blut sein. Zahlreiche Antipsychotika rufen auch beim Menschen eine Hyperprolaktinämie hervor.

Reproduktionstoxizität

Bei Nagern wurde nach Verabreichung von Haloperidol eine Abnahme der Fertilität, eine limitierte Teratogenität sowie eine embryotoxische Wirkung beobachtet.

Im Nagetiermodell zeigte die Verabreichung von Haloperidol sowohl teratogene als auch embryo- und fetotoxische Wirkungen. Die Behandlung mit Haloperidol während der peri-/postnatalen Phase führte bei Ratten zu Verhaltensänderungen. Nach Haloperidol-Gabe wurde die Fertilität weiblicher Mäuse und Ratten sowie die Fertilität männlicher Hunde und Ratten beeinträchtigt.

Inkompatibilitäten

Haldol decanoas darf mit keinem anderen Arzneimittel gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vor Gebrauch sollte die 100 mg/ml-Ampulle kurz durch Rollen zwischen den Handflächen erwärmt werden.

44008 (Swissmedic).

HALDOL decanoas inj lös 100 mg/ml amp 1 ml, EFP 9.34, PP 26.55 [B, SL, SB 10%]

HALDOL decanoas inj lös 50 mg/ml amp 1 ml, EFP 5.69, PP 15.40 [B, SL, SB 10%]

Essential Pharma Switzerland, Zug

Oktober 2023

Haloperidol (IM) intramuskulär
ATC-Code: N05AD01
Indikation: Akute Aggression/psychomotorische Unruhe, psychotische Krise (Notfall)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
12 Jahr(e) - 18 Jahr(e)	kg	2.5 - 5 mg/Dosis		20 mg/Tag	Nur verwenden, wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist. Kann je nach klinischem Bild wiederholt werden. Nicht als erste Wahl und nur in schweren Notsituationen verwenden.

Haloperidol (PO) peroral
ATC-Code: N05AD01
Indikation: Akute Aggression/psychomotorische Unruhe, psychotische Krise (Notfall)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
12 Jahr(e) - 18 Jahr(e)	kg	2.5 - 5 mg/Dosis		20 mg/Tag	Kann je nach klinischem Bild wiederholt werden. Nicht als erste Wahl und nur in schweren Notsituationen verwenden.

ATC-Code: N05AD01
Wirkstoff: Haloperidol
Hauptindikation: Neurologische und psychiatrische Erkrankungen

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Peripartale Dosierung	Bemerkungen
intravenös, peroral	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	Dosisreduktion	nur Einzeldosen