Wirkstoffe

Hydromorphonhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Palladon 1,3 mg: mikrokristalline Cellulose, Lactose (39,35 mg pro Kapsel), Natriumdodecylsulfat (entsprechend 0,006 mg Natrium pro Kapsel), Gelatine, Schellack, Propylenglycol, Erythrosin (E 127), Eisenoxid, gelb (E 172), Titandioxid (E 171), Eisenoxid, schwarz (E 172).

Palladon 2,6 mg: mikrokristalline Cellulose, Lactose (78,70 mg pro Kapsel), Natriumdodecylsulfat (entsprechend 0,008 mg Natrium pro Kapsel), Gelatine, Schellack, Propylenglycol, Erythrosin (E 127), Eisenoxid, gelb (E 172), Titandioxid (E 171), Eisenoxid, schwarz (E 172).

Palladon Retard 4 mg: mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Ethylcellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Dibutylsebacat, Natriumdodecylsulfat (entsprechend 0,006 mg Natrium pro Kapsel), Gelatine, Schellack, Propylenglycol, Magnesiumstearat, Erythrosin (E 127), Indigotin (E 132), Titandioxid (E 171), Eisenoxid, schwarz (E 172).

Palladon Retard 8 mg: mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Ethylcellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Dibutylsebacat, Natriumdodecylsulfat (entsprechend 0,008 mg Natrium pro Kapsel), Gelatine, Schellack, Propylenglycol, Magnesiumstearat, Erythrosin (E 127), Titandioxid (E 171), Eisenoxid, schwarz (E 172).

Palladon Retard 16 mg: mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Ethylcellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Dibutylsebacat, Natriumdodecylsulfat (entsprechend 0,012 mg Natrium pro Kapsel), Gelatine, Schellack, Propylenglycol, Magnesiumstearat, Eisenoxid, rot (E 172), Eisenoxid, gelb (E 172), Eisenoxid, schwarz (E 172), Titandioxid (E 171).

Palladon Retard 24 mg: mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Ethylcellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Dibutylsebacat, Natriumdodecylsulfat (entsprechend 0,018 mg Natrium pro Kapsel), Gelatine, Schellack, Propylenglycol, Magnesiumstearat, Indigotin (E 132), Titandioxid (E 171), Eisenoxid, schwarz (E 172).

Palladon 1,3 mg: orange/durchsichtige Hartkapsel, mit der Aufschrift «HNR 1.3», enthält weisse bis cremefarbige Pellets mit 1,30 mg Hydromorphonhydrochlorid entsprechend 1,15 mg Hydromorphon (schnelle Wirkstofffreisetzung).

Palladon 2,6 mg: rot/durchsichtige Hartkapsel, mit der Aufschrift «HNR 2.6», enthält weisse bis cremefarbige Pellets mit 2,60 mg Hydromorphonhydrochlorid entsprechend 2,31 mg Hydromorphon (schnelle Wirkstofffreisetzung).

Palladon Retard 4 mg: hellblau/durchsichtige Hartkapsel, retardiert, mit der Aufschrift «HCR 4», enthält weisse bis cremefarbige Retard-Pellets mit 4,00 mg Hydromorphonhydrochlorid entsprechend 3,55 mg Hydromorphon (Wirkstofffreisetzung über ca. 12 h).

Palladon Retard 8 mg: rosa/durchsichtige Hartkapsel, retardiert, mit der Aufschrift «HCR 8», enthält weisse bis cremefarbige Retard-Pellets mit 8,00 mg Hydromorphonhydrochlorid entsprechend 7,09 mg Hydromorphon (Wirkstofffreisetzung über ca. 12 h).

Palladon Retard 16 mg: braun/durchsichtige Hartkapsel, retardiert, mit der Aufschrift «HCR 16», enthält weisse bis cremefarbige Retard-Pellets mit 16,00 mg Hydromorphonhydrochlorid entsprechend 14,19 mg Hydromorphon (Wirkstofffreisetzung über ca. 12 h).

Palladon Retard 24 mg: dunkelblau/durchsichtige Hartkapsel, retardiert, mit der Aufschrift «HCR 24», enthält weisse bis cremefarbige Retard-Pellets mit 24,00 mg Hydromorphonhydrochlorid entsprechend 21,28 mg Hydromorphon (Wirkstofffreisetzung über ca. 12 h).

Palladon Kapseln: mittelstarke bis starke akute und prolongierte Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika und/oder schwacher Opioide.

Palladon Retard Retardkapseln: mittelstarke bis starke prolongierte Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika und/oder schwacher Opioide.

Behandlungsziele und Unterbrechung der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Palladon und Palladon Retard sollte in Übereinstimmung mit den Leitlinien für die Schmerzbehandlung mit dem Patienten eine Behandlungsstrategie vereinbart werden, die die Behandlungsdauer und die Behandlungsziele umfasst. Während der Behandlung sollte ein regelmässiger Kontakt zwischen Arzt und Patient bestehen, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung zu ziehen und gegebenenfalls die Dosierung anzupassen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Palladon und Palladon Retard nicht länger benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugserscheinungen zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Gewöhnung (Toleranz) und eines Fortschreitens der Grunderkrankung in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übliche Dosierung

Die Dosierung ist stufenweise an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten anzupassen.

Die korrekte Dosierung für einen Patienten ist die, welche genügt, um den Schmerz ohne oder mit lediglich erträglichen unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren.

Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfehlungen für Erwachsene und Kinder ab 12 Jahre:

Nicht-Opioid-gewöhnte (opioidnaive) Patienten

Die Anfangsdosis beträgt für opioidnaive Patienten im Allgemeinen 1 Kapsel Palladon zu 1,3 mg oder 2,6 mg alle 4 Stunden bzw. 1 Retardkapsel Palladon Retard zu 4 mg alle 12 Stunden.

Patienten, welche bereits mit einem anderen Opioid vorbehandelt sind

1,3 mg Hydromorphonhydrochlorid oral entsprechen ungefähr einer analgetischen Wirkung von 10 mg oral appliziertem Morphinsulfat.

4 mg Hydromorphonhydrochlorid oral entsprechen ungefähr einer analgetischen Wirkung von 30 mg oral appliziertem Morphinsulfat.

Umstellung von einem anderen Opioid auf Palladon bzw. Palladon Retard

Obwohl für die therapeutische Äquivalenz von anderen oral und parenteral verabreichten Opioiden nützliche Tabellen existieren, bestehen bezüglich der relativen Potenz grosse interindividuelle Variabilitäten für die verschiedenen Wirkstoffe und Darreichungsformen. Spezifische Dosierungsempfehlungen sind auch nicht möglich, da systematische klinische Studien für entsprechende Wechsel von allen potentiell eingesetzten Opioiden fehlen. Bei einem Wechsel des Wirkstoffes oder der Darreichungsform muss unter klinischer Kontrolle neu titriert werden. Generell ist es sicherer, die tägliche Retard-Hydromorphondosis eines Patienten tief einzuschätzen als mit einer zu hohen Dosis gefährliche unerwünschte Wirkungen auszulösen. In der Regel wird mit der Hälfte der geschätzten Tagesdosis begonnen, verteilt auf zwei Dosen im Abstand von 12 h und schnell-freisetzendes Hydromorphon als Reservemedikation bereitgestellt.

Umstellung von Patienten betreffend orale Einnahme und parenterale Anwendung von Hydromorphon sollte sich an der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten orientieren. Die orale Anfangsdosis sollte nicht überschätzt werden (orale Bioverfügbarkeit siehe «Pharmakokinetik» Absorption).

Ergänzende Schmerzmedikation und Dosistitration

Palladon Kapseln

Bei ungenügender Wirksamkeit oder Zunahme der Schmerzen ist eine Dosissteigerung um 1,3 mg, 2,6 mg oder einer Kombination beider Dosierungsstärken erforderlich.

Palladon Retard Retardkapseln

Bei ungenügender Wirkung oder Zunahme der Schmerzen ist die Dosis gemäss untenstehender Tabelle resp. um die benötigte Menge an Reservemedikation (pro Tag verbrauchte Reservemedikation dividiert durch 2) zu steigern.

Normalerweise wird im 12-Stunden-Applikationsrhythmus weitergefahren (Tabelle, Spalte A). Eine Einnahme im 8-Stunden-Intervall kann versucht werden, wenn

– zu Beginn des 12-Stunden-Intervalls starke unerwünschte Wirkungen auftreten (Wechsel von Spalte A zu Spalte B: die bisherige Tagesdosis wird ungefähr beibehalten, Aufteilung in 3 Einzeldosen, Verabreichung im 8 h-Intervall);

– gegen Ende des 12-Stunden-Intervalls vermehrt Schmerzdurchbrüche auftreten (Wechsel von Spalte A zu Spalte C: Steigerung der Tagesdosis um 50%, d.h. bisherige Einzeldosis im 8 h-Intervall).

Dosierungsschema:

Tagesdosis in mg	A mg (12-Stunden-Intervall)	B mg (8-Stunden-Intervall)	C mg (8-Stunden-Intervall)
8	4 + 4	-	4 + 4 + 4
16	8 + 8	4 + 4 + 4	8 + 8 + 8
24	(8+4) + (8+4)	8 + 8 + 8	(8+4) + (8+4) + (8+4)
32	16 + 16	(8+4) + (8+4) + (8+4)	16 +16 + 16
48	24 + 24	16 + 16 + 16	24 + 24 + 24
weitere Steigerungen 30-50%

Zur Behandlung von Schmerzdurchbrüchen sollten dem Patienten normalfreisetzende Palladon Kapseln (1,3 mg bzw. 2,6 mg) zur Verfügung stehen. Regelmässiger Gebrauch der Reserve bedeutet, dass eine Dosissteigerung der Basismedikation notwendig ist (s. oben).

Das Ziel ist eine patientenspezifische Dosierung, die eine adäquate Analgesie und so wenig wie möglich Reservemedikation so lange ermöglicht, wie eine Schmerztherapie notwendig ist.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7-15) sollte die Dosis reduziert und mit besonderer Vorsicht auftitriert werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min) sollte die Dosis reduziert und mit besonderer Vorsicht auftitriert werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Wie bei jüngeren Erwachsenen ist die Dosierung an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten anzupassen (siehe «Pharmakokinetik»). Ältere Menschen benötigen möglicherweise eine niedrigere Dosierung.

Kinder unter 12 Jahren

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht. Die Einnahme wird deshalb nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Palladon Kapseln und Palladon Retard Retardkapseln sind für die orale Anwendung bestimmt.

Palladon Kapseln und Palladon Retard Retardkapseln können sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Sie müssen ganz geschluckt und dürfen nicht zerbissen oder zerkaut werden.

Bei Schluckschwierigkeiten können die Kapseln geöffnet werden und der Inhalt auf weiche Nahrung gestreut eingenommen werden. In diesem Fall ist darauf zu achten, dass der ganze Kapselinhalt ohne Verzögerung und ohne zu kauen oder zu zerbeissen sofort eingenommen wird.

– Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff und/oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,

– schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie,

– schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung,

– schweres Bronchialasthma,

– akutes Abdomen,

– paralytischer Ileus.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Palladon bzw. Palladon Retard:

– bei älteren oder geschwächten Patienten,

– bei schwerem Cor pulmonale, Atemdepression,

– bei Schlafapnoe,

– bei gleichzeitiger Einnahme von zentral dämpfend wirkenden Substanzen (siehe «Interaktionen»),

– bei gleichzeitiger Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) (siehe «Interaktionen»),

– bei Toleranzentwicklung, physischer Abhängigkeit und Entzugssymptomen,

– bei psychischer Abhängigkeit (Arzneimittelsucht), anamnestischem Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch,

– bei Kopfverletzungen (wegen des Risikos eines erhöhten Hirndrucks), intrakraniellen Verletzungen, Bewusstseinsstörungen unklarer Ursache,

– bei Hypothyreose, Myxödem,

– bei Addisonscher Krankheit (Nebennierenrindeninsuffizienz),

– bei Intoxikationspsychose, Alkoholismus, Delirium tremens,

– bei Cholelithiasis oder sonstiger akuter biliärer Erkrankung,

– bei Pankreatitis,

– bei mässig bis stark eingeschränkter Leberfunktion,

– bei stark eingeschränkter Nierenfunktion,

– bei obstruktiver oder entzündlicher Darmerkrankung,

– bei Prostatahyperplasie mit Restharnbildung,

– bei Hypotonie bei Hypovolämie, vorbestehenden Herzkreislauferkrankungen,

– bei Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen,

– bei Obstipation,

– in der Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Toleranzentwicklung, Arzneimittelabhängigkeit und Missbrauchspotenzial

Unter der wiederholten Anwendung von Opioiden kann sich eine Toleranzentwicklung und physische und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln. Nach Anwendung von Opioiden kann eine iatrogene Abhängigkeit auftreten. Palladon und Palladon Retard können, wie andere Opioide, missbraucht werden, und alle Patienten, die Opioide erhalten, sind auf Anzeichen von Missbrauch und Sucht zu überwachen. Patienten mit erhöhtem Risiko für Opioid-Missbrauch können dennoch angemessen mit Opioiden behandelt werden, diese Patienten müssen jedoch zusätzlich auf Anzeichen von Falschanwendung, Missbrauch oder Sucht überwacht werden. Die wiederholte Anwendung von Palladon Kapseln und Palladon Retard kann zu einer Opioidgebrauchsstörung führen. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Palladon und Palladon Retard kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschliesslich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z.B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese. Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z.B. zu frühe Nachfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung von gleichzeitig angewendeten Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Atemdepression

Wie bei allen Opioiden besteht ein Risiko für eine klinisch relevante Atemdepression im Zusammenhang mit der Anwendung von Palladon und Palladon Retard. Eine Atemdepression kann, wenn sie nicht sofort erkannt und behandelt wird, zu Atemstillstand und Tod führen. Die Behandlung einer Atemdepression umfasst je nach klinischem Zustand des Patienten eine engmaschige Beobachtung, unterstützende Massnahmen und die Verabreichung von Opioidantagonisten. Eine schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödliche Atemdepression kann zu jedem Zeitpunkt der Therapie auftreten, das Risiko ist zu Beginn der Therapie oder nach einer Dosiserhöhung am grössten.

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen einschliesslich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten, mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht gezogen werden

Gleichzeitige Anwendung mit zentral dämpfenden Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Substanzen kann zu starker Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken dürfen Opioide und Benzodiazepine oder andere zentral dämpfende Arzneimittel nur an Patienten, für die keine alternative Behandlungsoption in Frage kommt, begleitend verabreicht werden. Wird entschieden, Palladon und Palladon Retard begleitend zu Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln zu verschreiben, sind die jeweils niedrigste wirksame Dosierung und eine minimale Dauer der gleichzeitigen Anwendung zu wählen. Die Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. (siehe «Interaktionen»).

Versehentliche Exposition

Die Patienten und ihre Betreuungspersonen müssen darüber in Kenntnis gesetzt werden, dass Palladon und Palladon Retard einen Wirkstoff in einer Menge enthalten, die tödlich sein kann, dies gilt besonders für Kinder. Patienten und ihre Betreuungspersonen müssen darauf hingewiesen werden, alle Dosiereinheiten für Kinder unerreichbar aufzubewahren und angebrochene oder nicht verwendete Dosiereinheiten ordnungsgemäss zu entsorgen.

Neonatales Opioidentzugssyndrom

Die längere Anwendung von Palladon und Palladon Retard in der Schwangerschaft kann zu einem neonatalen Opioidentzugssyndrom führen, das potenziell lebensbedrohlich ist, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Therapie sollte gemäss Protokollen erfolgen, die von Neonatologie-Experten entwickelt wurden. Ist der Einsatz von Opioiden bei einer Schwangeren über einen längeren Zeitraum notwendig, weisen Sie die Patientin auf das Risiko des neonatalen Opioidentzugssyndroms hin und stellen Sie sicher, dass die geeignete Behandlung gegebenenfalls zur Verfügung steht.

Hyperalgesie

Opioid-induzierte Hyperalgesie (OIH) tritt auf, wenn ein Opioid-Analgetikum paradoxerweise eine Zunahme der Schmerzen oder eine Steigerung der Schmerzempfindlichkeit verursacht. Dieser Zustand unterscheidet sich von der Toleranz, bei der zur Aufrechterhaltung einer bestimmten Wirkung höhere Opioiddosen erforderlich sind. Zu den Symptomen der OIH gehören unter anderem eine Zunahme der Schmerzen bei Erhöhung der Opioiddosis, eine Abnahme der Schmerzen bei Verringerung der Opioiddosis oder Schmerzen bei normalerweise nicht schmerzhaften Reizen (Allodynie). Wenn bei einem Patienten der Verdacht auf eine OIH besteht, ist eine Verringerung der Opioiddosis oder eine Opioidrotation zu prüfen.

Nebenniereninsuffizienz

Opioide können eine reversible Nebenniereninsuffizienz hervorrufen, die eine Überwachung und Glukokortikoid-Ersatztherapie erfordert. Symptome der Nebenniereninsuffizienz können u.a. Folgendes umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel oder niedrigen Blutdruck.

Verminderte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin

Die Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und einem erhöhten Prolaktinspiegel verbunden sein. Die Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhoe.

Spasmus des Sphincter Oddi/Pankreatits

Opioide können eine Funktionsstörung und einen Spasmus des Sphincter Oddi verursachen, wodurch der intrabiliäre Druck zunimmt und das Risiko für Gallenwegsymptome und Pankreatitis steigt.

Magen-Darm-Trakt

Bei Auftreten von oder Verdacht auf paralytischen Ileus muss die Gabe von Palladon bzw. Palladon Retard unverzüglich beendet werden.

Die präoperative Anwendung von Palladon wird nicht empfohlen. Palladon ist während der ersten 12-24 Stunden postoperativ mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung von Palladon Retard wird präoperativ und während der ersten 12-24 Stunden postoperativ nicht empfohlen. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesieverfahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes von Palladon und Palladon Retard nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall festzulegen.

Art der Anwendung

Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Palladon bzw. Palladon Retard Kapseln bzw. Retardkapseln sind für die orale Einnahme bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Verabreichung kann zu schwerwiegenden, potenziell letalen unerwünschten Ereignissen führen.

Um die Retardierung der in den Palladon Retard Retardkapseln enthaltenen Pellets nicht zu beeinträchtigen, dürfen diese nicht zerteilt, zerkaut oder zerrieben werden. Die Anwendung zerteilter, zerkauter oder zerriebener Pellets führt zu einer schnellen Freisetzung und zur Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Hydromorphon (siehe «Überdosierung»).

Die Anwendung von Palladon/Palladon Retard kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Palladon Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Palladon Kapseln nicht einnehmen.

Palladon bzw. Palladon Retard enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. die Arzneimittel sind nahezu «natriumfrei».

Zentralnervensystem (ZNS):

Die gleichzeitige Anwendung anderer, das ZNS beeinflussende Arzneimittel wie andere Opioide, Sedativa, wie Benzodiazepine oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Skelettmuskelrelaxantien, sedierende Antihistaminika, Gabapentinoide (Gabapentin und Pregabalin) und Alkohol kann additive dämpfende Effekte ergeben, die zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung oder Koma führen und manchmal tödlich verlaufen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Opioiden mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) und serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TCA). Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des Bewusstseinszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören.

Palladon und Palladon Retard sind nicht für die gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern oder innerhalb 14 Tage nach Unterbruch solcher Therapie vorgesehen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Eine gleichzeitige Anwendung von Hydromorphon und Anticholinergika bzw. Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (z.B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsychotika, Muskelrelaxantien, Arzneimittel bei Morbus Parkinson) kann anticholinergische unerwünschte Wirkungen verstärken.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Palladon und Palladon Retard in der Schwangerschaft oder unter der Geburt vor. Hydromorphon passiert die Plazenta. Tierstudien mit Hydromorphon haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Während der Geburt angewendet, können Palladon und Palladon Retard die Uteruskontraktilität einschränken und beim Neugeborenen eine Atemdepression hervorrufen.Die längere Anwendung von Palladon und Palladon Retard in der Schwangerschaft kann zu einem neonatalen Opioidentzugssyndrom führen, das potenziell lebensbedrohlich ist, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Therapie sollte gemäss Protokollen erfolgen, die von Neonatologie-Experten entwickelt wurden. Ist der Einsatz von Opioiden bei einer Schwangeren über einen längeren Zeitraum notwendig, weisen Sie die Patientin auf das Risiko des neonatalen Opioidentzugssyndroms hin und stellen Sie sicher, dass die geeignete Behandlung gegebenenfalls zur Verfügung steht (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Palladon und Palladon Retard sollten während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus oder das Neugeborene eindeutig überwiegt.

Stillzeit

Hydromorphon geht in niedrigen Konzentrationen in die Muttermilch über. Palladon und Palladon Retard sollten während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Klinische Daten zur Fertilität sind nicht verfügbar. In tierexperimentelle Studien zeigte die Behandlung mit Hydromorphon keine Auswirkung auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Palladon bzw. Palladon Retard können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Dies ist insbesondere zu Beginn der Therapie, nach Dosisänderung oder Umstellung auf Palladon bzw. Palladon Retard sowie beim Zusammenwirken von Hydromorphon mit Alkohol oder anderen zentral dämpfend wirkenden Substanzen zu erwarten. Bei einer stabilen Therapie sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich oropharyngealer Schwellung), anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitabnahme bis Appetitverlust.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angst, Verwirrtheit, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Agitiertheit, Depression, euphorische Stimmung, Halluzinationen, Albträume.

Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelabhängigkeit, Dysphorie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindelgefühl (13%), Schläfrigkeit (26%).

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Myoklonus, Parästhesie, Tremor.

Selten: Sedierung, Trägheit.

Häufigkeit nicht bekannt: Konvulsionen (insbesondere bei Personen mit Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen), Dyskinesie, Hyperalgesie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörung.

Häufigkeit nicht bekannt: Miosis.

Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie.

Häufigkeit nicht bekannt: Bradykardie, Palpitationen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie.

Häufigkeit nicht bekannt: Gesichtsrötung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Atemdepression.

Häufigkeit nicht bekannt: Bronchospasmen, Zentrales Schlafapnoe-Syndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation (25%), Übelkeit (24%).

Häufig: abdominale Schmerzen, Mundtrockenheit, Erbrechen.

Gelegentlich: Diarrhoe, Dysgeusie.

Häufigkeit nicht bekannt: paralytischer Ileus, Dyspepsie, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhung leberspezifischer Enzyme.

Häufigkeit nicht bekannt: Spasmus des Sphincter Oddi.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Hyperhidrosis.

Gelegentlich: Hautausschlag (Rash).

Häufigkeit nicht bekannt: Urtikaria.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnretention.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektionsstörungen.

Häufigkeit nicht bekannt: verminderte Libido.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Asthenie.

Gelegentlich: Arzneimittelentzugssyndrom*, Müdigkeit, Unwohlsein, periphere Ödeme.

Häufigkeit nicht bekannt: Toleranzentwicklung, neonatales Arzneimittelentzugssyndrom.

* Ein Arzneimittelentzugssyndrom zeigt sich in Symptomen wie Agitiertheit, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinalen Symptomen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gegen Obstipation werden therapiebegleitende, ernährungsbezogene und/oder medikamentöse, prophylaktische Massnahmen (Laxantien) ab Behandlungsbeginn mit Palladon bzw. Palladon Retard empfohlen. Übelkeit und Erbrechen treten meist nur zu Beginn der Therapie auf und verschwinden nach einigen Tagen spontan. In gewissen Fällen kann die Gabe eines Antiemetikums angezeigt sein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Wie bei allen Opioiden ist die Gefahr einer Intoxikation bzw. Überdosierung für Nicht-Gewöhnte hoch.

Anzeichen und Symptome

Akute Symptome umfassen Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis Stupor oder Koma. Weitere mögliche Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bradykardie, verminderter Muskeltonus, Darmatonie und Aspirationspneumonie. In Fällen schwerer Überdosierung können Atemstillstand, nicht-kardiogenes Lungenödem, Kreislaufversagen und Tod eintreten.

Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Opioiden beobachtet.

Behandlung

Überwachung von Atmung und Bewusstsein, bei klinisch signifikanter Atem- oder ZNS-Depression: künstliche Beatmung, Stabilisieren des Kreislaufs und Gabe von Naloxon.

Dosierung: 0,4-2 mg Naloxon intravenös (Kinder: 0,01 mg/kg Körpergewicht). Falls notwendig 2-3× jeweils nach 2-3 Minuten wiederholen oder als Dauerinfusion verabreichen (siehe entsprechende Fachinformation).

Die Wirkungsdauer von Naloxon ist relativ kurz (Plasmahalbwertszeit: t_½ Naloxon = 1-1,5 Stunden, t_½ Hydromorphon = 2-4 Stunden), zudem besteht eine protrahierte Wirkstoffabgabe bei Palladon retard. Der Patient ist deshalb auch nach Naloxon-Gabe längerfristig zu überwachen und wiederholte Naloxon-Gaben können notwendig sein.

Naloxon sollte mit Vorsicht bei Personen verwendet werden, die möglicherweise einen Langzeitgebrauch mit Opioiden (Toleranz) aufweisen. Eine abrupte oder vollständige Aufhebung der Opioidwirkung kann zu einem akuten Entzugssyndrom führen. Empfohlen wird eine Initialdosis von 0,04 mg Naloxon.

In speziellen Situationen kann eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle in Erwägung gezogen werden.

ATC-Code

N02AA03

Wirkungsmechanismus

Hydromorphon ist ein halbsynthetisches Morphin-Derivat (Opioid).

Hydromorphon ist ein reiner Opiat-Rezeptoren-Agonist mit überwiegender Affinität zu µ-Rezeptoren bei gleichzeitiger geringer Affinität zu κ-Rezeptoren.

Über die im ZNS und in der Peripherie liegenden Rezeptoren entfaltet Hydromorphon seine supraspinale und spinale, analgetische und schmerzdistanzierende Wirkung.

Pharmakodynamik

Hydromorphon wirkt stark analgetisch, sowie antitussiv, sedierend, atemdepressiv und hemmend auf die Motilität des Gastrointestinaltraktes. Hydromorphon ist 7-8× stärker wirksam als Morphin.

Klinische Wirksamkeit

Palladon Kapseln weisen eine normale Freisetzung des Wirkstoffes auf und haben eine Wirkdauer von 3-4 Stunden.

Bei Palladon Retard Retardkapseln handelt es sich um eine Retard-Formulierung mit kontrollierter Freisetzung und einer Wirkdauer von ca. 9-12 Stunden.

Absorption

Nach oraler Applikation wird Hydromorphon rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Effekt. Hydromorphon weist eine mittlere orale Bioverfügbarkeit von ca. 32% (Bereich 17-62%) auf.

Die Resorption von Hydromorphon nach Gabe von Palladon Kapseln bzw. Palladon Retard Retardkapseln wird durch die Nahrungsaufnahme nicht klinisch relevant beeinflusst.

Die Maximalkonzentrationen werden mit Palladon Kapseln nach ca. 1 Stunde und mit Palladon Retard Retardkapseln im Fliessgleichgewicht nach durchschnittlich 3 Stunden erreicht.

Palladon Retard Retardkapseln weisen typische Charakteristika einer gesteuerten Freisetzung auf (längere Aufrechterhaltung von therapeutisch wirksamen Plasmaspiegeln, verzögerte t_max bei tieferer C_max).

Nach Erreichen des Fliessgleichgewichts wurde eine signifikant lineare Beziehung zwischen Hydromorphon-Dosis und AUC gemessen, und dies über den gesamten Dosierungsbereich von 6-216 mg/Tag, welcher in dieser Studie eingesetzt wurde.

Bereits bei Plasmakonzentrationen von über 0,25 ng/ml ist eine analgetische Wirkung zu erwarten.

Distribution

Hydromorphon passiert die Plazentaschranke und lässt sich in niedrigen Konzentrationen in der Muttermilch nachweisen.

Hydromorphon weist ein relativ hohes Verteilungsvolumen von 1,22-4 l/kg auf. Dies weist auf eine deutliche Gewebeaufnahme hin.

Die Plasmaproteinbindung von Hydromorphon ist gering (< 10%). Dieser Prozentsatz bleibt bis zu sehr hohen Plasmaspiegeln von etwa 80 ng/ml, die bei sehr hohen Dosen von Hydromorphon selten erreicht werden, konstant.

Metabolismus

Hydromorphon wird vorwiegend in der Leber über die UGT2B7 zum Hauptmetabolit Hydromorphon-3-Glukuronid metabolisiert. Weitere Metaboliten sind Dihydromorphin, Dihydroisomorphin und deren Glukuronide.

Es gibt keine Hinweise, dass Hydromorphon in vivo durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert wird. In vitro hemmt Hydromorphon mit einer IC₅₀>50 μM nur geringfügig die rekombinanten CYP-Isoformen, einschliesslich CYP1A2, 2A6, 2C8, 2D6 und 3A4. Es ist deshalb nicht zu erwarten, dass Hydromorphon den Metabolismus von anderen Arzneistoffen, die durch diese CYP-Isoformen metabolisiert werden, inhibiert.

Elimination

Hydromorphon wird hepatisch metabolisiert und zum geringen Teil unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden.

Aus dem Verlauf der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven nach einmaliger Gabe von Hydromorphonhydrochlorid 2 mg i.v. oder 4 mg oral an 6 gesunde Probanden im randomisierten Cross-over-Versuch ergab sich eine relativ kurze Eliminationshalbwertszeit von 2,64 ± 0,88 Stunden (1,68-3,87 Stunden).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In einer pharmakokinetischen Studie mit einer schnell-freisetzenden Hydromorphon-Formulierung an Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7-9) stieg die Hydromorphon AUC_INF und C_max um das 4-fache, wahrscheinlich aufgrund eines reduzierten First-pass-Effekts. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min) zeigen eine 2- bis 4-fach erhöhte Hydromorphon AUC. Im Vergleich zu Nierengesunden kann es bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ausserdem zu signifikant höheren Plasmakonzentrationen von Hydromorphon-3-Glukuronid kommen.

Ältere Patienten

Nach einmaliger Verabreichung einer schnell-freisetzenden Hydromorphon-Formulierung war die Hydromorphon-Exposition (AUC_0-24h) bei gesunden älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden lediglich um durchschnittlich 11% erhöht.

Kinder und Jugendliche

Die Datenlage hinsichtlich der pharmakokinetischen Eigenschaften von Hydromorphon bei Kindern ist limitiert. Der Metabolismus von Hydromorphon bei Kindern über 12 Jahren unterscheidet sich nicht von Erwachsenen.

Mutagenität

Hydromorphon war nicht mutagen im Ames-Test und im Maus-Mikronukleus-Assay.

Ausserdem war Hydromorphon im Maus-Lymphoma-Test ohne exogene Metabolisierung (S9) ebenfalls nicht mutagen. Unter den Bedingungen exogener Metabolisierung war Hydromorphon in Konzentrationen ≤ 100 µg/ml nicht mutagen. Mutagene Eigenschaften konnten in Konzentrationen von ≥ 200 µg/ml beobachtet werden, welche signifikant höher liegen als die erwarteten durchschnittlichen Plasmaspitzenkonzentrationen im Menschen.

Karzinogenität

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

An Ratten, die oral 5 mg/kg/Tag erhielten (30 mg/m²/Tag, was 1,4-fach höher ist, als die für den Menschen nach Körperoberfläche errechnete, zu erwartende Dosis), wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder die Eigenschaften der Spermien beobachtet.

Hydromorphon-Dosen, welche auf das Muttertier toxisch wirkten, waren weder bei Ratten noch Kaninchen teratogen. Eine Beeinträchtigung der fötalen Entwicklung ergab sich bei Kaninchen in einer Dosis von 50 mg/kg (der No-Effect-Level für Entwicklungsparameter lag bei einer Dosis von 25 mg/kg oder 380 mg/m² mit einer Exposition (AUC), die annähernd 4fach über der beim Menschen zu erwartenden liegt). Ratten, die oral mit Hydromorphon 10 mg/kg (308 mg/m² mit einer AUC, die etwa 1,8-mal über der für den Menschen erwarteten liegt) behandelt wurden, zeigten keine fötale Schädigung.

Es wurden keine Studien mit juvenilen Tieren durchgeführt.

Peri- und postpartal stieg die Mortalität von Rattenbabies (F1) bei 2 und 5 mg/kg/Tag an und das Körpergewicht blieb während der Stillperiode reduziert.

Es wurden keine klinischen Befunde oder Befunde nach Autopsie erhoben, die im Zusammenhang mit der Gabe von Hydromorphon an das Muttertier standen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25°C) lagern. Zum Schutz vor Feuchtigkeit in der Originalverpackung (Blister) aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

53222, 53223 (Swissmedic)

PALLADON kaps 2.6 mg 30 stk, EFP 15.95, PP 33.75 [A+, SL, SB 10%]

PALLADON kaps 1.3 mg 30 stk, EFP 9.00, PP 26.20 [A+, SL, SB 10%]

PALLADON retard ret kaps 4 mg 60 stk, EFP 33.86, PP 53.25 [A+, SL, SB 10%]

PALLADON retard ret kaps 4 mg 30 stk, EFP 16.93, PP 34.85 [A+, SL, SB 10%]

PALLADON retard ret kaps 8 mg 30 stk, EFP 31.55, PP 50.75 [A+, SL, SB 10%]

PALLADON retard ret kaps 8 mg 60 stk, EFP 55.49, PP 76.75 [A+, SL, SB 10%]

PALLADON retard ret kaps 16 mg 60 stk, EFP 94.78, PP 119.50 [A+, SL, SB 10%]

PALLADON retard ret kaps 16 mg 30 stk, EFP 53.84, PP 74.95 [A+, SL, SB 10%]

PALLADON retard ret kaps 24 mg 30 stk, EFP 66.94, PP 89.20 [A+, SL, SB 10%]

PALLADON retard ret kaps 24 mg 60 stk, EFP 117.75, PP 144.50 [A+, SL, SB 10%]

PALLADON 1,3 mg, kapseln, ev.nn.i.H. [A+]

PALLADON 2,6 mg, kapseln, ev.nn.i.H. [A+]

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.

April 2024

ATC-Code: N02AA03
Wirkstoff: Hydromorphon
Hauptindikation: Schmerzen

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3
keine Angaben	nicht anwenden	keine Angaben	keine Angaben