Wirkstoffe

Trimethoprimum(TM) undSulfamethoxazolum(SMZ).Die Kombination der beiden Wirkstoffe TM und SMZ hat sich unter dem Namen Co-trimoxazoleingebürgert.

Hilfsstoffe

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A),PovidonK 30, Magnesiumstearat,Docusat-Natrium

Dieses Arzneimittel enthält1,1mg Natrium pro Tablette.

Bactrimforte, TablettenBeige-weisseTabletten mit Bruchrille, 160 mg TM und 800 mg SMZ.

Aufgrund der teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen vonBactrimund der aufkommenden Resistenzen, sollte vor der Anwendung vonBactrimimmer eine Nutzen-Risiko-Abwägung gemacht werden, im Vergleich mit anderen Wirkstoffen, die auch für diese Indikationen in Frage kommen.

Infektionen, welche durch Co-trimoxazol-empfindliche Keime verursacht sind, wie:

Infektionen der oberen und der unteren Luftwege und des Ohres: akute Exazerbationen von chronischer Bronchitis, Bronchiektasien, Pneumonie (einschliesslichPneumocystis-jirovecii(ehem.carinii)-Pneumonie),Sinusitis, Otitismedia.

Infektionen des Urogenitalsystems: akute und chronische Zystitis, Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis.

Infektionen des Magen-Darm-Traktes:Reisediarrhoe, Typhus-Dauerausscheider, Cholera (als ergänzende Massnahme zur Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr).

Bei folgenden Infektionen ist Cotrimoxazol nur dann anzuwenden, wenn andere aktuell empfohlene Antibiotika nicht gegeben werden können:

Typhus, Paratyphus A und B, Salmonellenenteritis mit septischen Krankheitsverläufen bei abwehrgeschwächten Patienten.

Hinweis:

Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritis Salmonellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht mit Cotrimoxazol behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht beeinflusst und die Dauer der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s.o.).

Andere Infektionen, sofern durch sensible Keime verursacht: akuteBruzellose,Nokardiosen,Myzetom(ausser,wenn durch echte Pilze verursacht), südamerikanischeBlastomykose(Paracoccidioidesbrasiliensis).

Bei Osteomyelitis als last-line Arzneimittel (d.h. z.B. bei Kontraindikation für Vancomycin), bei multiresistenten Keimen und bei nachgewiesener Empfindlichkeit gegenüber Co-trimoxazol.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Bactrimsollte nur angewendet werden zur Behandlung oder Prophylaxe von Infektionen, bei denen erwiesen ist oder ein starker Verdacht besteht, dass sie durch empfindliche Bakterien oder andere empfindliche Mikroorganismen verursacht sind. Wenn entsprechende Daten nicht verfügbar sind, können lokale Epidemiologie- und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Wahl der geeigneten Antibiotikatherapie beitragen.

Übliche Dosierung

Bactrimforte Tabletten werden bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahre in Intervallen von 12 Stunden verabreicht.

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Tabelle 1

Therapiedauer

Bei akuten Infektionen sollte die Behandlung mit der oralen Form mindestens 5 Tage dauern.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Akute unkomplizierte Harnwegsinfekte

Zur Behandlung akuter unkomplizierter Harnwegsinfekte bei Frauen empfiehlt sich die einmalige Gabe von 2 - 3 forte-Tabletten. Diese werden am besten abends nach dem Essen oder vor dem Schlafengehen eingenommen.

Patienten mitPneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Die empfohlene Dosierungbeträgt bis zu 20 mg TM pro kg und 100 mg SMZ pro kg oral pro 24 Stunden, verteilt auf gleiche Dosen alle sechs Stunden während 14 Tagen.

Die folgende Tabelle 2 gibt eine allgemeine Richtlinie für die obere Limite der Dosierung bezogen auf das Körpergewicht für Patienten mitPneumocystis-jirovecii-Pneumonie:

Tabelle 2

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie Prophylaxe

Die empfohlene Dosierung zur ProphylaxeeinerPneumocystis-jirovecii-Pneumonie für Jugendliche und Erwachsene beträgt 1 forte-Tablette3-mal/Woche.

Patienten mitNokardiosen

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mitNokardiosebeträgt 3 - 4 forte-Tabletten täglich für mindestens 3 Monate. Diese Dosierungsempfehlung ist dem Alter des Patienten, dem Gewicht und der Nierenfunktion sowie der Schwere der Erkrankung anzupassen. Über eine Langzeitbehandlung von 18 Monaten wurde berichtet.

Patienten mitNierenfunktionsstörungen

Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Tabelle 3

Dialysepatienten

Patienten unter Hämodialyse sollten zuerst eine Standard-Anfangsdosis von TM-SMZ erhalten, gefolgt von einer zusätzlichen halben Dosis nach jederHämodialysesitzung.

Die Serumkonzentrationen des Arzneimittels sollten überwacht werden, um die Dosierung anzupassen.

Die Patienten unter Hämodialyse sollten auf Anzeichen und Symptome einer Toxizität sorgfältig überwacht werden.

Peritonealdialyse bewirkt nur eine minimale Clearance von verabreichtem TM und SMZ. Die Anwendung von TM-SMZ bei Patienten, die eine Peritonealdialyse erhalten, wird nicht empfohlen.

Kinderund Jugendliche

Bactrimforte Tabletten sind für Kinder unter 12 Jahren nicht geeignet.

Art der Anwendung

Bactrimwird am besten nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen.

-Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen, gegenüber Sulfonamiden oderTrimethoprimoder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

-Erythemaexsudativummultiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermaleNekrolyseund Arzneimittelexanthem mitEosinophilieund systemischen Symptomen (auch in der Anamnese)

-Angeborener Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten, Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich

-Akute Porphyrie

-Neugeborene mitHyperbilirubinämieoder Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten

-AusgeprägteLeberparenchymschäden(z.B. akute Hepatitis)

-Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min)

-Pathologische Blutbildveränderungen wiemegaloblastischeAnämie aufgrund eines Folsäuremangels,Thrombozytopenie,Granulozytopenie

-Die Anwendung bei Früh- oder Neugeborenen während der ersten sechs Lebenswochen, weil dies zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen kann

-Die Anwendung bei Schwangerschaft im letzten Trimenon (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“)

-Kombination mitDofetilid(siehe „Interaktionen“)

Die Behandlung ist unverzüglich abzubrechen, wenn erste Anzeichen eines Exanthems oder anderer schwerer Nebenwirkungen(wie zum Beispiel hämatologische Nebenwirkungen)auftreten.

Grippeartige Symptome, Halsentzündungen oder Fieber können Symptome einer Blutbildveränderung sein. Bei Auftreten dieser Symptome müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese sollteBactrimmit Vorsicht verabreicht werden.

Sehr seltene, schwere Fälle einer Atemwegstoxizität, manchmal zu einem akuten Atemnotsyndrom

(ARDS) fortschreitend, wurden während der Behandlung mit Cotrimoxazol berichtet. Das Auftreten

pulmonaler Symptome wie z. B. Husten, Fieber und Dyspnoe zusammen mit radiologischen Anzeichen

von Lungeninfiltraten sowie einer Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen eines

ARDS sein. Unter diesen Umständen sollte Cotrimoxazol abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdyskrasien (Aplasie, Agranulozytose, Thrombopenie),schweren unerwünschten Hautreaktionen (SCARs, zum Beispiel schweresErythemaexsudativummultiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Epidermolysis acutatoxica(Lyell-Syndrom), Hautausschlag mitEosinophilieund systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematischePustulose(AGEP))und fulminanter Lebernekrose sind - wenn auch selten - Fälle mit letalem Ausgang gemeldet worden. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS, TEN oder DRESS ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS, eine TEN oder DRESS auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Cotrimoxazol beendet werden.

Der Verlauf von SJS, TEN und DRESS wird massgeblich von der frühzeitigenDiagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS, einer TEN oder eines DRESS in Zusammenhang mit der Anwendung von Cotrimoxazol darf der Patient nie wieder mit Cotrimoxazol behandeltwerden.

Bei mit Cotrimoxazol behandelten Patienten wurden sehr selten Fälle vonhämophagozytischerLymphohistiozytose(HLH) berichtet. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom einer pathologischen Immunaktivierung, die durch klinische Anzeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z. B. Fieber,Hepatosplenomegalie,Hypertriglyzeridämie,Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzentrationen im Serum,ZytopenienundHämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten mit frühen Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung sind unverzüglich zu untersuchen. Wenn eine HLH diagnostiziert wird, sollteCotrimoxazol abgesetzt werden.

Hämatologische Ereignisse sind häufiger bei:

-älteren Menschen,

-Menschen mit bestehendem Folsäuremangel (höheres Alter, Schwangerschaft (siehe „Kontraindikationen“), Alkoholismus, chronische Leberinsuffizienz, Mangelernährung, chronische Malabsorption). Diese hämatologischen Veränderungen sind nach einer Behandlung mit Folsäure reversibel.

Bei diesen Patienten wird empfohlen, eine Behandlungsdauer von zehn Tagen mit der KombinationTrimethoprim-Sulfamethoxazolnicht zu überschreiten.

Eine periodische hämatologische Kontrolle ist in folgenden Fällen notwendig:

-längere oder wiederholte Behandlungen,

-Personen über 65 Jahre,

-Personen mit Folsäuremangel.

Die Anwendung der KombinationTrimethoprim-Sulfamethoxazolbeimakrozytärer Anämie wird nicht empfohlen (siehe „Kontraindikationen“).

Bei Patienten, denenBactrimüber längere Zeit verabreicht werden muss, sollte das Blutbild regelmässig überprüft werden. Bei signifikanter Verminderung eineskorpuskulärenElementes gegenüber der Norm mussBactrimabgesetzt werden.

Bactrimist während der Schwangerschaft und bei Frauen,die eine Schwangerschaft planen,nicht empfohlen,ausser der Nutzen für die Patientin überwiegt deutlich das Risiko, daTM und SMZ die Plazentaschranke überwinden, den fetalen Folsäuremetabolismus beeinflussen und somit ein potentielles Risiko für den Fötus darstellen können und in klinischen Studien ein erhöhtes Risiko von Spontanaborten festgestellt wurde.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Schwangerschaft planen, sollte vor Beginn einer Behandlung mitBactrimein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Renale Effekte

Sulfonamide, einschliesslichBactrim, können eine verstärkte Diurese bewirken, insbesondere bei Patienten mit kardial bedingten Ödemen.

Eine engmaschige Überwachung von Serumkalium und Nierenfunktion ist geboten bei Patienten, die hohe Dosen vonBactrimerhalten, wie sie bei Patienten mitPneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet werden, oder bei Patienten, die Standarddosen vonBactrimerhalten und an zugrundeliegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels oder an Niereninsuffizienz leiden oder Arzneimittel erhalten, die eine Hyperkaliämie verursachen (siehe „Interaktionen“).Während der Therapie mit Cotrimoxazol soll der Patient auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achtenzur Verhinderung einerKristallurie.

Spezielle Patientengruppen

Bei älteren Personen, bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen, wie eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel besteht - in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer - ein erhöhtes Risiko von gravierenden Nebenwirkungen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsanweisung anzupassen.Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d.h. mit Kreatinin-Clearance15-30ml/min), die TM-SMZ erhalten, sollten engmaschig auf Toxizitätssymptome und -zeichen wie Übelkeit, Erbrechen und Hyperkaliämie überwacht werden.

Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur in Ausnahmefällen mitBactrimzu behandeln.

Gelegentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unter dem Einfluss von Zytostatika standen, verabreicht worden; diese zeigten keine zusätzliche Schädigung des Knochenmarks oder des peripheren Blutbildes.

Bei Patienten mit G6PD-Mangel sowie bei Patienten mit gewissenHämoglobinopathien(Hb-Zürich, Hb-Köln)kann eine Zyanose aufgrund vonSulf- oderMethämoglobinämieauftreten. Bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse induziert werden (siehe „Kontraindikationen“).

Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Behandlung mitBactrim, besonders bei älteren Patienten, möglichst kurz dauern.

Schwere und anhaltende Durchfälle während oder nach der Therapie können ein Hinweis auf eine pseudomembranöse Kolitis sein, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen istBactrimabzusetzen und eine geeignete Diagnostik und Therapie einzuleiten (z.B. Vancomycin oral, 4 x 250 mg täglich).PeristaltikhemmendePräparate sind kontraindiziert.

Bei längerer Verabreichung sollten Urin und Nierenfunktion (besonders bei nierengeschädigten Patienten) kontrolliert werden.

DaBactrim, wie andere Antibiotika, die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mitBactrimzusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.

Bei einer länger dauernden Therapie mitBactrimkann es zum Überwuchern von nicht-empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer Superinfektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsendysfunktion.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz können hämatologische Veränderungen auftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessen lassen; diese können jedoch mittels einerFolinsäurebehandlungrückgängig gemacht werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie mit anderen Folsäureantagonisten, Malnutrition.Die gleichzeitige Verabreichung vonBactrimund Phenytoin ist nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).

Bei Patienten, welche die Kombination vonTrimethoprimmit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet. Die gleichzeitige Gabe vonBactrimund Methotrexat wird nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).

Sogenannte “langsameAcetylierer“ haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1mmol Natrium (23mg) proTablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Pharmakokinetische Interaktionen

Trimethoprimist ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2 (OrganicCationTransporter 2, OCT2) und ein schwacher Inhibitor von CYP2C8.Sulfamethoxazolist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9.

Erhöhte Blutspiegel vonDigoxinkönnen bei gleichzeitiger Therapie mit Co-trimoxazolauftreten, hauptsächlich bei älteren Patienten.

In den üblichen Dosen gegeben, verlängerteCo-trimoxazoldie Halbwertszeit von Phenytoin um 39 %, während es die Clearance von Phenytoin um 27 % reduzierte. Die gleichzeitige Verabreichung vonBactrimund Phenytoin ist nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Verabreichung unbedingt erforderlich ist, sollten Patienten, die Phenytoin erhalten, auf Anzeichen einer Phenytoin-Toxizität beobachtet werden,und die Serumkonzentration von Phenytoin sollte überwacht werden.

Patienten, dieSulfonylharnstoffderivate(beispielsweiseGlibenclamid,Gliclazid,Glipizid,ChlorpropamidundTolbutamid) oderRepaglinid,RosiglitazonoderPioglitazonerhalten, sollten regelmässig auf Hypoglykämie kontrolliert werden.

Sulfonamide, einschliesslichSulfamethoxazol, können Methotrexat von Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängen und dessen renalen Transport beeinträchtigen, wodurch die Konzentration an freiem Methotrexat erhöht und seine Wirkung sowie seine hämatologischen Nebenwirkungen verstärkt werden kann. Die gleichzeitige Gabe vonBactrimund Methotrexat wird nicht empfohlen.

Co-trimoxazolkann die erforderliche Dosis oraler blutzuckersenkender Mittel beeinflussen.

Bactrimkann, wie andere Antibiotika, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen. Patientinnen sollten deshalb darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mitBactrimzusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.

Beobachtete Interaktionen

BeiälterenPatienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz vonThrombozytopeniemit Purpura beobachtet worden. Bei Anwendung von Diuretika sollte daher eine regelmässige Kontrolle der Thrombozyten erfolgen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazolkann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C9 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel beiCoumarinen(Warfarin,Acenocoumarol, Phenprocoumon), Phenytoin undSulfonylharnstoffderivaten(Glibenclamid,Gliclazid,Glipizid,ChlorpropamidundTolbutamid).

Bei Patienten, die mitCoumarinenbehandelt werden, sollte die Gerinnung überwacht werden.

Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, die im Anschluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazolundCiclosporinbehandelt worden waren.

Bei Patienten, welche die Kombination vonTrimethoprimmit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).Trimethoprimbesitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanenDihydrofolatreduktase, es kann jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken, insbesondere bei Vorhandensein von Risikofaktoren wie hohes Alter,Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und reduzierte Knochenmarkreserve und bei Patienten, die hochdosiertes Methotrexat erhalten. Risikopatienten sind mit Folsäure oderKalziumfolinatzu behandeln, um den Wirkungen von Methotrexat auf die Hämatopoese entgegenzutreten (Rescue).

Vereinzelte Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die zur MalariaprophylaxepyrimethaminhaltigePräparate in einer Wochendosis von mehr als 25 mgPyrimethamineinnehmen, bei gleichzeitiger Verabreichung von Co-trimoxazoleinemegaloblastischeAnämie entwickeln können.

Aufgrund der kaliumsparenden Wirkung von Co-trimoxazolist bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Substanzen, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, z.B. Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren,Angiotensinrezeptorblockern, kaliumsparende Diuretika undPrednisolon, Vorsicht geboten.

Es wird zu häufigen Kontrollen des Serumkaliums geraten, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Kaliumstörungen, Niereninsuffizienz oder solchen, die Co-trimoxazolhoch dosiert erhalten.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazolkann sich bei Wirkstoffen, die vom OCT2 transportiert werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel beiDofetilid, Amantadin, Memantin und Lamivudin.

Co-trimoxazoldarf nicht in Kombination mitDofetilidangewendet werden (siehe „Kontraindikationen“). Es bestehen Hinweise darauf, dassTM die Ausscheidung vonDofetilidüber die Niere hemmt. Die gleichzeitige Verabreichung vonTrimethoprim160 mg in Kombination mitSulfamethoxazol800 mg 2 x täglich undDofetilid500 µg 2 x täglich während 4 Tagen führte zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) vonDofetilidum 103 % und einer Zunahme der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 93 %.Dofetilidkann eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen mit schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien, einschliesslichTorsadesdepointes, welche direkt von der Plasmakonzentration vonDofetilidabhängen.

Bei Patienten unter Behandlung mit Amantadin oder Memantin kann das Risiko für neurologische unerwünschte Ereignisse wie Delirium oderMyoklonuserhöht sein. Über toxisches Delirium nach gleichzeitiger Einnahme vonBactrimund Amantadin wurde berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mitCo-trimoxazolkann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C8 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Paclitaxel, Amiodaron,Dapson,Repaglinid,RosiglitazonundPioglitazon.

Paclitaxel und Amiodaron haben eine geringe therapeutische Breite, deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung mit TM-SMZ nicht empfohlen.

SowohlDapsonals auchCo-trimoxazolkönnen Methämoglobinurie hervorrufen. Patienten, dieDapsonin Kombination mitCo-trimoxazolerhalten, sollten auf Methämoglobinurie überwacht werden. Wenn möglich sind alternative Therapien in Erwägung zu ziehen.

Pharmakodynamische Interaktionen

Inzidenzrate und Schweregrad vonmyelotoxischenund nephrotoxischen unerwünschten Reaktionen können erhöht sein, wenn TM-SMZ gleichzeitig mit anderen bekanntermassenmyelosuppressivenoder mit Nierenschädigungen in Zusammenhang stehenden Arzneimitteln wie Nukleosidanaloga, Tacrolimus, Azathioprin oderMercaptopurinverabreicht werden. Patienten, die TM-SMZ zusammen mit solchen Arzneimitteln erhalten, sollten ihn Bezug auf hämatologische und/oder renale Toxizität überwacht werden.Bei Patienten, die Azathioprin oderMercaptopurinerhalten, sollten Alternativen zu Co-trimoxazolin Betracht gezogen werden.Die gleichzeitige Anwendung mit Clozapin, einem Wirkstoff mit erheblichem Potenzial zur Induktion einer Agranulozytose, sollte vermieden werden.

Schwangerschaft

Bactrimist während der Schwangerschaft und bei Frauen,die eine Schwangerschaft planen,nicht empfohlen,ausser der Nutzen für die Patientin überwiegt deutlich das Risiko, daTM und SMZ die Plazentaschranke überwinden, den fetalen Folsäuremetabolismus beeinflussen und somit ein potentielles Risiko für den Fötus darstellen können und in klinischen Studien ein erhöhtes Risiko von Spontanaborts festgestellt wurde.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Schwangerschaft planen, sollte vor Beginn einer Behandlung mitBactrimein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Bei einem angeborenen G6PD-Mangel ist das Auftreten einer neonatalen Hämolyse möglich.

Erstes Trimenon

Zwei grosse Beobachtungsstudien ergaben, dass bei Frauen, die im ersten Trimester mit TM allein und in Kombination mit SMZ behandelt wurden, im Vergleich zu keiner Exposition gegenüber Antibiotika oder zur Exposition gegenüber Penicillinen ein 2- bis 3,5-fach erhöhtes Risiko eines Spontanaborts besteht.

Das Risiko für angeborene Missbildungen bei einer Co-trimoxazol-Therapie bei Frauen während der Frühschwangerschaft konnte nicht schlüssig nachgewiesen werden.Mit sehr hohen Co-trimoxazol-Dosen liessen sich im Tierversuch die für Folsäure Antagonismus typischen Fehlbildungen erzeugen.

Studienan Tieren haben gezeigt, dass sehr hohe Dosen von Co-trimoxazolfetale Missbildungen verursachen, wie sie für FolsäureAntagonismus typisch sind (siehe „Präklinische Daten“).Zwei Studien weisen jedoch darauf hin, dass bei Verabreichung von Folsäure-Antagonisten einschliesslich TM-SMZ an eine Frau in den drei Monaten nach ihrer letzten Regelblutung die Möglichkeit spezifischer Schädigungen des Neuralrohres und des Herzens besteht. Ursächlich wird eine Interferenz mit Folaten vermutet. Diese Ergebnisse müssen noch bestätigt werden und reichen allein nicht aus, um zu einem Schwangerschaftsabbruch zu raten. Wenn die KombinationTrimethoprim-Sulfamethoxazolzu Beginn der Schwangerschaft dennoch verwendet wird, kann eine Nahrungsergänzung mit Folsäure während der Dauerder Behandlung vorgeschlagen werden, allerdings ist die Wirksamkeit in der Prävention dieser Anomalien bisher nicht belegt.Es wird empfohlen, schwangeren Frauenoder Frauen, die planen schwanger zu werdenund bei denen keine alternative Therapie alsBactrimgegeben werden kann, während einer notwendigen Behandlung mitBactrimzusätzlich 5 mg Folsäure pro Tag zu geben.

Drittes Trimenon

Im letzten Trimenon istBactrimkontraindiziert, weil dies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen könnte (siehe „Kontraindikationen“ und „Pharmakokinetik, Distribution“).

Stillzeit

TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufgenommene Menge äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe „Kontraindikationen“ und „Pharmakokinetik, Distribution“).

Bactrimhat keinen Einflussauf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es sind jedoch unerwünschte Wirkungen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“) möglich, die diese Fähigkeiten, teilweise schwer, beeinträchtigen.

Zu den unerwünschten Wirkungen gehören hauptsächlich Hautreaktionen, sowie leichte Magen-Darm-Verstimmungen, die in zirka 5% der Behandlungsperioden auftraten.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden gemeldet (nach Häufigkeit und gemässMedDRA-Systemorganklassen):

„Sehr häufig“ (≥ 1/10), „häufig“ (≥ 1/100, < 1/10), „gelegentlich“ (≥ 1/1000, < 1/100), „selten“ (≥ 1/10’000, < 1/1000), „sehr selten“ (< 1/10’000), „unbekannt“ (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht bestimmt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich:Pilzinfektionen wie Candidose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten:Leukopenie,Granulozytopenie,Thrombozytopenie, Anämie (megaloblastische,immunhämolytische, aplastische Anämie).

Sehr selten:Agranulozytose,Methämoglobinämie, Panzytopenie.

Die meisten der beobachteten hämatologischen Veränderungen waren leicht, asymptomatisch und nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Kongenitale Erkrankungen und Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Unbekannt: Spontanabort

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten:allergische Reaktionen wie Fieber,angioneurotischesÖdem,anaphylaktoideReaktionen und Serumkrankheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten:Hypoglykämie bei nicht-diabetischen Patienten, welche im Allgemeinen in den ersten Tagen der Behandlung auftritt. Besonders gefährdet sind Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, Leberkrankheiten oder Mangelernährung sowie Patienten, die hochdosiertes TM-SMZ erhalten.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten:Halluzinationen, Delirium und Psychose, insbesondere beiälterenPatienten.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich:Krämpfe.

Selten:Neuropathie (einschliesslich periphererNeuritis und Parästhesie).

Sehr selten:Aseptische Meningitis odermeningitisähnlicheSymptome, Ataxie.

Unbekannt:Zerebrale Vaskulitis.

Augenerkrankungen

Sehr selten:Uveitis.

Unbekannt:Retinale Vaskulitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten:Schwindel, Tinnitus.

Herzerkrankungen

Sehr selten:allergische Myokarditis, QT-Zeit-Verlängerung, Torsade depointes.

Gefässerkrankungen

Sehr selten:Purpura, Henoch-Schönlein-Purpura.

Unbekannt:Vaskulitis, nekrotisierende Vaskulitis,Granulomatosemit Polyangiitis,Polyarteritisnodosa.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten:Allergische pulmonale Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz). Bei AIDS-Patienten treten diese Reaktionen häufiger auf. Pulmonale Infiltrate, die im Zusammenhang mit eosinophiler oder allergischer Alveolitis gemeldet wurden, können sich durch Symptome wie Husten oder Kurzatmigkeit äussern.

Unbekannt:Pulmonale Vaskulitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich:Diarrhoe, pseudomembranöse Enterokolitis.

Selten:Stomatitis, Glossitis.

Unbekannt:akute Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:erhöhte Transaminasewerte.

Gelegentlich:erhöhtes Bilirubin, Hepatitis.

Selten:Cholestase.

Sehr selten:Lebernekrose.

Unbekannt:VanishingBileDuctSyndrom.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:fixes Arzneimittelexanthem,exfoliativeDermatitis,makulopapulöserHautausschlag,morbilliformerHautausschlag, Erythem, Pruritus,Hautausschläge.

Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen leicht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel.

Gelegentlich:Urticaria.

Unbekannt:Dermatose, akute febrile neutrophile (Sweet-Syndrom)

Analog zu vielen anderen Arzneimitteln, die Sulfonamide enthalten:

Sehr selten:Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermaleNekrolyse(Lyell-Syndrom), Hautausschlag mitEosinophilieund systemischen Symptomen (DRESS), Lichtempfindlichkeit,akute generalisierte exanthematischePustulose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten:Rhabdomyolyse.

Unbekannt:Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), erhöhteSerumkreatininwerte.

Gelegentlich:Nierenfunktionsstörungen (bis zum Nierenversagen).

Selten:Kristallurie.

Sehr selten:interstitielle Nephritis, verstärkte Diurese, insbesondere bei Patienten mit kardialem Ödem.

Unbekannt:Urolithiasis

Bei Patienten, die mit Co-trimoxazolbehandelt wurden, sind Fälle von Urolithiasis berichtet worden.

Nierensteine, die durch die Aggregation von N-Acetylsulfamethoxazol-Kristallen (entweder zu 100 % oder teilweise) gebildet wurden, sind beschrieben worden. Ein kausaler Zusammenhang wird speziell für Urolithiasis ausBactrim-Metaboliten (entweder zu 100 % oder teilweise) definiert, wenn bestimmte Risikofaktoren der Patienten, wieKristallurieoder verminderter Urinfluss,vorliegen.

Untersuchungen

Sehr häufig:Hyperkaliämie, Hyponatriämie.

Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mitPneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60 % der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken.

Unerwünschte Wirkungen bei HIV-infizierten Patienten

HIV-infizierte Patienten mit häufigen Begleiterkrankungen und deren Behandlungen erhalten üblicherweise eine länger dauernde Prophylaxe oder Therapie derPneumocystis-jirovecii-Pneumonie mit höheren Dosen vonBactrim. Bei diesen Patienten ist das Nebenwirkungsspektrum - mit Ausnahme weniger zusätzlicher Nebenwirkungen – in etwa gleich wie bei der nicht HIV-infizierten Allgemeinbevölkerung. Gewisse Nebenwirkungen treten jedoch häufiger auf (zirka 65 %) und sind oft ausgeprägter, sodass die Behandlung mitBactrimin 20-25% der Patienten unterbrochen oder abgesetzt werden muss.

Vermehrt oder zusätzlich beobachtet wurden insbesondere folgende Nebenwirkungen:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:hauptsächlich Neutropenie, aber auch Anämie, Leukopenie,GranulozytopenieundThrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten:akute Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten:Parkinsonähnlicher Ruhetremor, manchmal in Verbindung mit Apathie,Fussklonusund gespreiztem Gang.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Sehr selten:Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:erhöhte Transaminasen, cholestatischer Ikterus.

Sehr selten:manchmal schwere Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:makulopapulöserAusschlag, der mit der Zeit Juckreiz verursacht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel ist, üblicherweise mit Pruritus.

Selten:Lichtempfindlichkeit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten:Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:Azotämie,Kristallurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:Fieber, gewöhnlich in Verbindung mit Hautausschlägen.

Untersuchungen

Sehr häufig:Hyperkaliämie.

Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mitPneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60 % der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken.

Gelegentlich:Hyponatriämie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-PortalElViS(ElectronicVigilanceSystem) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unterwww.swissmedic.ch.

Anzeichen undSymptome

BeiakuterÜberdosierung sind folgende Symptome möglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelle Störungen; in schweren FällenKristallurie, Hämaturie und Anurie.

BeichronischerÜberdosierung: Knochenmarksdepression unter dem Erscheinungsbild einerThrombozytopenie, Leukopenie, oder andere Blutdyskrasien als Folge von Folsäuremangel.

Behandlung

Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Betracht zu ziehen: Vermeidung einer weiteren Absorption, Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese (Alkalinisierungdes Harns beschleunigt die SMZ Ausscheidung), Hämodialyse (Hinweis:Peritonealdialyse ist nicht wirksam), Blutbild- und Elektrolytkontrolle. Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterus sollten diese Komplikationen spezifisch behandelt werden.Kalziumfolinat, 3-6 mgi.m. während 5-7 Tagen, kann als Antidot gegen die Wirkung des TM auf die Hämatopoese verabreicht werden.

ATC-Code

J01EE01

Wirkungsmechanismus

Die beiden Wirkstoffe vonBactrimentwickeln eine synergistische Aktivität, die auf der Blockade zweier Enzyme beruht, welche aufeinanderfolgende Reaktionen in der Biosynthese der Folinsäure im Mikroorganismus katalysieren. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus besteht dieBakterizidievon Co-trimoxazolin vitrogewöhnlich bereits bei Konzentrationen, bei denen die Einzelwirkstoffe nurbakteriostatisch wirken. Co-trimoxazolist zudem oft wirksam gegen Organismen, die gegen eine der beiden Komponenten resistent sind. Dank dem Doppeleffekt von Co-trimoxazolwird die Gefahr einer breiten Resistenzentwicklung auf ein Minimum reduziert.

Der antibakterielle Effekt von Co-trimoxazolerstreckt sichin vitroauf grampositive und gramnegative Erreger und umfasst folgende Organismen, wobei die Empfindlichkeit vom geographischen Gebiet abhängen kann:

In der Regel empfindliche Keime (MHK ˂ 80 mg/l)*

Kokken:Branhamellacatarrhalis.

Gramnegative Stäbchen:Haemophilusparainfluenzae, Klebsiellaoxytoca,übrigeKlebsiellaspp.,Enterobacteraerogenes,Hafniaalvei,Serratiamarcescens,Serratialiquefaciens, übrigeSerratiaspp., Yersiniaenterocolitica, übrigeYersiniaspp.,Vibriocholerae.

Verschiedene gramnegative Stäbchen:Edwardsiellatarda,Alcaligenesfaecalis,Burkholderia(Pseudomonas)pseudomallei.

Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen sind folgende Organismen auch als empfindlich zu betrachten:Brucella, Listeriamonocytogenes,Nocardiaasteroides,Pneumocystisjirovecii,Cyclosporacayetanensis.

Teilweise empfindliche Keime (MHK = 80 - 160 mg/l)*

Kokken:Staphylococcusaureus(Methicillin-sensibel und Methicillin-resistent),Staphylococcusspp.(Koagulase-negativ),Streptococcus pneumoniae(Penicillin-sensibel, Penicillin-resistent).

Gramnegative Stäbchen:Haemophilus influenzae (β-lactamase-positiv,β-lactamase-negativ), Haemophilusducreyi, E. coli, Klebsiellapneumonia, Proteusmirabilis, Proteusvulgaris,Morganellamorganii, Shigellaspp.,Enterobactercloacae,Providenciarettgeri,übrigeProvidenciaspp., Salmonellatyphi, Salmonella enteritidis,Stenotrophomonasmaltophilia(ehemalsXanthomonasmaltophilia), Citrobacterfreundii, übrigeCitrobacterspp.

Verschiedene gramnegative Stäbchen:Acinetobacterlwoffi, Acinetobacteranitratus(vor allemA.baumanii),Aeromonashydrophila.

Resistente Keime (MHK > 160 mg/l)*

Burkholderia(Pseudomonas)cepacia, Pseudomonas aeruginosa,Mycoplasmaspp., Mycobacteriumtuberculosis, Treponemapallidum, Neisseriagonorrhoeae,Bacteroides, andere strikt anaerobe Keime.

*SMZ Äquivalente

Die lokale Prävalenz einer bakteriellen Resistenz gegenüber Co-trimoxazolin Zusammenhang mit der behandelten Infektion sollte bei Verabreichung vonBactrimauf empirischer Basis bekannt sein.

Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstests zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können.

Die Empfindlichkeit auf Co-trimoxazolkann anhand standardisierter Verfahren, wie sie vom European Committee onAntimicrobialSusceptibilityTesting(EUCAST) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom EUCAST die folgenden Empfindlichkeitskriterien empfohlen:

Tabelle4

aDisk: 1,25mg TM und 23,75mg SMZ

bTM und SMZ im Verhältnis 1 plus 19

cBreakpoints basieren auf hochdosierte Therapie, ≥ 240 mgTrimethoprimund 1,2 gSulfamethoxazol, verabreicht zusammen zweimal täglich

dAktivität von TM und TM-SMZ gegenEnterococciist unklar; deshalb ist die Wild-Typ-Population als intermediär eingestuft.

Es sind keine EUCAST Breakpoints verfügbar für die folgendenSpeciesmit CLSI Breakpoints (Disk [mm]; und Verdünnung [µg/mL]) in Klammern angegeben:

-Burkholderiacepacia(S, ≥16; I, 11-15; R, ≤10;undS, ≤2/≤38; I,nichtverfügbar; R, ≥4/≥76)

-‘Anderenon-Enterobacteriaceae’,d.h.Pseudomonasspp.undandereanspruchslose, Glucose-nicht-fermentierende,gram-negativeBacilli,aberohneP. aeruginosa,Acinetobacterspp.,Burkholderiacepacia,undS.maltophilia(Disk,nichtverfügbar;undS, ≤ 2/≤ 38; I,nichtverfügbar; R, ≥ 4/≥ 76)

-Neisseriameningitidis(S, ≥30; I, 26-29; R, ≤25;undS, ≤0,12/≤2,4; I, 0,25/4,75; R, ≥0,5/≥9,5)

Resistenzbildung/Kreuzresistenz

Unter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol. Kreuzresistenz besteht zwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zu chemisch nicht verwandten Antibiotika entstehen nicht durch den Erwerb einer Resistenz gegenüber Co-trimoxazol.

Synergismus/Antagonismus

Es besteht ein ausgeprägter Synergismus zwischenSulfamethoxazolundTrimethoprim. Dieser Synergismus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenz gegenüber einer der zwei Komponenten vorliegt.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit vonBactrimin den häufigsten zugelassenen Indikationen (siehe „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“) ist anhand zahlreicher klinischer Studien nachgewiesen worden.

Dies gilt insbesondere für die Prophylaxe einerPneumocystis-jirovecii-Pneumonie (frühere Bezeichnung:Pneumocystis-carinii-Pneumonie, PCP) bei HIV-infizierten Patienten:

Im Rahmen einer randomisierten Studie aus den Niederlanden mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von einem Jahr wurden bei 260 HIV-infizierten Patienten, deren CD4-Zellzahl unter 200 Zellen/μllag und die zuvor nicht an PCP erkrankt waren,BactrimTabletten (80/400 mg) mitBactrimforte Tabletten (160/800 mg) verglichen. Keiner der Patienten aus den zwei Gruppen erkrankte an PCP. In der mitBactrimforte behandelten Gruppe traten mehr unerwünschte Wirkungen auf, die das Absetzen von TM-SMZ erforderten (Hazard-Ratio 1,4; 95 % CI 0,95 - 2,02).

In einer randomisiertenMultizenterstudiemit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von annähernd zwei Jahren wurde bei 2625 HIV-infizierten Patienten, deren CD4-Zellzahl unter 200 Zellen/μllag und die zum Teil zuvor an PCP erkrankt waren, die tägliche mit der dreimal wöchentlichen Verabreichung vonBactrimforte Tabletten verglichen. In einerIntent-to-treat-Analyse wurde in beiden Gruppen eine ähnliche jährliche PCP-Erkrankungsrate beobachtet: 3,5 bzw. 4,1 (relatives Risiko 0,82; 95% CI 0,69 - 1,09). In einer On-Treatment-Analyse wurde bei der täglichen Verabreichung ein geringeres PCP-Risiko festgestellt (relatives Risiko 0,59; 95 % CI 0,37 - 0,95). Ein Abbruch der Behandlung mit TM-SMZ infolge unerwünschter Wirkungen war bei täglicher Verabreichung häufiger (relatives Risiko 2,14; 95 % CI 1,73 - 2,66).

TM und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend überein.

Absorption

TM und SMZ werden nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig (Bioverfügbarkeit 80 – 100 %) im oberen Gastrointestinaltrakt absorbiert. Nach einmaliger Verabreichung von 160 mg TM + 800 mg SMZ werden in 1 bis 4 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von 1,5 – 3 mg/l für TM und von 40 - 80 mg/l für SMZ erreicht. Bei wiederholter Applikation, alle zwölf Stunden, sind die maximalen Plasmakonzentrationen von SMZ und TM im Fliessgleichgewicht in der Regel 50 – 100 % höher als nach einmaliger oraler Gabe. Die Höhe der Plasmaspiegel verläuft proportional zur Dosierung. Der Einfluss der Nahrung auf die Kinetik der Wirkstoffkomponenten vonBactrimwurde nicht untersucht. Nach Verabreichung einerTrimethoprim-Suspension auf vollen Magen ist das Ausmass der Absorption geringer als nach Verabreichung auf leeren Magen; die Absorptionsgeschwindigkeit wurde jedoch durch die Standardmahlzeit nichtverändert.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von TM beträgt ca. 1,6 l/kg und von SMZ ca. 0,2 l/kg. TM ist zu 37 % und SMZ zu 62 % an Plasmaproteine gebunden.

Wie Tierversuche und Messungen am Menschen gezeigt haben, ist die Gewebediffusion für Co-trimoxazolgünstig. TM geht sehr reichlich, SMZ zu einem geringeren Masse aus der Blutbahn in die Interstitialflüssigkeit und andere extravasale Körperflüssigkeiten über. Die Konzentrationen von TM und SMZ können im entzündlich veränderten Gewebe erhöht sein.

TM und SMZ konnten in der fetalen Plazenta, im Nabelschnurblut, in der Amnionflüssigkeit und in fetalen Geweben (Leber, Lunge) nachgewiesen werden, was anzeigt, dass beide Substanzen diePlazentarschrankedurchdringen. Im Allgemeinen sind die fetalen TM-Konzentrationen ähnlich wie im mütterlichen Blut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“).

Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähnlich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Plasma (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“).

Metabolismus

TM wird zu ca. 30 % im Stoffwechsel umgesetzt.Basierend auf Resultaten einer In-vitro-Studie an menschlichenLebermikrosomenkann die Beteiligung von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9 am oxidativen Metabolismus von TM nicht ausgeschlossen werden.

Die TM-Metaboliten sind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate; einige Metaboliten sind aktiv.

SMZ wird zu 80 % in der Leber verstoffwechselt, überwiegend zu seinem N4Acetyl-Derivat (»40 % der verabreichten Dosis) und in geringerem Mass durchGlukuronidierung. Auch SMZ wird oxidativ abgebaut. Der erste Schritt der Oxidation, der zur Bildung desHydroxylaminderivatsführt, wird von CYP2C9 katalysiert; die Metaboliten sind unwirksam.

Elimination

Bei normaler Nierenfunktion sind die Halbwertzeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich (für TM im Mittel zehn, für SMZ elf Stunden).

Die totale Clearance beträgt für TM rund 100 ml/min und für SMZ rund 20 ml/min.

Die Eliminationshalbwertzeit von TM ist bei Kindern um etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.

Beide Substanzen und ihre Metaboliten werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Konzentration von TM im Urin ist etwa 100-mal höher als im Plasma, diejenige von SMZ etwa fünfmal.

Etwa zwei Drittel des verabreichten TM werden im Urin unverändert ausgeschieden. Derunverändert im Urin ausgeschiedene Anteil einer SMZ-Dosis liegt, je nach dem pH-Wert des Urins, im Bereich von 10 bis 30%.

DieGesamtplasmaclearancevon TM entspricht 1,9 ml/min/kg, die von SMZ entspricht 0,32 ml/min/kg.

Die renale Clearance beträgt fürTrimethoprim20 - 80 ml/min, fürSulfamethoxazol1 – 5 ml/min.

Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.

Kinetik speziellerPatientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von TM-SMZ wurde bei Patienten mit mittelschwerer (n = 4) oder schwerer (n = 7) Leberfunktionsbeeinträchtigung untersucht und mit derjenigen bei gesunden Probanden (n = 13) verglichen. Dabei wurden, abgesehen von einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von TM um maximal den doppelten Normwert bei zwei Patienten mit schwerer Leberschädigung, zwischen Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung und gesunden Probanden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von TM oder SMZ festgestellt.

Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TM, nicht deutlich verändert ist, ist dennoch bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen vonBactrimVorsicht geboten. Bei Hämodialyse sind Blutspiegelbestimmungen und Dosisanpassungen notwendig.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertzeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Eine intermittierende oder kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Eliminierung von Co-trimoxazol. Bei der Hämodialyse und Hämofiltration werden nicht unerhebliche Mengen von TM und SMZ entfernt. Daher wird vorgeschlagen, die Co-trimoxazol-Dosis nach jederHämodialysesitzungum 50 % zu erhöhen. Bei Kindern mit Niereninsuffizienz (CLcr< 30 ml/min) ist die Clearance von TM reduziert und seine Eliminationshalbwertszeit verlängert.Die TM-SMZ-Dosis bei pädiatrischen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sollte auf die Nierenfunktion abgestimmt werden(siehe „Dosierung/Anwendung, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).

Ältere Patienten

Aufgrund der Wichtigkeit der renalen Clearance im Eliminationsprozess von TM und aufgrund der Tatsache, dass die Kreatinin-Clearance mit zunehmendem Alter physiologisch abnimmt, kann im Alter eine Abnahme der renalen Clearance und der Gesamtkörper-Clearance von TM erwartet werden. Die Pharmakokinetik von SMZ sollte durch das zunehmende Alter weniger beeinflusst werden, da die renale Clearance von SMZ nur 20% der gesamten SMZ-Clearance ausmacht.

Die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Kinderund Jugendliche

Die Resultate von verschiedenen klinischen pharmakokinetischen Studien in der pädiatrischen Patientengruppe mit normaler Nierenfunktion haben bestätigt, dass die Pharmakokinetik beiderBactrim-Komponenten, TM und SMZ, in dieser Patientengruppe altersabhängig sind. Während die Elimination von TM-SMZ bei Neugeborenen in den ersten zwei Lebensmonaten reduziert ist, zeigen TM und SMZ danach eine höhere Elimination mit höherer Gesamtkörper-Clearance und kürzerer Eliminations-Halbwertszeit. Die Unterschiede sind am deutlichsten bei Säuglingen (>1,7 Monate bis 24 Monate) und vermindern sich mit zunehmendem Alter, im Vergleich zu Kleinkindern (1 Jahr bis zu 3,6 Jahre), Kindern (7,5 Jahre bis <10 Jahre) und Erwachsenen(siehe „Dosierung/Anwendung, Übliche Dosierung für Kinder bis zu 12 Jahren; Spezielle Dosierungsanweisungen“).

Patienten mit Mukoviszidose

BeiMukoviszidosepatientensind die renale Clearance von TM und die metabolische Clearance von SMZ erhöht. Daher ist bei beiden Wirkstoffen dieGesamtplasmaclearanceerhöht und die Eliminationshalbwertszeit verringert.

TM hemmt dieFolsäurereduktaseauch bei Säugetierzellen, jedoch sind um viele Grössenordnungen höhere Konzentrationen erforderlich als bei Bakterien. Bei hohen Dosen einer Kombination aus TM und Sulfonamiden kommt es - wie mehrere Studien zeigten - bei der Ratte zu Fehlbildungen und Embryoletalität. Unter diesen experimentellen Bedingungen besteht offenbar ein Folsäureantagonismus. Die verwendeten Dosen lagen jedoch um den Faktor 10-100 über den für Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. TM istin vitromutagen.

SMZ erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Co-trimoxazol, insbesondere seine Komponente TM, kann eine nach der kompetitiven Proteinbindungsmethode arbeitende Serum-Methotrexat-Bestimmung beeinträchtigen, wenn eine bakterielleDihydrofolatreduktaseals Bindungsprotein verwendet wird. Bei Messung von Methotrexat mittelsRadioimmunoassaytritt hingegen keine Interaktion auf.

TM und SMZ können ebenfalls die Jaffé-Probe (alkalisierte Pikrinsäure Reaktion zum Kreatinin-Nachweis) beeinträchtigen; Werte im Normalbereich werden dadurch um zirka 10% zu hoch eingeschätzt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem aufdem Behältermit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite vonKindernaufbewahren.

48306 (Swissmedic).

BACTRIM forte tabl 800/160mg 50 stk, EFP 11.15, PP 21.05 [A, SL, SB 10%, O]

BACTRIM forte tabl 800/160mg 20 stk, EFP 4.46, PP 14.10 [A, SL, SB 10%, O]

BACTRIM forte tabl 800/160mg 10 stk, EFP 2.23, PP 11.65 [A, SL, SB 10%, O]

EumedicaPharmaceuticals AG, Basel, Schweiz

März 2023

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (PO) peroral
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Allgemeine Anwendung
Art der Anwendung: HARM

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Allgemeine Anwendung
Art der Anwendung: HARM

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (PO) peroral
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (Prophylaxe)
Art der Anwendung: HARM

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (Behandlung)
Art der Anwendung: HARM

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (PO) peroral
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (Behandlung)
Art der Anwendung: HARM

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (PO) peroral
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Harnwegsinfekt (Prophylaxe)
Art der Anwendung: HARM

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (PO) peroral
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Zystitis
Art der Anwendung: HARM

ATC-Code: J01EE01
Wirkstoff: Sulfamethoxazol+Trimethoprim
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein
Indikation: Harnwegsinfekte
sappinfo Monographie

ATC-Code: J01EE01
Wirkstoff: Sulfamethoxazol+Trimethoprim
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein
Indikation: Harnwegsinfekte
sappinfo Monographie

ATC-Code: J01EE01
Wirkstoff: Sulfamethoxazol+Trimethoprim
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein
Indikation: Harnwegsinfekte
sappinfo Monographie

ATC-Code: J01EE01
Wirkstoff: Sulfamethoxazol+Trimethoprim
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein
Indikation: Harnwegsinfekte
sappinfo Monographie

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