Wirkstoffe

Oseltamivir (ut Oseltamiviri phosphas).

Hilfsstoffe

Kapseln

Kapselinhalt:

Amylum pregelificatum, talcum, povidonum K30, carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), natrii stearylis fumaras.

Kapselhülle:

Titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum nigrum, gelatinum.

Tinte:

Lacca, butanolum, titanii dioxidum, indigocarmini lacca aluminica, methanolum, ethanolum.

Eine Kapsel Tamiflu 30 mg enthält 0,16 mg Natrium.

Eine Kapsel Tamiflu 45 mg enthält 0,24 mg Natrium.

Eine Kapsel Tamiflu 75 mg enthält 0,41 mg Natrium.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Sorbitolum (E420) 11'142 mg, titanii dioxidum, xanthani gummi, natrii benzoas (E211) 32,5 mg, natrii dihydrogenocitras, saccharinum natricum, Tutti Frutti Aroma.

Eine Flasche Tamiflu enthält 84,45 mg Natrium.

1 ml rekonstituierte Suspension enthält 1,28 mg Natrium.

Tamiflu 30 mg: hellgelb-opake Kapsel zu 30 mg Oseltamivir, entspricht 39,4 mg Oseltamivirphosphat.

Tamiflu 45 mg: grau-opake Kapsel zu 45 mg Oseltamivir, entspricht 59,1 mg Oseltamivirphosphat.

Tamiflu 75 mg: Kapsel, grauer Körper und hellgelb-opake Kappe zu 75 mg Oseltamivir, entspricht 98.5 mg Oseltamivirphosphat.

Tamiflu Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Eine Flasche mit 13 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 512 mg Oseltamivir Phosphat (entspricht 390 mg Oseltamivir). Nach Rekonstitution mit 55 ml Trinkwasser erreicht die Suspension ein Endvolumen von ungefähr 65 ml und enthält 6 mg/ml Oseltamivir.

Tamiflu ist zur Behandlung der Influenza bei Erwachsenen und Kindern ≥1 Jahr indiziert. Tamiflu ist gegen Influenza A und B wirksam, aber es gibt nur wenige klinische Daten bei Influenza B.

Tamiflu ist für die Prophylaxe der Influenza A und B bei Erwachsenen und Kindern im Alter von ≥1 Jahr indiziert.

Behandlung der Influenza

Die Behandlung soll während des ersten oder zweiten Tages (idealerweise innerhalb von 36 Stunden) nach Auftreten der Symptome einer Influenza begonnen werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ≥13 Jahre

Die empfohlene orale Dosis von Tamiflu Kapseln bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren beträgt 2 x täglich 75 mg während 5 Tagen. Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln haben, kann auch eine Dosis von 75 mg Tamiflu in Form der Suspension (6 mg/ml entsprechend 12,5 ml Suspension) 2x täglich während 5 Tagen verabreicht werden.

Kinder ≥1 Jahr

Die nachfolgenden, gewichtsbezogenen Dosierungen von Tamiflu 30, 45, 75 mg Kapseln oder Suspension 6 mg/ml werden für Kinder ≥1 Jahr empfohlen:

Körpergewicht	Empfohlene Dosis während 5 Tagen
	Kapseln	Orale Suspension 6mg/ml
≤15 kg	30 mg 2 x täglich	5 ml 2 x täglich
>15 kg bis 23 kg	45 mg 2 x täglich	7,5 ml 2 x täglich
>23 kg bis 40 kg	60 mg 2 x täglich	10 ml 2 x täglich
>40 kg	75 mg 2 x täglich	12,5 ml 2 x täglich

Kinder, die nicht in der Lage sind Kapseln zu schlucken, erhalten die Suspension. Zum Dosieren der Suspension werden ein 3 ml und 10 ml Dispenser mitgeliefert.

Kinder mit einem Gewicht von > 40 kg oder im Alter ≥8 Jahren, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können auch 75 mg Tamiflu Kapseln 2x täglich oder eine 30 mg Kapsel und eine 45 mg Kapsel je 2x täglich während 5 Tagen erhalten (siehe oben).

Kann ein Patient die Kapseln nicht schlucken und steht die orale Suspension nicht zur Verfügung, so kann aus Kapseln eine entsprechend korrekt dosierte Mischung hergestellt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Stehen für Kinder ≥1 Jahr weder die orale Suspension noch die 30 mg noch die 45 mg Kapseln zur Verfügung, so kann aus den 75 mg Kapseln eine entsprechend korrekt dosierte Mischung hergestellt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Kinder < 1 Jahr

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tamiflu sind bei Kindern unter 1 Jahr noch nicht ermittelt worden (siehe «Pharmakokinetik»).

Tamiflu kann dennoch, auf der Basis begrenzter Pharmakokinetik- und Sicherheitsdaten, während eines pandemischen Influenzaausbruchs zur Behandlung von Kindern im Alter von 6 bis 12 Monaten eingesetzt werden. Der behandelnde Arzt sollte die Pathogenität des zirkulierenden Stammes und den zugrundeliegenden Gesundheitszustand des Patienten berücksichtigen, um einen potentiellen Nutzen für das Kind sicherzustellen.

Empfohlene orale Dosis von Tamiflu für Kinder im Alter von 6 bis 12 Monaten im Pandemiefall

Beschränkte pharmakokinetische Daten weisen darauf hin, dass eine Dosis von zweimal täglich 3 mg/kg bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Monaten Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten ergibt, die bei der Mehrzahl der Patienten ähnlich sind wie diejenigen, die sich bei älteren Kindern und Erwachsenen als klinisch wirksam erwiesen haben.

Es sind hingegen nur ungenügend klinische Daten verfügbar, um eine Empfehlung für die Dosierung bei Kindern um Alter unter 6 Monaten abzugeben.

Zur Behandlung der Influenza bei Kindern von 6 bis 12 Monaten soll eine aus Tamiflu Kapseln in der Apotheke hergestellte Magistralrezeptur (Suspension zu 10 mg/ml) verwendet werden. Zur Zubereitung dieser Magistralrezeptur sowie zu deren volumetrischen Dosierung siehe «Sonstige Hinweise».

Prophylaxe der Influenza

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene orale Dosis von Tamiflu zur Prophylaxe der Influenza nach engem Kontakt mit einer influenzainfizierten Person beträgt 1x täglich 75 mg während 10 Tagen. Mit der Behandlung sollte innerhalb von zwei Tagen nach dem Kontakt begonnen werden. Die empfohlene Dosierung für die Prophylaxe während einer Grippewelle beträgt 1 x täglich 75 mg. Die Sicherheit und die Wirksamkeit und bis zu einer Dauer von sechs Wochen aufgezeigt worden. Die Schutzwirkung bleibt erhalten, solange das Arzneimittel eingenommen wird.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen ist bei der Behandlung oder Prophylaxe keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Pharmakokinetik bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Behandlung der Influenza

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 60 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen >30 bis 60 ml/min wird empfohlen, für die Behandlung die Dosis auf 30 mg Tamiflu 2 x täglich während 5 Tagen zu reduzieren, bzw. bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min auf 30 mg Tamiflu 1 x täglich während 5 Tagen zu reduzieren. Patienten, die unter regelmässiger Hämodialyse stehen, kann vor Beginn der Dialyse eine Initialdosis von 30 mg Tamiflu verabreicht werden, wenn während der 48 Stunden zwischen zwei Dialysesitzungen Symptome einer Influenza auftreten. Zur Aufrechterhaltung therapeutischer Plasmakonzentrationen sollte nach jeder erfolgten Hämodialyse eine Dosis von 30 mg verabreicht werden. Bei Patienten unter Peritonealdialyse wird zur Behandlung eine Dosis von 30 mg Tamiflu empfohlen, verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 5 Tage (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Die Pharmakokinetik von Oseltamivir wurde nicht untersucht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d.h. Kreatinin-Clearance < 10 ml/min), die nicht unter Hämodialyse stehen. Daher kann für diese Patientengruppe keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Es gibt keine Dosierungsempfehlungen für Kinder mit Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Prophylaxe der Influenza

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 60 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen > 30 bis 60 ml/min, wird empfohlen, die Dosis auf 30 mg Tamiflu täglich bzw. bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min auf 30 mg Tamiflu jeden zweiten Tag zu reduzieren. Patienten, die unter regelmässiger Hämodialyse stehen, kann vor Beginn der Dialyse eine Initialdosis von 30 mg Tamiflu verabreicht werden. Zur Aufrechterhaltung therapeutischer Plasmakonzentrationen sollte nach jeder zweiten Hämodialyse eine Dosis von 30 mg verabreicht werden. Bei Patienten unter Peritonealdialyse wird zur Prophylaxe eine Dosis von 30 mg Tamiflu empfohlen, verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 7 Tage (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Die Pharmakokinetik von Oseltamivir wurde nicht untersucht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d.h. Kreatinin-Clearance < 10 ml/min), die nicht unter Hämodialyse stehen. Daher kann für diese Patientengruppe keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Immunsupprimierte Patienten

Bei immunsupprimierten Patienten im Alter von 1 Jahr oder älter wird bei hohem Ansteckungsrisiko infolge grosser Grippeaktivität eine Prophylaxe von bis zu 12 Wochen empfohlen. Bei Patienten mit normaler Kreatinin-Clearance ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Prophylaxe der Influenza»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist bei der Behandlung oder Prophylaxe keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Prophylaxe der Influenza bei Kinder ≥1 Jahr

Die nachfolgenden, gewichtsbezogenen Dosierungen von Tamiflu 30, 45, 75 mg Kapseln oder Suspension 6 mg/ml werden für Kinder ≥1 Jahr empfohlen:

Körpergewicht	Empfohlene Dosis während 10 Tagen
	Kapseln	Orale Suspension 6 mg/ml
≤15 kg	30 mg 1 x täglich	5 ml 1 x täglich
>15 kg bis 23 kg	45 mg 1 x täglich	7,5 ml 1 x täglich
>23 kg bis 40 kg	60 mg 1 x täglich	10 ml 1 x täglich
>40 kg	75 mg 1 x täglich	12,5 ml 1 x täglich

Kinder, die nicht in der Lage sind Kapseln zu schlucken, erhalten die Suspension. Zum Dosieren der Suspension werden ein 3 ml und 10 ml Dispenser mitgeliefert.

Kinder mit einem Gewicht von > 40 kg oder im Alter ≥8 Jahren, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können auch 75 mg Tamiflu Kapseln 1 x täglich oder eine 30 mg Kapsel und eine 45 mg Kapsel je 1 x täglich während 10 Tagen erhalten (siehe oben).

Kann ein Patient die Kapseln nicht schlucken und steht die orale Suspension nicht zur Verfügung, so kann aus Kapseln eine entsprechend korrekt dosierte Mischung hergestellt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Stehen für Kinder ≥1 Jahr weder die orale Suspension noch die 30 mg noch die 45 mg Kapseln zur Verfügung, so kann aus den 75 mg Kapseln eine entsprechend korrekt dosierte Mischung hergestellt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Art der Anwendung

Tamiflu kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»). Bei gewissen Patienten kann die Verträglichkeit jedoch durch die Einnahme mit Nahrung verbessert werden.

Tamiflu ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Produkts.

Bei der Verabreichung von Tamiflu zur Behandlung der Influenza wurden insbesondere bei Kindern und Jugendlichen neuropsychiatrische Störungen wie Konvulsionen und Delirium beobachtet. In seltenen Fällen führten diese Störungen zu ungewollten Verletzungen, in sehr seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang. Es ist nicht bekannt, inwiefern Tamiflu direkt dazu beiträgt, denn solche Störungen wurden auch bei Influenzapatienten beobachtet, die kein Tamiflu eingenommen haben (s. Abschnitt «Erfahrungen nach der Zulassung»).

Insbesondere Kinder und Jugendliche sollten engmaschig auf Anzeichen von ungewöhnlichem Verhalten beobachtet werden.

Es gibt keinen Beweis, dass Tamiflu bei Erkrankungen wirksam ist, die durch andere Erreger als Influenza-Viren Typ A und B hervorgerufen werden.

Es liegen keine Daten hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Oseltamivir bei Patienten vor, deren schlechter oder instabiler Gesundheitszustand eine Krankenhauseinweisung erforderlich machen könnte.

Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Behandlung bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen ist noch nicht gesichert. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Komplikationen zwischen Behandlungs- und Placebogruppe in dieser Population beobachtet.

Tamiflu ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung. Die Anwendung von Tamiflu darf die individuelle Erwägung einer jährlichen Grippeschutzimpfung nicht beeinflussen. Der Schutz gegenüber Influenza dauert nur so lange wie Tamiflu angewendet wird. Tamiflu darf nur dann zur Behandlung und Prophylaxe der Influenza angewendet werden, wenn verlässliche epidemiologische Daten darauf hindeuten, dass das Influenzavirus in der Bevölkerung auftritt.

Für die Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen». Es gibt keine Dosierungsempfehlung für Kinder mit Niereninsuffizienz.

Gehalt an Natrium pro Kapsel: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Gehalt an Natrium pro Tagesdosis Suspension (Patient: > 40 kg KG / Dosis: 12,5 ml 2 mal täglich): Dieses Arzneimittel enthält 32,09 mg Natrium pro Tagesdosis, entsprechend 1,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Gehalt an Natriumbenzoat: Tamiflu Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält bis zu 6,25 mg Natriumbenzoat pro Dosis bzw. 12,5 mg pro Tagesdosis.

Sorbitol: Eine Flasche Tamiflu zu 13 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 6 mg/ml enthält 11,142 g Sorbit. Die zweimal tägliche Gabe einer Dosis von 45 mg Oseltamivir entspricht einer Zufuhr von 2,6 g Sorbit. Für Personen mit erheblicher Fructoseintoleranz liegt diese über der Höchstgrenze der empfohlenen täglichen Sorbitzufuhr.

Pharmakologische und pharmakokinetische Interaktionen

Informationen aus pharmakologischen und pharmakokinetischen Studien mit Oseltamivir lassen darauf schliessen, dass klinisch signifikante Wechselwirkungen unwahrscheinlich sind.

Oseltamivir wird durch Esterasen, die vorwiegend in der Leber lokalisiert sind, nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgewandelt. Arzneimittel-Wechselwirkungen auf Basis einer Konkurrenz um Esterasen sind in der Literatur kaum beschrieben worden. Die niedrige Proteinbindung von Oseltamivir und seinem aktiven Metaboliten deutet darauf hin, dass Wechselwirkungen aufgrund einer Verdrängung des Arzneimittels unwahrscheinlich sind.

In-vitro-Studien

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass weder Oseltamivir noch sein aktiver Metabolit gute Substrate für mischfunktionelle P450-Oxidasen oder für Glucuronyltransferasen sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Wirkung von Tamiflu auf andere Arzneimittel / Wirkung anderer Arzneimittel auf Tamiflu

Es liegt keine mechanistische Grundlage für eine Interaktion mit oralen Kontrazeptiva vor.

Cimetidin, ein unspezifischer Hemmer von Cytochrom-P450-Isoformen und Kompetitor um die renale Sekretion alkalischer oder kationischer Substanzen, hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Oseltamivir oder seinen aktiven Metaboliten. Klinisch bedeutsame Interaktionen mit Arzneimitteln, die eine Veränderung des pH-Wertes im Magen (Antazida) oder eine Elimination über diese Stoffwechselwege umfassen, sind daher nicht wahrscheinlich.

Klinisch bedeutsame Arzneimittel-Wechselwirkungen, bei denen es zu einer Kompetition bezüglich der tubulären Sekretion in den Nieren kommt, sind aufgrund der bekannten therapeutischen Breite der meisten dieser Arzneimittel, der Eliminationscharakteristika des aktiven Metaboliten (glomeruläre Filtration und anionische tubuläre Sekretion) sowie der Exkretionskapazität dieser Stoffwechselwege unwahrscheinlich. Dennoch sollten Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite, die ebenfalls aktiv renal sezerniert werden (z.B. Chlorpropamid, Methotrexat, Phenylbutazon) nur mit Vorsicht gleichzeitig verordnet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid führt zu einem ca. 2-fachen Anstieg der systemischen Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten aufgrund einer Abnahme der aktiven tubulären Sekretion in der Niere. Aufgrund der grossen therapeutischen Breite des aktiven Metaboliten ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Tamiflu gleichzeitig mit Probenecid verabreicht wird.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amoxicillin werden die Plasmaspiegel keiner der beiden Substanzen verändert, was darauf hinweist, dass die Kompetition um die anionische Sekretion unbedeutend ist.

In Einzelfällen wurden Interaktionen mit Ganciclovir, einer ebenfalls tubulär sezernierten Substanz, in der PMS-Phase gemeldet.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Oseltamivir (2 x täglich 75 mg während 4 Tage) und einer Einzeldosis von 900 mg Aspirin wurden keine relevanten Veränderungen der PK-Parameter von Oseltamivir, seines aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) und von Acetylsalicylsäure festgestellt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg Oseltamivir und einer Einzeldosis eines Aluminiumhydroxid-/Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums, eines Calciumcarbonat-haltigen Antazidums, von Paracetamol, von Acetylsalicylsäure, von Cimetidin, von Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) von Rimantadin (in der Schweiz nicht zugelassen) oder von Amantadin wurde keine relevante Veränderung der PK-Parameter von Oseltamivir bzw. seines aktiven Metaboliten festgestellt.

In klinischen Studien der Phase III wurde Tamiflu als Behandlung und Prophylaxe mit häufig verwendeten Arzneimitteln wie ACE-Hemmern (Enalapril, Captopril), Thiazid-Diuretika (Bendrofluazid), Antibiotika (Penicillin, Cephalosporin, Azithromycin, Erythromycin und Doxycyclin), H₂-Rezeptorenblocker (Ranitidin, Cimetidin), Betablockern (Propranolol), Xanthinen (Theophyllin), Sympathomimetika (Pseudoephedrin), Opioiden (Codein), Corticosteroiden, Inhalations-Bronchodilatatoren und Analgetika (Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und Paracetamol) verabreicht. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tamiflu mit diesen Arzneimitteln wurde keine Veränderung des Profils und der Häufigkeit von Nebenwirkungen beobachtet.

Schwangerschaft

Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Oseltamivir bei schwangeren Frauen durchgeführt.

Es sind Ergebnisse verfügbar aus Untersuchungen nach der Markteinführung und aus Beobachtungsstudien, die ein Nutzenniveau des aktuellen Dosierungsschemas bei dieser Patientengruppe zeigen, welches sehr variabel ist. Wegen der variablen Ergebnisse sowie der verminderten Aussagekraft unkontrollierter Studien allgemein ist derzeit keine verlässliche Aussage über das Ausmass eines Nutzens möglich. Ergebnisse aus pharmakokinetischen Analysen zeigen eine niedrigere Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Es werden jedoch keine Dosisanpassungen bei der Behandlung oder der Prophylaxe der Influenza bei schwangeren Frauen empfohlen.

Daten von schwangeren Frauen mit Exposition gegenüber Oseltamivir (mehr als 1'000 exponierte Frauen im ersten Trimenon) aus Untersuchungen nach der Markteinführung und Beobachtungsstudien weisen in Verbindung mit tierexperimentellen Studien weder auf direkte noch auf indirekte schädliche Wirkungen bezüglich der Schwangerschaft oder der embryonalen/fetalen beziehungsweise postnatalen Entwicklung hin (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangere Frauen können Tamiflu erhalten nachdem die verfügbaren Informationen zu Sicherheit und Nutzen, die Pathogenität des zirkulierenden Influenza-Virusstammes und die zugrundeliegende Erkrankung der schwangeren Frau in Betracht gezogen wurden. Tamiflu sollte daher nur dann während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Die Sicherheit von Oseltamivir während der Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.

Stillzeit

Bei stillenden Ratten werden Oseltamivir und der aktive Metabolit in der Milch ausgeschieden. Es sind nur sehr beschränkte Informationen über Kinder, die von Oseltamivir einnehmenden Müttern gestillt werden, sowie über die Ausscheidung von Oseltamivir in der Muttermilch verfügbar. Beschränkte Daten zeigen, dass Oseltamivir und der aktive Metabolit in der Muttermilch nachweisbar waren. Eine Behandlung von stillenden Frauen mit Oseltamivir kann erwogen werden, wenn ein klarer Nutzen für Stillende ersichtlich ist. Dabei sind die Pathogenität des zirkulierenden Influenzavirusstammes und der zugrundeliegende Gesundheitszustand der Stillenden zu berücksichtigen.

Tamiflu hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, allerdings sind die Beeinträchtigungen durch Influenza zu beachten.

Erfahrung aus klinischen Studien

Das Gesamtsicherheitsprofil von Oseltamivir basiert auf Daten von 2646 erwachsenen/jugendlichen Patienten und 859 pädiatrischen Patienten mit Influenza sowie auf Daten von 1943 erwachsenen/jugendlichen Patienten und 148 pädiatrischen Patienten, die Oseltamivir in klinischen Studien zur Prophylaxe von Influenza erhielten. In den Studien zur Behandlung bei Erwachsenen und Jugendlichen waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. In den Studien zur Prophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schmerzen. Bei Kindern war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung Erbrechen. Bei den meisten Patienten führten diese Ereignisse nicht zu einem Absetzen von Oseltamivir.

Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Behandlung und Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen

Die unerwünschten Wirkungen, die in Studien zur Behandlung und Prophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen Patienten unter der empfohlenen Dosierung (2x täglich 75 mg während 5 Tagen zur Behandlung und 1x täglich 75 mg während bis zu 6 Wochen zur Prophylaxe) beobachtet wurden, sind in nachfolgender Tabelle dargestellt.

Tabelle 1: Zusammenfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei ≥1% der erwachsenen und jugendlichen Patienten, die in klinischen Studien Oseltamivir zur Behandlung oder Prophylaxe der Influenza erhielten

Unerwünschte Wirkung (Organklassen nach MedDRA)	Therapiestudien	Prophylaxe
	Oseltamivir n=2646	Oseltamivir n=1943
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen	2%	17%
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit	10%	8%
Häufig: Erbrechen	8%	2%
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schmerzen	<1%	4%

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Behandlung und zur Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen untersucht wurde:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Bronchitis, Herpes simplex, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Veränderter Bewusstseinsgrad, Krampfanfälle.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Halsentzündung, Rhinorrhö.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen (inkl. Schmerzen im Oberbauch), Dyspepsie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Ekzem, Dermatitis, Ausschlag, Urtikaria.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen, Benommenheit (inkl. Schwindel), Abgeschlagenheit, Fieber, Gliederschmerzen.

Prophylaxe und Behandlung der Influenza bei geriatrischen Patienten

Es bestanden keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil bei den 942 geriatrischen Patienten im Alter von ≥65 Jahren, die Tamiflu bzw. Placebo erhielten, und demjenigen bei der jüngeren Population (im Alter bis zu 65 Jahren).

Prophylaxe und Behandlung der Influenza bei immunsupprimierten Patienten

Die Behandlung der Influenza bei immunsupprimierten Patienten wurde in zwei Studien untersucht, in denen entweder die Standarddosis oder ein Hochdosisschema (mit der doppelten oder dreifachen Dosis) von Tamiflu verabreicht wurde.

Das in diesen Studien beobachtete Sicherheitsprofil von Tamiflu entsprach demjenigen in vorhergehenden klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Behandlung der Influenza an nicht immunsupprimierte Patienten in allen Altersgruppen verabreicht wurde.

Die unerwünschte Arzneimittelwirkung, die bei immunsupprimierten Kindern am häufigsten gemeldet wurde, war Erbrechen (28%).

In einer 12-wöchigen Prophylaxestudie mit 475 immunsupprimierten Patienten einschliesslich 18 Kindern im Alter von 1-12 Jahren stimmte das Sicherheitsprofil bei den 238 Patienten, die Tamiflu erhielten, mit demjenigen überein, das zuvor in klinischen Prophylaxestudien mit Tamiflu beobachtet worden war.

Prophylaxe und Behandlung der Influenza bei Kindern

Insgesamt nahmen 1481 Kinder (einschliesslich 698 ansonsten gesunder Kinder im Alter von 1-12 Jahren und Kindern mit Asthma im Alter von 6-12 Jahren) an klinischen Studien teil, in denen Oseltamivir zur Influenzabehandlung verabreicht wurde. Insgesamt 859 Kinder erhielten eine Behandlung mit Oseltamivir Suspension.

Die unerwünschte Wirkung, die bei ≥1 % der Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren auftrat, die Oseltamivir in den klinischen Studien zur Behandlung einer natürlich erworbenen Influenza erhielten (n=859), und deren Inzidenz unter Tamiflu mindestens 1% höher als unter Placebo (n=622) war, war Erbrechen (16% unter Oseltamivir vs. 8 % unter Placebo). Bei den 148 Kindern, die Tamiflu in der empfohlenen Dosis einmal täglich in einer Postexpositionsprophylaxe-Studie in Haushalten (n=99) und in einer separaten 6-wöchigen pädiatrischen Prophylaxestudie (n=49) erhielten, war Erbrechen die häufigste unerwünschte Wirkung (8 % unter Oseltamivir vs. 2 % in der Gruppe ohne Prophylaxe). Tamiflu wurde in diesen Studien gut vertragen, und die beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit denjenigen überein, die zuvor in klinischen Studien zur Behandlung beobachtet worden waren.

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Behandlung und zur Prophylaxe der Influenza bei Kindern untersucht wurde (alters-/gewichtsbasierte Dosierung [30 mg bis 75 mg einmal täglich])

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Otitis media.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis, (inkl. geröteter Augen, Ausfluss aus den Augen und Augenschmerzen).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Ohrenschmerzen.

Gelegentlich: Erkrankungen des Trommelfells.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten, verstopfte Nase.

Häufig: Rhinorrhö.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen.

Häufig: Bauchschmerzen (inkl. Oberbauchschmerzen), Dyspepsie, Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Dermatitis (inkl. allergischer und atopischer Dermatitis).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Tamiflu nach der Markteinführung berichtet. Da diese Ereignisse freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu ermitteln und/oder einen ursächlichen Zusammenhang zur Exposition mit Tamiflu festzustellen.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten werden Allergien, anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen sowie Gesichtsödem berichtet.

Psychiatrische Erkrankungen/Erkrankungen des Nervensystems

Konvulsionen und Delirium (einschliesslich Anzeichen von verändertem Bewusstsein, Verwirrtheit, ungewohntem Verhalten, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Unruhe, Angstzustände, Albträume) wurden bei der Gabe von Tamiflu, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen berichtet. In seltenen Fällen führten solche Fälle zu ungewollten Verletzungen. Ein direkter Zusammenhang zur Anwendung von Tamiflu ist nicht bekannt. Solche neuropsychiatrischen Störungen wurden auch bei Influenzapatienten beobachtet, die nicht Tamiflu eingenommen hatten.

Augenerkrankungen

Es wurden Sehstörungen beobachtet (Häufigkeit unbekannt).

Herzerkrankungen

Es wurden kardiale Arrhythmien beobachtet (Häufigkeit unbekannt).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nach der Einnahme von Tamiflu wurden Fälle gastrointestinaler Blutungen beobachtet. Insbesondere wurden Fälle von hämorrhagischer Colitis gemeldet, die bei Abklingen der Influenza oder bei Abbruch der Behandlung mit Tamiflu nachliessen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Bei Patienten mit grippalen Infekten wurden Fälle von Hepatitis und Erhöhung der Leberenzyme berichtet. Diese Fälle beinhalten auch Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet wie zum Beispiel allergische Hautreaktionen einschliesslich Dermatitis, Hautausschlag, Ekzem, Urtikaria, Erythema multiforme, Allergie, anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Gesichtsödem, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.

In Einzelfällen wurde Pankreatitis, Angioödem, Larynxödem, Bronchospasmus, Eosinophilie, Leukopenie und Hämaturie gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Im Rahmen von klinischen Studien und der Beobachtung nach Markteinführung wurden Überdosierungen von Tamiflu berichtet.

Anzeichen und Symptome

Art der unerwünschten Ereignisse, die infolge von Überdosierungen berichtet wurden, waren mit den unter therapeutischen Dosen von Tamiflu beobachteten unerwünschten Ereignissen vergleichbar (am häufigsten Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schmerzen), die im Kapitel Unerwünschte Wirkungen beschrieben sind. In der Mehrzahl der berichteten Fälle von Überdosierungen wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet.

ATC-Code

J05AH02

Wirkungsmechanismus

Oseltamivirphosphat ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit (Oseltamivircarboxylat) ist ein hochwirksamer und selektiver Hemmer der Neuraminidasen von Influenza-Typ A und B Viren; bei diesen Enzymen handelt es sich um Glykoproteine auf der Oberfläche des Virions. Die Enzymaktivität der viralen Neuraminidase ist vorrangig für die Freisetzung neu gebildeter Viruspartikel aus infizierten Zellen von Bedeutung und somit für die weitere Verbreitung infektiöser Viren im Organismus wesentlich. Es wird ausserdem angenommen, dass Neuraminidasen eine Rolle beim Eindringen des Virus in nicht infizierte Zellen spielen können.

Pharmakodynamik

Oseltamivircarboxylat hemmt die Neuraminidasen beider Influenza-Typen A und B. Die Konzentrationen des aktiven Metaboliten, welche benötigt werden, um in-vitro die Enzymaktivität um 50% zu hemmen, liegen im unteren Nanomolbereich. Oseltamivircarboxylat hemmt auch Influenzaviren-Infektionen und deren Wachstum in-vitro sowie die Vermehrung und Pathogenität von Influenzaviren in vivo.

Klinische Wirksamkeit

In Studien über natürlich erworbene sowie über experimentell herbeigeführte Influenza bewirkte die Therapie mit Tamiflu keine Beeinträchtigung der normalen humoralen Antikörperreaktion auf die Infektion. Es wird nicht erwartet, dass die Antikörperreaktion auf inaktivierte Impfstoffe durch die Behandlung mit Tamiflu beeinflusst wird.

Studien bei natürlich erworbener Influenza

Behandlung der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen ≥13 Jahre

In klinischen Studien der Phase III, die während der Grippewelle des Winters 1997-1998 in der nördlichen Hemisphäre durchgeführt wurden, begannen die Patienten bis zu 40 Stunden nach dem gemeldeten Auftreten der Symptome eine Behandlung mit Tamiflu. In diesen Studien waren 97% der Patienten mit Influenza A und 3% mit Influenza B infiziert. Die Therapie mit Tamiflu verringerte die Dauer der klinisch relevanten Grippesymptomatik signifikant um 32 Stunden. Auch der Schweregrad der Erkrankung nahm bei Patienten mit bestätigter Influenza, die Tamiflu einnahmen, gegenüber Placebo um 38% ab. Tamiflu senkte überdies die Inzidenz von Influenzakomplikationen, die mit Antibiotika behandelt werden müssen, bei ansonsten gesunden jungen Erwachsenen um fast 50%. Zu diesen Komplikationen gehören Bronchitis, Pneumonie, Sinusitis und Otitis media. Diese Phase-III-Studien lieferten auch deutliche Hinweise auf eine Wirksamkeit bezüglich der sekundären Endpunkte für antivirale Aktivität, indem sowohl die Dauer der Virusausscheidung als auch die Fläche unter der Kurve (AUC) für die Virustiter abnahmen.

Daten aus einer Behandlungsstudie an betagten Patienten zeigen, dass die Einnahme von Tamiflu (2 x täglich 75 mg während 5 Tagen) eine klinisch relevante Verkürzung der Krankheitsdauer (Median) bewirkt; diese Ergebnisse sind den Resultaten ähnlich, die in Behandlungsstudien an jüngeren Erwachsenen erzielt worden waren. In einer separaten Studie erhielten Patienten im Alter über 13 Jahren mit Influenza und einer gleichzeitig bestehenden chronischen Herz- und/oder Atemwegserkrankung dieselbe Therapie mit Tamiflu oder Placebo. Bei der Dauer (Median) bis zur Linderung sämtlicher Symptome wurde kein Unterschied zwischen den mit Tamiflu bzw. Placebo behandelten Patienten beobachtet, doch verkürzte sich unter Tamiflu die Dauer der Erkrankung mit Fieber um zirka einen Tag. Der Anteil der Patienten, die am zweiten und vierten Tag Viren ausschieden, wurde durch die Verumtherapie ebenfalls stark reduziert. Das Sicherheitsprofil von Tamiflu zeigte keinen Unterschied zwischen den Risikopopulationen und der allgemeinen erwachsenen Population.

Behandlung der Influenza bei Kindern: siehe unter Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Prophylaxe der Influenza

Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Prophylaxe der natürlich auftretenden Influenzaerkrankung wurde in einer Postexpositions-Prophylaxestudie in Haushalten und zwei saisonalen Prophylaxestudien gezeigt. Der primäre Wirksamkeitsparameter für alle diese Studien war die Inzidenz laborbestätigter Influenza.

Die Virulenz von Influenzaepidemien ist nicht vorhersagbar und variiert innerhalb einer Region und von Saison zu Saison, deshalb variiert auch die erforderliche Patientenzahl, die prophylaktisch behandelt werden muss, um einen Fall von Influenza zu verhindern «number needed to treat» (NNT).

Postexpositions-Prophylaxe

In einer Studie wurde Oseltamivir 75 mg 1x täglich an Personen (davon 12,6 % gegen Influenza geimpft), die in Kontakt mit einem Influenzafall (Indexfall) standen, beginnend innerhalb von 2 Tagen nach Auftreten der Symptome beim Indexfall und über einen Zeitraum von 7 Tagen angewendet. Die Influenza-Diagnose konnte bei 163 von 377 Erstfällen bestätigt werden. Oseltamivir senkte signifikant die Inzidenz der klinischen Influenza-Erkrankung bei den Kontaktpersonen der bestätigten Influenzaindexfälle von 24/200 (12 %) in der Placebo-Gruppe auf 2/205 (1 %) in der Oseltamivir-Gruppe (92% Reduktion, (95% Konfidenzintervall 6-16), p ≤0,0001). Die «number needed to treat» NNT bei Kontaktpersonen echter Influenzafälle betrug 10 (95% Konfidenzintervall 9-12) und 16 (95% Konfidenzintervall 15-19) innerhalb der gesamten Population (ITT), unabhängig vom Infektionsstatus des Indexfalles.

Die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Verhinderung der natürlich auftretenden Influenzaerkrankung wurde in einer Postexpositionsprophylaxe-Studie in Haushalten gezeigt, die Erwachsene, Jugendliche und Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren sowohl als Indexfälle, als auch als familiäre Kontaktpersonen einschloss. Der primäre Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza in den Haushalten. Die Oseltamivir-Prophylaxe dauerte 10 Tage*. In der Gesamtpopulation zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz von laborbestätigter klinischer Influenza in den Haushalten von 20 % (27/136) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7 % (10/135) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (62,7 % Reduktion, [95% Konfidenzintervall 26,0–81,2]; p = 0,0042). In Haushalten mit Influenza-infizierten Indexfällen reduzierte sich die Inzidenz der Influenza von 26% (23/89) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 11% (9/84) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (58,5% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 15,6–79,6]; p = 0,0114).

Gemäss einer Subgruppenanalyse bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren, war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza bei Kindern signifikant reduziert und zwar von 19 % (21/111) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7% (7/104) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (64,4 % Reduktion, [95% Konfidenzintervall 15,8–85,0]; p = 0,0188). Bei Kindern, die bei Baseline noch keine Viren ausschieden, war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza von 21 % (15/70) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 4 % (2/47) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt, reduziert (80,1 % Reduktion, [95 % Konfidenzintervall 22,0–94,9]; p = 0,0206). Die NNT für die totale pädiatrische Bevölkerung lag bei 9 (95 % Konfidenzintervall 7-24) und 8 (95% Konfidenzintervall 6, Obergrenze nicht bestimmbar) in der Gesamtpopulation (ITT), beziehungsweise bei den pädiatrischen Kontakten infizierter Indexfälle (ITTII).

* Altersabhängige Dosierung: 1-2 Jahre: 30 mg tägl., 3-5 Jahre: 45 mg tägl., 6-12 Jahre: 60 mg tägl.,> 12 Jahre: 75 mg tägl.

Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung

In einer gepoolten Analyse von zwei weiteren Studien, welche mit nicht-geimpften, ansonsten gesunden Erwachsenen durchgeführt wurden, reduzierte Oseltamivir 75 mg 1x täglich, angewendet während 6 Wochen, signifikant die Inzidenz klinischer Influenza-Erkrankung von 25/519 (4,8 %) in der Placebo-Gruppe auf 6/520 (1,2 %) in der Oseltamivir-Gruppe (76% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 1,6–5,7]; p = 0,0006) während eines Influenzaausbruchs in der Bevölkerung. Die NNT in dieser Studie betrug 28 (95% Konfidenzintervall 24–50).

In einer Studie mit älteren Bewohnern von Pflegeheimen, von denen 80% in der betreffenden Saison geimpft worden waren, senkte Oseltamivir 75 mg 1 x täglich während 6 Wochen angewendet signifikant die Inzidenz der klinischen Influenza-Erkrankung von 12/272 (4,4%) in der Placebo-Gruppe auf 1/276 (0,4%) in der Oseltamivir-Gruppe (92% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 1,5–6,6]; p = 0,0015). Die NNT in dieser Studie betrug 25 (95% Konfidenzintervall 23–62).

Spezielle Studien zur Beurteilung der Verringerung des Risikos von Komplikationen wurden nicht durchgeführt.

Therapie der Influenza bei Hoch-Risiko-Populationen

Die mediane Erkrankungsdauer der Influenza wurde bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen, die Oseltamivir (2 x täglich 75 mg während 5 Tagen) erhielten, nicht signifikant verkürzt. Die Gesamtdauer des Fiebers wurde in den mit Oseltamivir behandelten Gruppen um einen Tag verkürzt. Bei älteren Influenza-positiven Patienten reduzierte Oseltamivir signifikant die Inzidenz bestimmter Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, und zwar von 19% (52/268) in der Placebogruppe auf 12% (29/250) in der mit Oseltamivir behandelten Patientengruppe (p = 0,0156).

Bei Influenza-positiven Patienten mit chronischer kardialer und/oder respiratorischer Erkrankung betrug die kombinierte Inzidenz von Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, 17 % (22/133) in der Placebogruppe und 14 % (16/118) in der mit Oseltamivir behandelten Gruppe (p = 0,5976).

Influenza-Prophylaxe bei immunsupprimierten Patienten

Bei 475 immungeschwächten Patienten, einschliesslich 18 Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren, wurde eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie zur saisonalen Prophylaxe der Influenza durchgeführt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza, die durch Virenkultur und/oder dem 4-fachen Titeranstieg der HAI Antikörper bestimmt wurde. Die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza wurde von 7/238 (2,9 %) in der Placebo-Gruppe auf 5/237 (2,1%) in der Oseltamivir-Gruppe gesenkt (28,3 % Reduktion, [95% Konfidenzintervall -2,3–4,1; p = 0,772]).

Die Auswertung der durch RT-PCR Analyse laborbestätigten klinischen Influenza zeigt, dass die Inzidenz von 7/238 (2,9 %) in der Placebo-Gruppe auf 2/237 (0,8 %) in der Oseltamivir-Gruppe reduziert wurde (71,3% Reduktion, [95% Konfidenzintervall -0,6–5,2; p = 0,176]). Bei Studienteilnehmern, die bei der Baseline noch keine Viren ausschieden, wurde die Inzidenz von 7/231 (3,0 %) in der Placebo-Gruppe auf 1/232 (0,4 %) in der Oseltamivir-Gruppe reduziert (85,8% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 0,1–5,7; p = 0,037]).

Reduzierte Sensitivität der viralen Neuraminidase

Behandlung der Influenza

Das Risiko des Auftretens von Influenzaviren mit reduzierter Sensitivität oder Resistenz gegenüber Oseltamivir wurde während der Roche gesponserten klinischen Studien untersucht. Patienten, bei denen das Oseltamivir-resistente Virus im Allgemeinen gefunden wurde, trugen dieses Virus vorübergehend und zeigten keine Verschlimmerung der zugrundeliegenden Symptome. Bei Kindern wurde ein höherer Prozentsatz von Resistenzen festgestellt als bei Erwachsenen und Jugendlichen. Bei einigen pädiatrischen Patienten war Oseltamivir-resistentes Virus länger nachweisbar als bei Patienten mit Oseltamivir-sensiblem Virus; die Dauer der Influenzasymptome war bei diesen Patienten jedoch nicht verlängert.

Eine insgesamt höhere Inzidenz einer Oseltamivir-Resistenz im Vergleich zu Daten aus Studien bei mit Oseltamivir behandelten und ansonsten gesunden erwachsenen und jugendlichen Patienten wurde bei erwachsenen und jugendlichen immunsupprimierten Patienten beobachtet, die über einen Zeitraum von 10 Tagen mit der Standarddosis oder der doppelten Dosis Oseltamivir behandelt wurden [14,5% (10/69) in der Standarddosis-Gruppe und 2,7% (2/74) in der Doppeldosis-Gruppe]. Die meisten erwachsenen Patienten, die eine Resistenz entwickelten, waren Transplantatempfänger (8/10 Patienten in der Standarddosis-Gruppe und 2/2 Patienten in der Gruppe mit der doppelten Dosis). Die meisten Patienten mit Oseltamivir-resistentem Virus waren mit Influenza Typ A infiziert und hatten eine längere Virusausscheidung.

In den beiden Studien, in denen die Resistenz untersucht wurde, lag die Inzidenz der Resistenz gegen Oseltamivir, die bei mit Tamiflu behandelten immunsupprimierten Kindern beobachtet wurde, bei 20,7% (6/29). Von den 6 immunsupprimierten Kindern, bei denen eine behandlungsbedingte Resistenz gegen Oseltamivir festgestellt wurde, erhielten 3 Patienten die Standarddosis und 3 Patienten eine höhere Dosis (die doppelte oder die dreifache Dosis). Die Mehrzahl hatte eine akute lymphoide Leukämie und war ≤5 Jahre alt.

Tabelle 2: Gesamtinzidenz der Oseltamivir-Resistenz in klinischen Studien

Patientenpopulation	Patienten mit Resistenzmutationen (%)
	Phänotypisierung*	Geno- und Phänotypisierung*
Erwachsene und Jugendliche	21/2382 (0,88%)	27/2396 (1,13%)
Kinder (1-12 Jahre)	71/1726 (4,11%)	78/1727 (4,52%)
Kinder < 1 Jahr	13/71 (18,31%)	13/71 (18,31%)

* Eine vollständige Genotypisierung wurde nicht in allen Studien durchgeführt.

Prophylaxe der Influenza

In den bisher durchgeführten klinischen Studien zur Prophylaxe der Influenza bei immunkompetenten Patienten nach Exposition (7 Tage), nach Exposition innerhalb Haushaltsgruppen (10 Tage) sowie während der Grippesaison (42 Tage) ergaben sich keine Hinweise auf das Auftreten einer Medikamentenresistenz in Zusammenhang mit der Anwendung von Tamiflu. Während einer 12-wöchigen Prophylaxestudie mit immunsupprimierten Patienten wurden keine Resistenzen beobachtet.

Klinische Daten und Daten aus Anwendungsbeobachtungen: Natürlich auftretende Mutationen, die mit einer reduzierten Sensitivität in vitro gegenüber Oseltamivir einhergehen, wurden bei Influenza-A- und Influenza-B-Viren nachgewiesen, die von Patienten ohne Exposition gegenüber Oseltamivir isoliert worden waren. Zum Beispiel wurde im Jahr 2008 die mit Resistenz gegenüber Oseltamivir einhergehende Substitution H275Y in > 99% der in 2008 in Europa zirkulierenden H1N1 Influenzavirus-Isolate nachgewiesen, wohingegen das H1N1-Influenzavirus («Schweinegrippe») im Jahr 2009 nahezu konstant sensitiv gegenüber Oseltamivir war. Resistente Stämme wurden auch von immunkompetenten und immunsupprimierten Patienten isoliert, die mit Oseltamivir behandelt wurden. Die Sensitivität gegenüber Oseltamivir und die Prävalenz solcher Viren scheinen je nach Jahreszeit und Region zu variieren. Resistenzen gegen Oseltamivir wurden auch bei Patienten mit pandemischer H1N1-Influenza in Verbindung mit therapeutischen und prophylaktischen Dosierungsschemata berichtet.

Die Häufigkeit des Auftretens von Resistenzen kann bei den jüngsten Altersgruppen und bei immunsupprimierten Patienten höher sein. Oseltamivir-resistente Viren, die von mit Oseltamivir behandelten Patienten isoliert wurden, sowie Oseltamivir-resistente Laborstämme des Influenzavirus enthielten Mutationen der N1-und N2-Neuraminidasen. Resistenzmutationen sind häufig spezifisch für die einzelnen Virus-Subtypen.

Verordnende Ärzte sollten deshalb bei der Entscheidung über die Anwendung von Tamiflu die verfügbaren Informationen über die Arzneimittel-Sensitivitätsmuster der Influenzaviren in der jeweiligen Saison beachten (aktuelle Informationen siehe Websites der WHO und/oder der lokalen Behörden).

Therapie der Influenza B-Infektion

Insgesamt 15 % der mit Influenza infizierten Population war mit Influenza B infiziert, der Anteil lag zwischen 1 und 33% in den einzelnen Studien. Die mediane Erkrankungsdauer bei mit Influenza B infizierten Patienten zeigte zwischen den Therapiegruppen in den einzelnen Studien keinen signifikanten Unterschied. Daten von 504 mit Influenza B infizierten Patienten wurden über alle Studien gepoolt analysiert. Oseltamivir reduzierte die Zeit bis zum Abklingen aller Symptome um 0,7 Tage (95% Konfidenzintervall 0,1-1,6 Tage; p = 0,022) und die Dauer des Fiebers (≥37,8 °C), Hustens und Schnupfens um einen Tag (95% Konfidenzintervall 0,4-1,7 Tage; p < 0,001) im Vergleich zu Placebo.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Behandlung der Influenza bei Kindern

Eine doppelblinde, placebokontrollierte Therapiestudie wurde an 695 Kindern im Alter zwischen 1 und 12 Jahren (mittleres Alter 5,3 Jahre) durchgeführt, die Fieber (> 37,8 °C) und entweder Husten oder Schnupfen hatten und rekrutiert wurden, während bekannt war, dass Influenza in der Bevölkerung vorhanden war. In dieser Studie waren 67 % der influenzainfizierten Patienten mit Influenza A und 33 % mit Influenza B infiziert.

Der Beginn der Therapie mit Tamiflu innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome, verkürzte die Erkrankungsdauer (definiert als Zeitspanne bis zum Abklingen von Husten, Verstopfung der Nase, Fieberrückgang sowie Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität) um 35,8 Stunden, verglichen mit Placebo. Der Anteil der Patienten mit akuter Mittelohrentzündung war bei Kindern, die Tamiflu erhielten, 40% niedriger als bei jenen unter Placebo. Bei der Untergruppe der Kinder bis zum Alter von 5 Jahren wurde das Risiko einer Otitis media durch Tamiflu um 56 % vermindert. Der Antibiotikaverbrauch war in der Tamiflu-Gruppe insgesamt 40% niedriger als unter Placebo. Kinder, die Tamiflu einnahmen, kehrten fast 2 Tage früher zu normaler Gesundheit und Aktivität zurück als jene, die Placebo erhielten.

Eine zweite Studie wurde mit 334 asthmatischen Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren durchgeführt. Bei 53,6 % lag ein positiver Influenzabefund vor. In der mit Oseltamivir behandelten Gruppe konnte die mittlere Dauer der Krankheit nicht signifikant verkürzt werden.

Absorption

Oseltamivir wird nach oraler Verabreichung von Oseltamivirphosphat rasch aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert und durch Esterasen in Leber und/oder Darmwand rasch in den aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgewandelt. Mindestens 75 % einer oralen Dosis gelangen in Form des aktiven Metaboliten in den Körperkreislauf. Die Exposition gegenüber dem Prodrug beträgt im Vergleich zum aktiven Metaboliten weniger als 5 %. Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten verhalten sich proportional zur Dosis und werden durch die Verabreichung des Arzneimittels mit Nahrung nicht wesentlich beeinflusst (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen (V_ss) des aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) beträgt beim Menschen zirka 23 Liter.

Der aktive Metabolit gelangt an alle wichtigen Lokalisationen der Influenza-Infektion, wie anhand von Studien bei Frettchen, Ratten und Kaninchen nachgewiesen wurde. In diesen Studien wurden im Anschluss an die orale Verabreichung von Oseltamivirphosphat antivirale Konzentrationen des aktiven Metaboliten in Lunge, broncho-alveolärer Lavageflüssigkeit, Nasenschleimhaut, Mittelohr und Luftröhre gemessen.

Die Bindung des aktiven Metaboliten an Human-Plasmaproteine ist vernachlässigbar (zirka 3 %).

Metabolismus

Oseltamivir wird durch Esterasen, die vorwiegend in der Leber und in der Darmwand lokalisiert sind, nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgewandelt. Weder Oseltamivir noch der aktive Metabolit ist ein Substrat - oder ein Hemmer - der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoformen. Daher ist es nicht wahrscheinlich, dass Wechselwirkungen auftreten, die durch eine Konkurrenz um diese Enzyme vermittelt werden.

Elimination

Das absorbierte Oseltamivir wird hauptsächlich (zu über 90 %) durch Umwandlung in den aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) eliminiert. Der aktive Metabolit wird nicht weiter metabolisiert und seine Elimination erfolgt mit dem Urin. Nach Erreichen der Spitzenkonzentration nimmt der aktive Metabolit mit einer Halbwertzeit von 6 bis 10 Stunden ab.

Der aktive Metabolit wird vollständig (zu über 99 %) über die Nieren ausgeschieden. Die renale Clearance (18,8 l/h) übertrifft die glomeruläre Filtrationsrate (7,5 l/h), was darauf hinweist, dass zusätzlich zur glomerulären Filtration eine tubuläre Sekretion stattfindet. Weniger als 20 % einer oral verabreichten, radioaktiv markierten Dosis wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Basierend auf in-vitro-Studien und Studien mit Tieren sind keine signifikanten Zunahmen der Exposition gegenüber Oseltamivir oder den aktiven Metaboliten zu erwarten, und dies wurde in klinischen Studien bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen bestätigt (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Die Sicherheit und Pharmakokinetik bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Verabreichung von 2 x täglich 100 mg Tamiflu während fünf Tagen an Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades zeigte, dass sich die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgekehrt proportional zur Verminderung der Nierenfunktion verhält. Zu Dosierungsangaben siehe «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen».

Ein populationspharmakokinetisches Modell, welches die Auswirkung der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat beschreibt, wurde zur Simulation bei achtzig Probanden mit und ohne Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrads entwickelt und qualifiziert. Die Probanden hatten engmaschige pharmakokinetische Profile und wurden aus drei klinischen Studien ermittelt; einer Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter, mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (WP15648) und zwei Studien bei gesunden Probanden, die einen Bereich an Einzeldosen (WP15517) oder wiederholten Dosen (WP15525) von Oseltamivir erhielten. Es wurden Simulationen durchgeführt und geeignete Dosierungsschemata unter Verwendung erhältlicher Kapselzubereitungen mit der Massgabe ausgewählt, Expositionen gegenüber Oseltamivircarboxylat zu gewährleisten, die in Phase 3-Studien als sicher und wirksam erachtet wurden (siehe Tabellen 3 und 4). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/min) wird zur Behandlung der Influenza eine Dosierung von 30 mg einmal täglich und zur Prophylaxe der Influenza eine Dosierung von 30 mg jeden zweiten Tag empfohlen. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) wird zur Behandlung der Influenza eine Dosierung von 30 mg zweimal täglich und zur Prophylaxe der Influenza eine Dosierung von 30 mg einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance > 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Tabelle 3: Simulierte mediane (5. und 95. Perzentil) Messwerte der therapeutischen Exposition gegenüber Oseltamivircarboxylat bei Probanden mit normaler Nierenfunktion und mit Nierenfunktionsstörung (N = 100)

	Normale Nierenfunktion			Kreatinin-Clearance > 60-90 ml/min	Kreatinin-Clearance > 30-60 ml/min	Kreatinin-Clearance > 10-30 ml/min
Pharmakokinetischer Expositionsparameter	75 mg zweimal täglich	150 mg zweimal täglich	450 mg zweimal täglich	75 mg zweimal täglich	30 mg zweimal täglich	30 mg einmal täglich
AUC0-48 (ng*h/ml)	11760 (6560-18760)	22680 (11920-37360)	62160 (36640-136520)	18968 (9996-31752)	14838 (7206-29146)	20900 (9140-101440)
Cmin (ng/ml)	160 (74-261)	298 (123-576)	810 (450-1903)	266 (127-474)	229 (110-500)	280 (105-1429)
Cmax (ng/ml)	320 (184-503)	629 (329-1042)	1770 (926-3732)	499 (261-852)	354 (183-675)	553 (280-1953)

Tabelle 4: Simulierte mediane (5. und 95. Perzentil) Messwerte der prophylaktischen Exposition gegenüber Oseltamivircarboxylat bei Probanden mit normaler Nierenfunktion und mit Nierenfunktionsstörung (N=100)

	Normale Nierenfunktion	Kreatinin-Clearance > 60-90 ml/min	Kreatinin-Clearance > 30-60 ml/min	Kreatinin-Clearance > 10-30 ml/min
Pharmakokinetischer Expositionsparameter	75 mg einmal täglich	75 mg einmal täglich	30 mg einmal täglich	30 mg jeden zweiten Tag
AUC0-48 (ng*h/ml)	5780 (3200-10640)	9000 (5020-15440)	7280 (3660-14980)	10830 (4090-49060)
Cmin (ng/ml)	40 (14-75)	69 (20-133)	68 (25-179)	88 (19-698)
Cmax (ng/ml)	231 (132-436)	342 (193-608)	244 (124-476)	446 (209-1280)

Hämodialyse und kontinuierliche Peritonealdialyse

Zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse (HD) und kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) wurden zwei klinische Studien durchgeführt. In Studie PP15974 erhielten Patienten unter CAPD oder HD eine einzelne Kapsel mit 75 mg Oseltamivir; in Studie NP16472 erhielten die Patienten dagegen 30 mg als orale Suspension während 6,5 Wochen, wobei Patienten unter CAPD eine Einzeldosis pro Woche und Patienten unter HD eine Dosis nach jeder zweiten Dialysesitzung erhielten. Zur Unterstützung der Festlegung geeigneter Dosierungsempfehlungen bei HD wurde ein populationspharmakokinetisches Modell zur Simulation bei HD erstellt und qualifiziert. Geeignete Dosierungsschemata unter Verwendung erhältlicher Kapselzubereitungen wurden mit der Massgabe ausgewählt, Plasma-Talspiegel von Oseltamivircarboxylat von Personen mit normaler Nierenfunktion bei Gabe von 75 mg Oseltamivir zweimal täglich zur Behandlung der Influenza oder 75 mg Oseltamivir einmal täglich oral zur Prophylaxe der Influenza zu erreichen. Bei HD wird zur Behandlung der Influenza eine Dosierung von 30 mg nach jeder Dialysesitzung und zur Prophylaxe der Influenza eine Dosierung von 30 mg nach jeder zweiten Dialysesitzung empfohlen. Bei CAPD wird zur Behandlung der Influenza eine einzelne Dosis von 30 mg verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 5 Tage empfohlen und zur Prophylaxe der Influenza 30 mg verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 7 Tage empfohlen.

Ältere Patienten

Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) im steady state war bei älteren Patienten (Altersbereich 65 bis 78 Jahre) um 25 bis 35 % höher als bei jungen Erwachsenen, denen vergleichbare Dosen von Tamiflu verabreicht worden waren. Die bei den betagten Patienten gemessenen Halbwertzeiten waren vergleichbar mit jenen bei jungen Erwachsenen. Aufgrund der systemischen Verfügbarkeit und Verträglichkeit ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwangere Frauen

Eine gepoolte populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass das in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebene Dosierungsschema von Tamiflu bei schwangeren Frauen niedrigere Expositionen (um 36 %, 34 % und 15 % im ersten, zweiten und dritten Trimenon) gegenüber dem aktiven Metaboliten bewirkt als bei nicht schwangeren Frauen. Die in der populationspharmakokinetischen Analyse gefundenen Veränderungen der Clearance von Oseltamivircarboxylat korrelieren nicht mit bekannten physiologischen Veränderungen der Nierenfunktion (glomeruläre Filtration und renaler Plasmafluss) während der Schwangerschaft. Die Ursache der Veränderung in der Clearance von Oseltamivircarboxylat ist nicht bekannt.

Die niedrigere vorhergesagte Exposition bleibt jedoch oberhalb des therapeutisch wirksamen Niveaus für eine Reihe von Influenzavirusstämmen.

Kinder und Jugendliche

Kinder ≥1 Jahr

Die Pharmakokinetik von Tamiflu ist anhand pharmakokinetischer Einzeldosisstudien bei Kindern im Alter von 1 bis 16 Jahren untersucht worden.

Die Mehrdosenkinetik wurde bei einer kleinen Anzahl von Kindern im Alter zwischen 3 und 12 Jahren untersucht, die an einer klinischen Studie teilnahmen.

Die bezüglich des Körpergewichtes korrigierte Clearance-Rate des aktiven Metaboliten Oseltamivircarboxylat war bei jüngeren Kindern höher als bei Erwachsenen und somit die Exposition bei gleicher Dosis niedriger.

Einheitsdosen von 30 und 45 mg und Dosen von 2 mg/kg, die Kindern in den entsprechenden Kategorien gemäss den Empfehlungen unter «Dosierung/Anwendung» verabreicht wurden, ergaben eine Oseltamivircarboxylat-Exposition, die vergleichbar ist mit derjenigen von Erwachsenen, die eine einzelne 75 mg Kapseldosis (ungefähr 1 mg/kg) erhalten.

Die Pharmakokinetik von Oseltamivir bei Kindern über 12 Jahre ist ähnlich derjenigen bei erwachsenen Patienten.

Es gibt keine Daten zu Kindern mit Niereninsuffizienz.

Kinder < 1 Jahr

Die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und die Sicherheit von Tamiflu wurde in zwei offenen Studien bei Influenza-infizierten Kindern im Alter von weniger als 1 Jahr ( n= 124) evaluiert. Die nach Körpergewicht korrigierte Clearance-Rate des aktiven Metaboliten nimmt im Alter < 1 Jahr ab. Die Metabolitenexpositionen sind bei den jüngsten Kindern ebenfalls unterschiedlich. Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass die Exposition nach Verabreichung einer Dosis von 3 mg/kg bei Kindern im Alter von 0-12 Monaten zu einer Prodrug- und Metaboliten-Exposition führt, bei denen erwartet wird, dass sie klinisch wirksam sind bei einem Sicherheitsprofil vergleichbar mit demjenigen von älteren Kindern und Erwachsenen bei Anwendung der zugelassenen Dosierung. Die berichteten Nebenwirkungen waren übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei älteren Kindern.

Immunsupprimierte Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass die Behandlung erwachsener immunsupprimierter Patienten mit Oseltamivir, unter Berücksichtigung der Nierenfunktion, eine höhere Exposition von bis zu 50% gegenüber dem aktiven Metaboliten bewirkt als bei erwachsenen nicht- immunsupprimierten Patienten. Aufgrund der grossen therapeutischen Breite des aktiven Metaboliten ist jedoch bei erwachsenen immunsupprimierten Patienten mit normaler Kreatinin Clearance keine Dosisanpassung erforderlich. Bei erwachsenen immunsupprimierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis angepasst werden, wie im Abschnitt «Besondere Dosierungsanweisungen» dargelegt ist.

Sicherheitspharmakologie

Die präklinischen Daten lassen aufgrund herkömmlicher Untersuchungen der Sicherheitspharmakologie, der Toxizität nach Mehrfachdosen sowie der Genotoxizität kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen.

Mutagenität

Oseltamivir und die aktiven Metaboliten waren in den Standardtests zur Genotoxizität negativ.

Karzinogenität

Drei Studien zur Untersuchung des karzinogenen Potenzials (zweijährige Studien mit Oseltamivir bei Ratten und Mäusen sowie eine sechsmonatige Untersuchung mit dem aktiven Metaboliten bei transgenen Tg:AC-Mäusen) fielen negativ aus.

Reproduktionstoxizität

Im Rahmen einer Fertilitätsstudie bei Ratten zeigten auch Dosen von bis zu 1500 mg/kg/Tag weder beim Männchen noch beim Weibchen unerwünschte Wirkungen. In prä-/postnatalen Studien an Ratten wurde bei einer Dosis von 1500 mg/kg/Tag eine Verzögerung des Geburtsverlaufs beobachtet: Die therapeutische Breite zwischen der Exposition beim Menschen und der unwirksamen Höchstdosis (500 mg/kg/Tag) bei Ratten beträgt das 480-fache für Oseltamivir und das 44-fache für den aktiven Metaboliten. Die fetale Exposition bei Ratten und Kaninchen betrug zirka 15-20 % der Exposition des Muttertiers.

Studien zur Teratogenität wurden bei Ratten und Kaninchen mit einer Dosis von bis zu 1500 mg/kg/Tag beziehungsweise 500 mg/kg/Tag durchgeführt. Dabei wurde keine Beeinträchtigung der embryonalen/fetalen Entwicklung beobachtet.

Bei säugenden Rattenweibchen treten Oseltamivir und der aktive Metabolit (Oseltamivircarboxylat) in die Muttermilch über. Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Oseltamivir und der aktive Metabolit bei der Frau in die Muttermilch übertreten. Basierend auf den Daten bei Tieren ist mit Konzentrationen von 0,01 mg/Tag Oseltamivir beziehungsweise 0,3 mg/Tag des aktiven Metaboliten zu rechnen.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Toxizität bei Jungtieren

Während sehr hohe orale Einzeldosen von Oseltamivirphosphat bei adulten Ratten keine Auswirkungen hatten, waren solche Dosen bei jungen, 7 Tage alten Ratten toxisch bzw. letal. Diese Auswirkungen wurden bei Dosen ab 657 mg/kg festgestellt. Bei 500 mg/kg wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, auch nicht bei längerer Anwendung (500 mg/kg/Tag postpartal von Tag 7 bis 21).

Hauttoxizität

In einem «Maximierungstest» mit Meerschweinchen wurde beobachtet, dass Oseltamivir Hautreaktionen hervorrufen kann. Bei etwa 50 % der Tiere, die mit dem unformulierten Wirkstoff behandelt worden waren, trat nach der Exposition ein Erythem auf. Bei den Kaninchen wurde eine reversible Irritation der Augen beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Pulver zur Herstellung eine Suspension zum Einnehmen.

Zubereitete Suspension: Aufbrauchfrist: 17 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) oder 10 Tage nicht über 25 °C lagern.

Besondere Lagerungshinweise

Kapseln

Nicht über 25 °C lagern.

Pulver zur Herstellung eine Suspension zum Einnehmen

Nicht über 25 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der verwendungsfertigen Suspension 6 mg/ml aus handelsüblichem Tamiflu-Pulver

Es wird empfohlen, dass die Tamiflu Suspension vom Apotheker vor der Abgabe an den Patienten zubereitet werden soll (siehe «Dosierung/Anwendung»).

1.Verschlossene Flasche mehrmals vorsichtig klopfen, um das Pulver aufzulockern.

2.55 ml Trinkwasser mit dem Messbecher bis zur markierten Höhe abmessen (ein Messbecher ist in der Packung enthalten).

3.Die gesamten 55 ml Trinkwasser in die Flasche geben, Flasche wieder verschliessen und geschlossene Flasche 15 Sekunden lang sorgfältig schütteln. Das rekonstituierte Volumen beträgt ca. 65 ml für die 6 mg/ml Suspension.

4.Verschlusskappe entfernen und den Adapter in den Flaschenhals einsetzen.

5.Flasche mit der Verschlusskappe fest verschliessen (über dem Flaschenadapter). Dadurch wird der richtige Sitz des Flaschenadapters in der Flasche gewährleistet.

Die Patienteninformation und die oralen Dispenser sind dem Patienten abzugeben. Es wird empfohlen, das Verfalldatum der zubereiteten Suspension (Haltbarkeit: 17 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) oder 10 Tage nicht über 25 °C gelagert) auf die Etikette der Flasche zu schreiben.

Zubereitung einer Mischung aus 30 mg, 45 mg oder 75 mg Kapseln, wenn der Patient die Kapseln nicht schlucken kann und wenn die orale Suspension nicht verfügbar ist

In Situationen, in denen die kommerziell gefertigte orale Suspension von Tamiflu kurzfristig nicht verfügbar ist, und wenn die medizinische Fachkraft dies anordnet, können Erwachsene, Jugendliche und Kinder, die nicht in der Lage sind Kapseln zu schlucken, Tamiflu angemessen dosieren, indem Sie die Kapseln öffnen und den Inhalt der Kapseln zu einer geeigneten, kleinen Menge (maximal 1 Teelöffel) eines gesüssten Nahrungsmittels schütten, z.B. zu normalem oder zuckerfreiem Schokoladensirup, Honig (nur für Kinder im Alter von 2 Jahren oder älter), in Wasser gelöstem hellbraunem Zucker oder Kristallzucker, Dessertgarnierungen, gesüsster Kondensmilch, Apfelmus oder Joghurt, um den bitteren Geschmack zu überdecken. Die Mischung sollte umgerührt und der gesamte Inhalt dem Patienten gegeben werden. Die Mischung muss sofort nach der Zubereitung eingenommen werden, da das Arzneimittel sonst an Wirkung verlieren kann. Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen, befolgen Sie zur Herstellung einer solchen Mischung bitte folgende Anweisungen:

1. Bestimmen Sie die Anzahl der benötigten Kapseln, um nach diesem Verfahren eine Mischung herzustellen:

Körpergewicht	Anzahl der benötigten Kapseln, um die empfohlene Dosierung für eine 5-tägige Behandlung zu erhalten	Anzahl der benötigten Kapseln, um die empfohlene Dosierung für die Prophylaxe zu erhalten (während 10 Tagen)
Weniger als oder gleich 15 kg	Eine 30-mg-Kapsel zweimal täglich	Eine 30-mg-Kapsel einmal täglich
Mehr als 15 kg und bis 23 kg	Eine 45-mg-Kapsel zweimal täglich	Eine 45-mg-Kapsel einmal täglich
Mehr als 23 kg und bis 40 kg	Zwei 30-mg-Kapseln zweimal täglich	Zwei 30-mg-Kapseln einmal täglich
Mehr als 40 kg	Eine 75-mg-Kapsel zweimal täglich	Eine 75-mg-Kapsel einmal täglich

2. Prüfen Sie, ob Sie gemäss der Tabelle oben die richtige Dosierung verwenden. Halten Sie die Kapsel(n) über eine kleine Schale, öffnen Sie die Kapsel(n) vorsichtig und schütten Sie das Pulver in die Schale.

3. Fügen Sie eine geeignete, kleine Menge (maximal 1 Teelöffel) eines gesüssten Lebensmittels in die Schale (um den bitteren Geschmack zu überdecken) und mischen Sie gut.

4. Rühren Sie die Mischung um und geben Sie dem Patienten den gesamten Inhalt der Schale. Die Mischung muss sofort nach der Zubereitung eingenommen werden. Wenn in der Schale noch etwas von der Mischung übrig ist, dann spülen Sie die Schale mit einer geringen Menge Wasser und geben Sie dem Patienten diese restliche Mischung zu trinken.

Wiederholen Sie dieses Vorgehen jedes Mal, wenn das Arzneimittel eingenommen werden muss.

Zubereitung einer Mischung aus 75 mg Kapseln für Kinder ≥1 Jahr

Wenn weder die orale Suspension noch die Kapseln zu 30 mg und 45 mg zur Verfügung stehen, kann für Kinder ≥1 Jahr aus den 75 mg Kapseln eine entsprechend korrekt dosierte Mischung hergestellt werden. Befolgen Sie bitte diese Anweisung:

1.Halten Sie eine 75 mg-Kapsel über eine kleine Schale. Öffnen Sie die Kapsel vorsichtig und schütten Sie das Pulver in die Schale.

2.Geben Sie 5 ml Wasser zum Pulver, indem Sie eine Einwegspritze mit Markierung verwenden, damit Sie sehen, wie viel Wasser Sie aufgezogen haben. Rühren Sie ca. 2 Minuten um.

3.Ziehen Sie mit der Spritze die richtige Menge der Mischung aus der Schale auf. Beachten Sie die Tabelle unten, um die richtige Menge der Mischung, die vom Körpergewicht des Patienten abhängig ist, zu bestimmen. Es ist nicht notwendig, etwas von dem ungelösten weissen Pulver aufzunehmen, da es sich dabei um einen nicht wirksamen Stoff handelt. Drücken Sie den Kolben der Spritze ganz nach unten, um den gesamten Inhalt in eine zweite Schale zu geben. Nicht verwendete Mischungen müssen verworfen werden.

Körpergewicht	Empfohlene Dosis	Menge der Mischung von Tamiflu für eine Dosis
Weniger als oder gleich 15 kg	30 mg	2 ml
Mehr als 15 kg und bis 23 kg	45 mg	3 ml
Mehr als 23 kg und bis 40 kg	60 mg	4 ml

4.Die empfohlene Dosis ist 30 mg, 45 mg oder 60 mg zweimal täglich für 5 Tage zur Behandlung und einmal täglich für 10 Tage als Prophylaxe.

5.Geben Sie die geeignete, kleine Menge (maximal 1 Teelöffel) eines gesüssten Lebensmittels in die Schale 2 (um den bitteren Geschmack zu überdecken) und mischen Sie gut.

6.Rühren Sie die Mischung um und geben Sie dem Patienten den gesamten Inhalt der zweiten Schale. Die Mischung muss sofort nach der Zubereitung eingenommen werden, da sonst das Arzneimittel an Wirkung verlieren kann. Wenn in der Schale noch etwas von der Mischung übrig ist, dann spülen Sie die Schale mit einer geringen Menge Wasser und geben Sie dem Patienten diese restliche Mischung zu trinken.

Wiederholen Sie dieses Vorgehen jedes Mal, wenn das Arzneimittel eingenommen werden muss.

Die Herstellung der unterschiedlichen Dosierungen aus 75 mg Kapseln ist in der Patienteninformation nicht beschrieben, da dies durch eine Fachperson vorgenommen werden sollte. Ist dies nicht möglich, muss der Patient sorgfältig instruiert werden.

Zubereitung einer Magistralrezeptur zur Behandlung von Säuglingen vom 6. bis 12. Lebensmonat

Der Apotheker bzw. die Apothekerin kann aus Tamiflu Kapseln zu 30 mg, 45 mg und 75 mg eine Suspension zu 10 mg/ml herstellen. Dazu wird das Tamiflu-Pulver aus den Kapseln in mit 0,1 % (gew./vol.) Natriumbenzoat konserviertem Wasser suspendiert. Im Folgenden ist die Zubereitung einer Suspension zu 10 mg/ml beschrieben, um eine ausreichende Menge an Arzneimittel für einen 5-tägigen Behandlungszyklus für einen Patienten herzustellen.

1.Anhand des Körpergewichts des Patienten ist das herzustellende und an den jeweiligen Patienten auszugebende Suspensionsvolumen zu bestimmen (siehe Tabelle unten).

2.Anhand der Tabelle ist die Anzahl der Kapseln, die Menge an Wasser und die Menge an Natriumbenzoat (0,1 % Gew./Vol. bez. auf die Wassermenge), die zur Herstellung des Gesamtvolumens an Suspension (10 mg/ml) benötigt werden, zu ermitteln:

Körper-gewicht (kg)	Benötigtes Gesamtvolumen an Suspension	Erforderliche Anzahl Tamiflu-Kapseln (mg Oseltamivir)			Benötigtes Volumen an Wasser	Benötigte Menge Natriumbenzoat
		75 mg	45 mg	30 mg
Bis zu 7 kg	30 ml	4 Kapseln (300 mg)	Kapseln anderer Wirkstärke verwenden*	10 Kapseln (300 mg)	29,5 ml	29,5 mg
7 bis 12 kg	45 ml	6 Kapseln (450 mg)	10 Kapseln (450 mg)	15 Kapseln (450 mg)	44 ml	44 mg

* Es gibt keine ganzzahlige Anzahl von Kapseln, mit der die Zielkonzentration erreicht werden kann; bitte verwenden Sie daher entweder die Kapseln zu 30 mg oder die Kapseln zu 75 mg.

3.Herstellung der Suspension (10 mg/ml) aus Tamiflu-Kapseln gemäss folgender Vorgehensweise:

– Geben Sie den Inhalt der erforderlichen Anzahl an Tamiflu-Kapseln zusammen mit der angegebenen Menge an Wasser und Natriumbenzoat (siehe Tabelle oben) in eine Flasche.

– Verschliessen Sie die Flasche mit dem Deckel und schütteln Sie diese zwei Minuten lang.

– Bringen Sie ein Etikett auf der Flasche an, auf dem steht:

– Name des Patienten.

– Name des Arzneimittels.

– Dosierungsanweisungen (siehe Tabelle unten).

– «Vor Gebrauch vorsichtig schütteln».

– sonstige erforderliche Information entsprechend den geltenden Apothekenvorschriften.

– Haltbarkeitsdatum entsprechend den Aufbewahrungsbedingungen:

– Bei Raumtemperatur 3 Wochen (21 Tage) haltbar: «Nicht über 25 °C lagern».

– Im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C 6 Wochen haltbar.

Hinweis: Diese Herstellvorschrift ergibt eine Suspension zu 10 mg/ml, die sich von dem handelsüblichen Tamiflu-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen unterscheidet. Für die korrekte Dosierungsanweisung ist die nachstehende Tabelle zu beachten:

Dosierungsanweisung für eine in der Apotheke zubereitete Suspension (10 mg/ml) aus Tamiflu-Kapseln für Säuglinge im sechsten bis zwölften Lebensmonat (3 mg pro kg Körpergewicht)

Körpergewicht	Behandlungsdosis (für 5 Tage)
6 kg	1,8 ml zweimal täglich
7 kg	2,1 ml zweimal täglich
8 kg	2,4 ml zweimal täglich
9 kg	2,7 ml zweimal täglich
≥10 kg	3,0 ml zweimal täglich

Die hergestellte Suspension (10 mg/ml) ist zusammen mit einer geeichten Mundspritze abzugeben.

Um den bitteren Geschmack zu überdecken, muss die Suspension von der Pflegeperson mit süsser, flüssiger Nahrung (beispielsweise Zuckerwasser, Schokoladensirup, Kirschsirup oder Dessertcreme wie z.B. Karamellsauce) gemischt werden. Dazu soll das gemäss Dosierungsanweisung entnommene Volumen der Suspension mit der gleichen Menge des Süssungsmittels in einer Schale vorgemischt und diese Mischung vollständig dem Patienten verabreicht werden.

Weisen Sie die Eltern oder die Pflegeperson darauf hin, dass etwaige Reste der Lösung nach Abschluss des vollständigen Therapiezyklus entsorgt werden müssen.

Hinweise zur Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Kapseln: 55196 (Swissmedic).

Suspension: 56176 (Swissmedic).

TAMIFLU kaps 30 mg 10 stk [B]

TAMIFLU kaps 45 mg 10 stk [B]

TAMIFLU kaps 75 mg 10 stk [B]

TAMIFLU plv 6 mg/ml für susp fl 13 g [B]

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

September 2023.

Oseltamivir (PO) peroral
ATC-Code: J05AH02
Indikation: Influenza (Behandlung)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 1 Jahr(e) Oder	3 - 10 kg	3 mg/kg/Dosis	2		Behandlungsdauer: 5 Tage.
1 Jahr(e) - 18 Jahr(e) und	10 - 15 kg	30 mg/Dosis	2		Behandlungsdauer: 5 Tage.
1 Jahr(e) - 18 Jahr(e) und	15 - 23 kg	45 mg/Dosis	2		Behandlungsdauer: 5 Tage.
1 Jahr(e) - 18 Jahr(e) und	23 - 40 kg	60 mg/Dosis	2		Behandlungsdauer: 5 Tage.
1 Jahr(e) - 18 Jahr(e) und	40 - 99 kg	75 mg/Dosis	2		Behandlungsdauer: 5 Tage.

Oseltamivir (PO) peroral
ATC-Code: J05AH02
Indikation: Influenza (Prophylaxe)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis
1 Monat(e) - 1 Jahr(e) Oder	3 - 10 kg	3 mg/kg/Dosis	1
1 Jahr(e) - 18 Jahr(e) und	10 - 15 kg	30 mg/Dosis	1
1 Jahr(e) - 18 Jahr(e) und	15 - 23 kg	45 mg/Dosis	1
1 Jahr(e) - 18 Jahr(e) und	23 - 40 kg	60 mg/Dosis	1
1 Jahr(e) - 18 Jahr(e) und	40 - 99 kg	75 mg/Dosis	1

ATC-Code: J05AH02
Wirkstoff: Oseltamivir
Hauptindikation: Infektionen, virale
Indikation: Influenza A

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3
peroral	150mg	150mg	150mg

ATC-Code: J05AH02
Wirkstoff: Oseltamivir
Hauptindikation: Infektionen, virale
Indikation: Influenza A

Applikationsart	TMD
peroral	150mg