Wirkstoffe

Budesonid, Formoterolfumarat-Dihydrat.

Hilfsstoffe

Povidon K25 (E1201), Macrogol 1000 (E1521), Apafluran (HFA 227) ad aerosolum pro dosi corresp. 74,6 mg. Doses pro vase 120.

Druckgasinhalation, Suspension.

1 Inhalation Vannair 100/6 enthält: Budesonidum 100 µg und Formoteroli fumaras dihydricus 6 µg.

1 Inhalation Vannair 200/6 enthält: Budesonidum 200 µg und Formoteroli fumaras dihydricus 6 µg.

Asthma

Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Asthma bronchiale, bei denen eine Kombinationstherapie mit inhalativem Glucokortikosteroid und Bronchodilatator angezeigt ist, falls niedrig dosierte inhalative Glucocortikosteroide alleine nicht ausreichend sind.

COPD

Vannair 200/6 ist indiziert zur symptomatischen Dauerbehandlung von Patienten mit schwerer (FEV₁<50%) chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) mit häufigen Symptomen und Exazerbationen in der Vergangenheit.

Allgemeine Angaben

Da die Wirkstoffe von Vannair durch die inhalative Anwendung in der Lunge deponiert werden, ist die richtige Handhabung des Dosieraerosols sehr wichtig. Die Patienten sollten darüber instruiert werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Der Patient sollte instruiert werden Vannair regelmässig, d.h. auch in asymptomatischen Phasen, anzuwenden, um einen optimalen therapeutischen Nutzen zu erreichen.

Asthma

Die Dosierung von Vannair soll vom Arzt regelmässig überprüft und dem Schweregrad der Krankheit entsprechend individuell angepasst werden (vgl. dazu aktuelle Richtlinie, z.B. GINA, www.ginasthma.com). Die Initialdosis sollte so gewählt werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome gewährleistet ist. Nachdem die erwünschte klinische Wirkung erreicht ist, sollte die Dosis auf die niedrigst mögliche Erhaltungsdosis titriert werden, bei welcher noch eine optimale Asthma-Kontrolle gewährleistet ist. Eventuell könnte dann eine Umstellung auf ein inhaliertes Korticosteroid allein in Betracht gezogen werden.

Bei Behandlungsabbruch von Vannair wird eine schrittweise Dosisreduktion empfohlen.

Bei schwerem Asthma sind regelmässige ärztliche Kontrollen angezeigt, da lebensbedrohliche Situationen auftreten können. Patienten, die an schwerem Asthma leiden, weisen kontinuierliche Symptomatik, häufige Exazerbationen, PEF-Werte (Peak-Flow-Werte) unterhalb 60% der Norm, mit einer Peak-Flow-Variabilität von mehr als 30%, auf, welche sich trotz Verabreichung eines Bronchodilatators nicht normalisieren. Bei diesen Patienten ist eine hochdosierte inhalative oder eine orale Kortikosteroid-Therapie indiziert. Eine plötzliche Verschlechterung der Symptome kann eine Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis, welche unter medizinischer Aufsicht erfolgen sollte, erfordern.

Dies darf aber nicht mittels häufigerer Verabreichung des Kombinationspräparates erfolgen. Bei instabilen Situationen ist der Wechsel auf Monopräparate zu erwägen. Vannair ist ausschliesslich für die orale Inhalation bestimmt.

Übliche Dosierung

Asthma

Die Patienten benutzen Vannair für eine tägliche Erhaltungsdosis und wenden bei Bedarf zusätzliche, schnell wirksame Bronchodilatatoren zur Symptomenlinderung an.

Kinder von 6-11 Jahren

Vannair 100/6: 2x täglich 2 Inhalationen. Die tägliche Maximaldosis ist 4 Inhalationen.

Jugendliche von 12 – 17 Jahren

Vannair 100/6: 1-2x täglich 2 Inhalationen. Bei Verschlechterung des Asthmas kann die Dosis vorübergehend (max. 1 Woche) auf 2x täglich 4 Inhalationen erhöht werden.

Vannair 200/6: 1-2x täglich 2 Inhalationen. Bei Verschlechterung des Asthmas kann die Dosis vorübergehend (max. 1 Woche) auf 2x täglich 4 Inhalationen erhöht werden.

Erwachsene ab 18 Jahren

Vannair 100/6: 1-2x täglich 2 Inhalationen. In gewissen Fällen können bei Verschlechterung des Asthmas bis maximal 4 Inhalationen 2x täglich vorübergehend oder als Erhaltungstherapie nötig sein.

Vannair 200/6: 1-2x täglich 2 Inhalationen. In gewissen Fällen können bei Verschlechterung des Asthmas bis maximal 4 Inhalationen 2x täglich vorübergehend oder als Erhaltungstherapie nötig sein.

Eine Äquivalenz zwischen Symbicort Turbuhaler und Vannair Dosieraerosol ist für Dosen von zweimal täglich 2 Inhalationen à 100/6 µg oder 200/6 µg statistisch belegt, wurde aber nicht für alle Dosierungen gezeigt.

Für Notfälle ist ein zusätzliches Arzneimittel nötig. Die Patienten sollen informiert werden, dass sie immer einen schnell wirksamen Bronchodilatator bei sich haben. Ein erhöhter Gebrauch der Notfallmedikation weist auf eine Verschlechterung der zu Grunde liegenden Krankheit hin und verlangt eine Neubeurteilung der Asthmatherapie.

Chronisch-obstruktive Lungenkrankheit (COPD)

Vannair 200/6: 2 Inhalationen zweimal täglich. Maximale Tagesdosis: 4 Inhalationen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Es sind keine Daten über den Gebrauch von Vannair bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion verfügbar. Da die Elimination von Budesonid und Formoterol ausschliesslich in metabolisierter Form erfolgt, ist bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung eine erhöhte Exposition zu erwarten. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Umstellen von Patienten die bereits unter oraler Kortikoid-Therapie stehen: Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Budesonid oder Formoterol oder einem der Hilfsstoffe.

Tachyarrhythmie, atrioventrikulärer Block III. Grades.

Die Patienten sollen angewiesen werden, ihre Notfallmedikation für den Fall eines Asthmaanfalls immer auf sich zu tragen. Der Patient ist angewiesen, bei sich rasch verschlimmernder Atemnot den Arzt oder das nächste Spital aufzusuchen, wenn zusätzliche Inhalationen nicht rasch zu einer genügenden Besserung führen. Ein erhöhter Gebrauch von kurzwirksamen Bronchodilatatoren deutet auf eine Verschlechterung der Grundkrankheit hin und erfordert eine Neufestlegung der Therapie. Erweist sich die Therapie mit Vannair als zu wenig wirksam oder sind mehr Inhalationen als die höchste empfohlene Dosis notwendig, muss eine ärztliche Beurteilung in Betracht gezogen werden. Eine plötzliche und schrittweise Verschlechterung bei Asthma kann lebensbedrohlich sein, und der Patient sollte umgehend ärztlich behandelt werden. Eventuell sollte in dieser Situation ein zusätzliches inhalatives oder orales Glucokortikosteroid verabreicht werden. Sofern sich eine Infektion manifestiert, ist eine antibiotische Therapie indiziert.

Die Daten einer grossen Placebo-kontrollierten amerikanischen Studie, die die Sicherheit von Salmeterol, einem andern langwirksamen beta₂-Agonisten, oder Placebo, zusätzlich zur üblichen Therapie untersuchte, zeigte, dass bei den mit Salmeterol behandelten Patienten eine höhere Rate an Asthma-bedingten Todesfällen beobachtet wurde als bei Patienten unter Placebo (13/13176 [0.10%] gegenüber 3/13179 [0.02%]). Es liegen jedoch keine Studien zur Bestimmung der Häufigkeit von Asthma-bedingten Todesfällen bei Patienten vor, die mit Formoterol, einem der Wirkstoffe von Vannair behandelt wurden. Es ist jedoch möglich, dass das erhöhte Risiko eines Asthma-bedingten Todesfalles, welches bei der Behandlung mit Salmeterol beobachtet wurde, einen Klasseneffekt der langwirksamen beta₂-Agonisten inklusive Formoterol darstellt.

Patienten sollen angewiesen werden, ihre Notfallmedikation immer auf sich zu tragen.

Eine Therapie mit Vannair sollte nicht begonnen werden, um eine schwere Exazerbation zu behandeln.

Um das Risiko von oropharyngealem Mundsoor zu minimieren, sollte der Patient nach jeder Erhaltungsdosis den Mund gut mit Wasser ausspülen.

Bei Patienten mit Leberzirrhose ist Vorsicht geboten (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Kinetik in speziellen Situationen»).

Wie auch bei anderen Inhalationsbehandlungen sollte daran gedacht werden, dass paradoxe Bronchospasmen auftreten können, einhergehend mit vermehrten Atembeschwerden und pfeifenden Atemgeräuschen unmittelbar nach der Inhalation. In diesem Fall soll die Therapie mit Vannair abgesetzt und eine alternative Therapie begonnen werden.

Budesonid

Mit inhalativ verabreichten Kortikosteroiden können systemische Nebenwirkungen auftreten, vor allem wenn sie in hohen Dosen verabreicht werden. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens solcher Nebenwirkungen ist jedoch geringer als bei oralen Steroiden. Mögliche systemische Nebenwirkungen sind neben einem Cushing-Syndrom auch eine Hemmung der NNR-Funktion mit hypoglykämischen Episoden, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, Abnahme der Knochendichte, Katarakt und Glaukom. Deshalb ist es wichtig, dass die Dosis des inhalativen Steroids auf die niedrigst wirksame Dosis eingestellt wird, bei welcher eine effektive Kontrolle beibehalten werden kann.

Klinische Studien und Metaanalysen weisen darauf hin, dass die Behandlung von COPD mit inhalativen Kortikosteroiden das Risiko für Pneumonie erhöhen kann. Der Arzt sollte dementsprechend wachsam sein, da die klinischen Symptome der Pneumonie und der COPD-Exazerbation häufig überlappen.

Umstellung von Patienten unter oraler Steroidtherapie:

Bei der Umstellung von systemischer Steroidtherapie auf die inhalative Therapie mit Vannair sollte genau beobachtet werden, ob Anzeichen einer adrenalen Insuffizienz auftreten.

Für Patienten, die früher eine hochdosierte Kortikosteroidgabe als Notfallmedikation benötigten oder über längere Zeit inhalative Kortikosteroide in der höchsten empfohlenen Dosierung einnahmen, kann das Risiko einer adrenalen Insuffizienz ebenfalls bestehen. Daher ist bei der Umstellung auf Vannair Vorsicht geboten.

Eine Reduzierung der oralen, bzw. parenteralen Steroidmedikation bei gleichzeitiger Behandlung mit Vannair sollte erfolgen, sobald sich der Patient in einer stabilen Phase befindet.

Die Reduktion der oralen Kortikoid-Dosis darf nur schrittweise erfolgen. Im Allgemeinen wird Vannair in mittlerer Dosierung eine Woche lang zusätzlich zur bisherigen systemischen Therapie verabreicht. Die orale, bzw. parenterale Kortikoid-Tagesdosis sollte anschliessend entsprechend dem Wohlbefinden des Patienten im Abstand von 1 Woche um 5 mg Prednisolon (bzw. Äquivalent), bei schweren Fällen schrittweise um die Hälfte (d.h. 2,5 mg) gesenkt werden. In gewissen Fällen muss die Reduktion der oralen Dosen noch wesentlich langsamer erfolgen.

In vielen Fällen ist es möglich, durch die Inhalation mit Vannair auf die orale Kortikoid-Medikation ganz zu verzichten bzw. bei schweren Fällen mit einer niedrigeren systemischen Kortikoid-Dosis auszukommen.

Während der Phase der Umstellung und Reduktion von systemischen Steroiden können Symptome wie z.B. Gelenk- und/oder Muskelschmerzen, Mattheit oder depressive Verstimmungen trotz Aufrechterhaltung der Asthma-Kontrolle oder sogar einer verbesserten pulmonalen Funktion auftreten.

Diese Patienten sollen Vannair weiterhin verwenden, während sie durch den Arzt bzw. die Ärztin auf Anzeichen einer adrenalen Insuffizienz überwacht werden sollen.

Falls jedoch Zeichen einer adrenalen Insuffizienz wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen auftreten, ist eine vorübergehende Dosiserhöhung eines systemischen Glucokortikoids notwendig. Anschliessend muss die Dosisreduktion der systemischen Glucokortikosteroiden langsamer weitergeführt werden. Während Stress-Phasen oder schweren Asthma-Anfällen benötigen Patienten, die sich in einer Umstellungsphase von systemischen zu inhalativen Glucokortikosteroiden befinden, höhere Dosen der systemischen Steroide.

Während einer Operation, bei einer Infektion (insbesondere bei Gastroenteritis), bei einem Trauma oder unter Bedingungen, die mit grösseren Elektrolytverlusten einhergehen, kann eine adrenale Insuffizienz auftreten. Eine zusätzliche systemische Kortikoidtherapie ist in dieser Situation erforderlich.

Bei der Umstellung einer systemischen Steroidtherapie auf eine inhalative Therapie können Allergien, wie zum Beispiel Rhinitis oder Ekzeme wieder auftreten, die vorher durch die hohe systemische Wirkung maskiert wurden. Diese Allergien sollten symptomatisch mit Antihistaminika und/oder topischen Präparaten therapiert werden.

In seltenen Fällen kann eine inhalativ verabreichte Kortikosteroid-Therapie eine zugrundeliegende, mit Eosinophilie einhergehende Erkrankung (z.B. Churg-Strauss-Syndrom) zu Tage treten lassen. Diese Fälle wurden gewöhnlich mit dem Absetzen oder der Dosisreduktion einer systemischen Kortikoid-Therapie in Verbindung gebracht. Ein direkter kausaler Zusammenhang konnte nicht nachgewiesen werden.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Lungentuberkulose, Pilz-, oder viralen Infektionen geboten.

Kinder, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, sind anfälliger auf Infektionen als gesunde Kinder. Windpocken und Masern z.B. können bei Kindern unter Kortikosteroiden einen schweren oder sogar fatalen Verlauf zeigen. Bei solchen Kindern oder bei Erwachsenen, die solche Krankheiten noch nicht durchgemacht haben, sollte durch besondere Vorsicht die Exposition verhindert werden. Besteht eine Exposition, sollte eine Therapie mit Varizella-Zoster-Immunglobulin oder einer intravenösen gepoolten Immunglobulin-Behandlung in Erwägung gezogen werden. Bei Anzeichen einer Windpockeninfektion sollte eine antivirale Medikation in Betracht gezogen werden.

Bei einer Virusinfektion der oberen Atemwege sollte die reguläre Asthma-Medikation beibehalten werden. Bei Patienten, bei denen bekannt ist, dass bei einer Virusinfektion der Atemwege eine schnelle Verschlechterung des Asthmas eintritt, sollte eine kurze orale Kortikoid-Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Langzeitwirkung intranasaler/inhalativer Steroide bei Kindern und Jugendlichen ist nicht vollständig geklärt. Allgemein gilt, dass der Arzt die Wachstumsentwicklung der Kinder und Jugendlichen, die über eine längere Zeit mit Glucokortikosteroiden behandelt werden, sorgfältig beobachten und den Nutzen einer Korticosteroid-Therapie gegen die Risiken von Wachstumsverzögerungen abschätzen muss.

Im Zusammenhang mit der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient bzw. eine Patientin über Symptome wie verschwommenes Sehen oder andere Sehstörungen berichtet, sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, damit mögliche Ursachen, wie grauer Star, grüner Star oder seltene Krankheiten wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR) ausgeschlossen werden können, die nach der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden berichtet wurden.

Die gleichzeitige Gabe von Vannair mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»).

Formoterol

Wie bei allen β₂-Agonisten ist bei Patienten mit folgenden Krankheiten eine besondere Überwachung erforderlich (siehe auch «Kontraindikationen»):

– Schwere kardiovaskuläre Störungen wie ischämische Herzkrankheit, Tachyarrhythmien oder schwere Herzinsuffizienz;

– Hyperthyreose;

– Diabetes mellitus;

– Myokardinfarkt;

– schwere Hypertonie;

– Epilepsie;

– unbehandelte Hypokaliämie.

Patienten mit einem verlängerten QT_c-Intervall sollen sorgfältig beobachtet werden.

Hohe β₂-Dosen können den Serumkaliumspiegel durch Induktion einer Neuverteilung von Kalium aus dem Extrazellulär- in den Intrazellulärraum, über Stimulation der Na⁺/K⁺-ATPase in den Muskelzellen, senken. Unter solchen Umständen wird empfohlen, den Serumkaliumspiegel zu überwachen.

Betablocker (einschliesslich Augentropfen), vor allem nicht-selektive, können die Wirkung von Formoterol abschwächen oder sogar eine antagonistische Wirkung haben (siehe «Interaktionen»).

Budesonid

Interaktionen mit starken CYP3A4 Inhibitoren

Budesonid wird durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 lnhibitoren (z.B. Ketoconazol, ltraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Arzneimittel welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen systemischer Kortikosteroide. Der Nutzen einer gleichzeitigen Verabreichung ist versus dem potentiellen Risiko der Wirkungen systemischer Kortikosteroide sorgfältig zu prüfen, in welchem Falle die Patienten hinsichtlich der Nebenwirkungen systemischer Kortikosteroide überwacht werden sollten.

Da auch Grapefruitsaft CYP3A4 hemmen kann und die klinische Relevanz nicht bekannt ist, sollte die Einnahme von Grapefruitsaft während der Therapie von Vannair vermieden werden.

Cimetidin hat eine leichte inhibitorische Wirkung auf den hepatischen Metabolismus von Budesonid. Die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin kann deshalb die Pharmakokinetik von Budesonid geringfügig beeinflussen. Dies ist jedoch bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung klinisch unbedeutend.

Formoterol

Spezifische Interaktionsstudien mit Formoterol wurden nicht durchgeführt.

Arzneimittel wie Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Phenothiazine, Antihistaminika (Terfenadin), MAO-Hemmer und trizyklische Antidepressiva wurden mit einem verlängerten QT_C-Intervall sowie mit einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhythmien in Zusammenhang gebracht (siehe «Kontraindikationen»).

Die zusätzliche Verabreichung sympathomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken.

Wird Formoterol Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit Monoaminoxidasehemmern (einschliesslich Wirkstoffen mit ähnlichen Eigenschaften wie Furazolidon und Procarbazin) oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von β₂-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol kann die kardiale Toleranz gegenüber β₂-Sympathomimetika negativ beeinflussen.

Betablocker (einschliesslich Augentropfen), vor allem nicht-selektive, können die Wirkung von Formoterol abschwächen oder sogar eine antagonistische Wirkung haben.

Die Wirkung von Betaadrenergika kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Formoterol verstärkt werden.

Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Mineralkortikosteroiden oder Diuretika kann eine eventuelle hypokaliämische Wirkung von β₂-Agonisten verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypokaliämie kann das Risiko von Arrhythmien bei Patienten, welche mit Digitalisglykosiden behandelt werden, erhöhen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen unter der Behandlung von Vannair Dosieraerosol bzw. von gleichzeitig verabreichtem Budesonid und Formoterol vor.

Daten einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie bei Ratten mit der Dosieraerosol-Formulierung gaben keine Hinweise auf zusätzliche Wirkungen, die auf die Kombination oder auf die Hilfsstoffe zurückzuführen wären.

Einerseits haben Tierstudien unter Budesonid unerwünschte Effekte in der fetalen Entwicklung gezeigt. Andererseits konnte in der Klinik bei schwangeren Frauen kein erhöhtes Risiko für Malformationen festgestellt werden. Reproduktionsstudien bei Tieren haben unter Formoterol unter sehr hohen systemischen Expositionen unerwünschte Wirkungen auf die Feten gezeigt. Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen unter der Behandlung mit Formoterol vor.

Unter diesen Umständen sollte Vannair nur verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt. Vor allem während des ersten Trimesters und kurz vor der Geburt ist die Anwendung von Vannair nur bei zwingenden Gründen angezeigt.

Die umfangreiche, wissenschaftliche Datenlage zeigt ein geringes Risiko für unerwünschte Wirkungen auf den Fetus bei unbeabsichtigter Exposition.

Stillzeit

Eine Pharmakologiestudie hat gezeigt, dass inhaliertes Budesonid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Blut von gestillten Säuglingen konnte jedoch kein Budesonid nachgewiesen werden. Aufgrund von pharmakokinetischen Messgrössen kann angenommen werden, dass die Plasmakonzentration beim Kind weniger als 0.17% der mütterlichen Plasmakonzentration beträgt. Folglich werden bei gestillten Kindern keine Auswirkungen von Budesonid erwartet, wenn die Mutter therapeutische Dosen von Vannair anwendet.

Es ist nicht bekannt, ob Formoterol beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei Ratten konnten geringfügige Mengen an Formoterol in der Muttermilch nachgewiesen werden. Deshalb sollten stillende Mütter Vannair nicht anwenden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Da Vannair die Wirkstoffe Budesonid und Formoterol enthält, können unerwünschte Wirkungen in der gleichen Art und dem gleichen Ausmass, wie sie für die Monopräparate bekannt sind, auftreten. Es gibt keine Hinweise für zusätzliche unerwünschte Wirkungen als Folge der gleichzeitigen Verabreichung beider Wirkstoffe. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind pharmakologisch voraussagbare unerwünschte Wirkungen der β₂-Agonisten wie Tremor und Palpitationen. Diese Nebenwirkungen sind mild und klingen einige Tage nach Behandlungsbeginn wieder ab.

Die Häufigkeit ist wie folgt angegeben: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).

Nachfolgend sind die möglichen unerwünschten Wirkungen, welche während der Behandlung mit Budesonid oder Formoterol auftreten können aufgeführt:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: oropharyngealer Candida-Infekt (Soor), Pneumonie (bei COPD Patienten).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Hypersensibilitätsreaktionen vom Sofort- und Spättyp, einschliesslich Exanthem, Urticaria, Pruritis, Kontaktdermatitis, Rash, Angioödem und anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hypokaliämie.

In Einzelfällen: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Agitiertheit, Unruhe, Nervosität, Schlafstörungen.

Sehr selten: Depressionen, Verhaltensstörungen, Angst.

Häufigkeit nicht bekannt: Psychomotorische Hyperaktivität, Aggression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Tremor.

Gelegentlich: Übelkeit, Schwindel.

Sehr selten: bitterer Geschmack nach Verabreichung von Budesonid.

In Einzelfällen: Geschmacksinn-Veränderungen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: Tachykardien.

Selten: Arrythmien, wie z.B. Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen.

Sehr selten: Angina pectoris

In Einzelfällen: Blutdruckinstabilität.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: leichte Irritationen der Rachenschleimhaut mit Schluckbeschwerden, Husten, Heiserkeit.

Sehr selten: paradoxe Bronchospasmen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Blaue Flecken.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Myalgie.

Behandlungen mit β₂-Sympathomimetika können erhöhte Blutspiegel von Insulin, freien Fettsäuren, Glycerin und Ketonkörper verursachen.

In seltenen Fällen können bei der Anwendung inhalativer Glucokortikoide vermutlich in Abhängigkeit der verabreichten Dosis, der Expositionszeit und vorangehender Steroidtherapien und individueller Sensitivität, Anzeichen oder Symptome einer systemischen Glucokortikoidwirkung auftreten, wie eine Nebennierenrinde-Unterfunktion, Cushing-Syndrom, Verminderung der Wachstumsgeschwindigkeit bei Kindern und Jugendlichen, Katarakt und Glaukom.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Budesonid

Die Inhalation von höheren als den empfohlenen Dosierungen kann zu einer kürzer oder auch länger dauernden Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse führen.

Eine akute Überdosierung mit Budesonid, selbst in sehr hohen Dosen, führt erwartungsgemäss zu keinen klinischen Problemen. Während chronischer Überdosierung unter sehr hohen Dosen können systemische Glucokorticosteroid-Nebenwirkungen auftreten.

Formoterol

Eine Überdosierung mit Formoterol führt zu Wirkungen, die charakteristisch für die adrenergen β₂-Stimulatoren sind wie: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Palpitationen, Tachykardie sowie Hypotonie, metabolische Azidose, Hypokaliämie und Hyperglykämie. Im Falle einer Überdosierung von Formoterol ist eine unterstützende und symptomatische Behandlung angezeigt. Die Inhalation von 90 µg Formoterol, verabreicht innerhalb von 3 Stunden bei Patienten mit akuter Bronchialobstruktion führte zu keinen klinischen Problemen.

Schwere Überdosierung

Bei oraler Einnahme, welche weniger als 1 Stunde zurückliegt und zu einer schweren Vergiftung führen könnte, sollten folgende Massnahmen ergriffen werden:

– Magenspülung und anschliessend (evtl. wiederholte) Verabreichung von Kohle,

– Überwachung und Korrektur des Elektrolyt- und Säure-Basenhaushaltes,

– Gabe von kardioselektiven Betablockern unter Einhaltung entsprechender Vorsichtsmassnahmen wegen ev. Auslösung von Asthma.

ATC-Code

R03AK07

Vannair enthält Budesonid und Formoterol, welche unterschiedliche Wirkmechanismen und eine additive Wirkung bei obstruktiven Atemwegserkrankungen aufweisen. Das Dosieraerosol enthält eine Suspension zur Inhalation. Bei der Betätigung des Dosieraerosols wird eine bestimmte Menge der Suspension mit grosser Geschwindigkeit freigesetzt. Atmet der Patient gleichzeitig ein, gelangt die Substanz in die Luftwege.

Wirkungsmechanismus

Die genauen Wirkmechanismen sind nachstehend beschrieben.

Budesonid

Budesonid ist ein Glucokortikoid mit einem lokal entzündungshemmenden Effekt. Der genaue Wirkungsmechanismus der Glucokortikoide bei der Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen ist nicht vollumfänglich bekannt.

Die spezifische Wirksamkeit von Budesonid, gemessen an der Affinität zu Glucokortikoidrezeptoren, ist 15mal stärker im Vergleich zu Prednisolon.

800 µg zeigten Effekte (Abfall auf ca. 80% des normalen Cortisols); zudem gab es einzelne Patienten mit starkem Abfall des Cortisols. Eine Langzeitstudie zeigte, dass Kinder und Jugendliche, die mit niedrig- bis mittelhoch dosiertem inhalativem Budesonid behandelt wurden, als Erwachsene ihre erwartete Körpergrösse erreichen. Es ist jedoch hauptsächlich im ersten Jahr nach Therapiebeginn mit einer geringen, vorübergehenden Wachstumsverzögerung von ca. 1 cm zu rechnen.

Formoterol

Formoterol, welches als Razemat vorliegt, ist ein selektiver β₂-Stimulator, welcher entspannend auf die glatte Bronchialmuskulatur bei Patienten mit reversibler Atemwegsobstruktion wirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung tritt rasch ein (innerhalb von 1-3 Minuten nach Inhalation) und ist 12 Stunden nach einer einmaligen Inhalation noch vorhanden.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Die therapeutische Äquivalenz zwischen Vannair Dosieraerosol und Symbicort Turbuhaler wurde in 2 klinischen Wirksamkeits- und Sicherheits-Studien in mittleren und hohen Dosen bei Patienten zwischen 6 und 79 Jahren gezeigt. Die klinische Vergleichbarkeit wurde bestärkt durch eine Langzeitstudie, die ebenfalls zeigte, dass das Sicherheitsprofil und die Verträglichkeit von Vannair Dosieraerosol vergleichbar mit dem von Symbicort Turbuhaler war.

Klinische Studien haben gezeigt, dass der Zusatz von Formoterol zu Budesonid Asthmasymptome und Lungenfunktion verbesserte, und dass es weniger Asthma-Exazerbationen gab.

Bei Erwachsenen war die Wirkung auf die Lungenfunktion von Symbicort Turbuhaler, verabreicht als Erhaltungsdosis, gleich wie die freie Kombination von Budesonid und Formoterol aus zwei separaten Pulverinhalatoren bzw. bei Erwachsenen und Kindern besser als eine Monotherapie mit Budesonid. Bei allen Behandlungen wurde ein kurz wirksamer beta₂-Agonist nach Bedarf eingesetzt. Es konnte keine Abschwächung der anti-asthmatischen Wirkung mit der Zeit beobachtet werden.

COPD

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vannair bei der Behandlung von Patienten mit mässiger bis schwerer COPD (pre-bronchodilatatorisches FEV₁ ≤50% vom Sollwert) wurde in 2 Studien untersucht, einer 12- und einer 6-Monats-Studie (Studie 001 bzw. Studie 002).

Studien 001 und 002: In beiden Studien wurde Vannair 200/6 mit Placebo und Formoterol Turbuhaler 6 µg verglichen, in Studie 002 auch mit Budesonid Dosieraerosol 200 µg, jeweils 2x täglich 2 Inhalationen. Insgesamt wurden 1964 bzw. 1704 Patienten mit überwiegend schwerer COPD randomisiert, wovon 494 bzw. 277 mit Vannair 200/6 behandelt wurden. Die Studienpopulation hatte ein durchschnittliches Alter von 63 Jahren, das mittlere FEV₁ vor Behandlungsbeginn betrug 1.04-1.05 L bzw. 34% des Sollwertes.

Studie 001

In Studie 001 erfolgte die Bewertung der Wirksamkeit über 12 Monate anhand der koprimären Wirksamkeitsvariablen, bestehend in der Veränderung des vor sowie 1 Stunde nach Gabe gemessenen mittleren FEV₁ gegenüber den Ausgangswerten während der Behandlungsphase.

– Vannair 200/6 induzierte gegenüber Formoterol und Placebo eine signifikante Verbesserung des vor Gabe gemessenen FEV₁ um 0,04 l (p=0,008) bzw. 0,09 l (p<0,001).

– Vannair 200/6 induzierte während der gesamten Behandlungsphase gegenüber Formoterol und Placebo eine signifikante Verbesserung des 1 Sunde nach Gabe gemessenen FEV₁ um 0,03 l (p=0,023) bzw. 0,18 l (p<0,001).

Bei einer Untergruppe von Patienten (N=491) wurden serielle FEV₁-Messungen über 12 Stunden vorgenommen. Das Einsetzen der Bronchodilatation (Verbesserung des FEV₁ um >15%) war bei Patienten unter Vannair 200/6 (N=121) zum Zeitpunkt des Behandlungsendes im Median innerhalb von 5 Minuten zu beobachten. Die maximale Verbesserung des FEV₁ stellte sich etwa 2 Stunden nach Gabe ein, und die klinisch bedeutsame Verbesserung hielt über einen Zeitraum von 12 Stunden an.

Vannair verminderte gegenüber Placebo und Formoterol signifikant die Anzahl schwerer Exazerbationen (definiert als Verschlechterung der COPD mit Notwendigkeit einer oralen Steroidgabe und/oder Hospitalisierung) um 37% (p<0,001) bzw. 25% (p=0,004). Vannair induzierte eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur ersten schweren COPD-Exazerbation gegenüber Placebo, einhergehend mit einer Verminderung des unmittelbaren Risikos einer schweren COPD-Exazerbation um 26% (p=0,009). Vannair bewirkte gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität der Patienten (gemessen anhand des Gesamtscores des St. George's Respiratory Questionnaire) (-2,39 Einheiten; p=0,006).

Studie 002

In Studie 002 erfolgte eine Bewertung der Wirksamkeit über 6 Monate anhand der koprimären Wirksamkeitsvariablen, bestehend in der Veränderung des vor sowie 1 Stunde nach Gabe gemessenen mittleren FEV₁ gegenüber den Ausgangswerten während der Behandlungsphase.

– Vannair 200/6 bewirkte eine signifikante Verbesserung des vor Gabe gemessenen FEV₁, und zwar um 0.04 L (p=0.026) im Vergleich mit Formoterol und um je 0.08 L (p<0.001) im Vergleich mit Placebo und mit Budesonid.

– Vannair 200/6 bewirkte eine signifikante Verbesserung des 1 Stunde nach Gabe gemessenen FEV₁, und zwar um 0,04 L (p=0,039) bzw. um 0,17 L (p<0,001) im Vergleich mit Placebo und mit Budesonid.

Die Teststärke von Studie 002 war nicht für den Nachweis eines Effekts auf schwere COPD-Exazerbationen ausgelegt. Die Schätzwerte für die Behandlungsunterschiede jedoch standen mit Studie 001 in Einklang, wenngleich keine statistische Signifikanz erreicht wurde; so traten unter Vannair 200/6 20% weniger Exazerbationen auf als unter Placebo und Formoterol.

Bei einer Untergruppe von Patienten (N=618) wurden serielle FEV₁-Messungen über 12 Stunden vorgenommen. Das Einsetzen der Bronchodilatation (Verbesserung des FEV₁ um >15%) war bei Patienten unter Vannair 200/6 (N=101) bei Behandlungsende im Median innerhalb von 5 Minuten zu beobachten. Die maximale Verbesserung des FEV₁ stellte sich etwa 2 Stunden nach Gabe ein, und die klinisch bedeutsame Verbesserung hielt über einen Zeitraum von 12 Stunden an.

Vannair 200/6 bewirkte gegenüber Placebo, Budesonid und Formoterol eine statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität der Patienten (gemessen anhand des Gesamtscores des St. George's Respiratory Questionnaire) (Placebo: -3,12 Einheiten, p=0,003; Budesonid: -2,42 Einheiten, p=0,024; Formoterol: -2,56 Einheiten, p=0,017).

Nach Inhalation der einzelnen Substanzen Budesonid und Formoterol sowie des fixen Kombinationspräparates als Turbuhaler waren die pharmakokinetischen Parameter vergleichbar. Es gibt keine Hinweise für pharmakokinetische Interaktionen zwischen Budesonid und Formoterol.

Absorption

Nach Verabreichung der fixen Kombination zeigte Budesonid einen leicht höheren AUC-Wert, eine schnellere Absorptionsrate und eine höhere maximale Plasmakonzentration auf. Die maximale Plasmakonzentration von Formoterol war bei Verabreichung der fixen Kombination leicht tiefer.

Budesonid

Bei der Inhalation von Budesonid via Turbuhaler werden ca. 25%-30% der verabreichten Dosis in den Lungen deponiert.

Nach Inhalation einer Einzeldosis von 800 µg Budesonid beträgt die maximale Plasma-Konzentration ca. 4 nmol/l und wird innerhalb 30 Minuten erreicht.

Nach Verabreichung via Turbuhaler beträgt die systemische Bioverfügbarkeit von Budesonid ca. 38% der verabreichten Dosis.

Bei klinisch relevanten Dosierungen hat Budesonid eine der Dosis abhängige Kinetik.

Formoterol

Inhaliertes Formoterol wird schnell resorbiert und die Plasma-Peak-Konzentration wird ca. 10 Minuten nach der Inhalation erreicht.

Studien haben gezeigt, dass die durchschnittliche Lungendeposition der abgegebenen Dosis von Formoterol nach der Inhalation mit dem Turbuhaler ca. 21-37% beträgt. Die totale systemische Bioverfügbarkeit nach Inhalation beläuft sich auf ca. 46%.

Distribution

Budesonid

Budesonid hat ein Verteilungsvolumen von ungefähr 3 l/kg. Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung beträgt 90%.

Formoterol

Formoterol hat ein Verteilungsvolumen von ungefähr 4 l/kg. Die Plasmaproteinbindung bei Formoterol beträgt ungefähr 50%.

Metabolismus

Es sind keine metabolischen Interaktionen oder keine sonstigen gegenseitigen beeinflussenden Reaktionen zwischen Budesonid und Formoterol zu erwarten.

Budesonid

Budesonid unterliegt einem extensiven hepatischen First-pass-Effekt (90%) und wird zu Metaboliten mit geringer Glucokortikoid-Wirkung abgebaut. Die Hauptmetaboliten des Budesonids, 6β-Hydroxybudesonid und 16α-Hydroxyprednisolon, verfügen über eine Glucokortikoidwirkung von weniger als 1% gegenüber jener von Budesonid. Budesonid wird hauptsächlich über CYP3A4, einem Subtypen des Cytochroms P450 metabolisiert.

Formoterol

Formoterol wird durch direkte Glucuronisierung und O-Demethylierung metabolisiert. Bei den Metaboliten handelt es sich hauptsächlich um inaktive Konjugate.

Elimination

Budesonid

Die Metaboliten werden unverändert oder in konjugierter Form hauptsächlich renal ausgeschieden. Im Urin konnten nur vernachlässigbar kleine Mengen an unverändertem Budesonid gefunden werden. Budesonid verfügt über eine hohe systemische Clearance bei gesunden Erwachsenen (ca. 1,2 l/min). Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nach i.v. Applikation durchschnittlich 4 Stunden.

Formoterol

Die Elimination erfolgt hauptsächlich in metabolisierter Form. 6-10% der abgegebenen Dosis von Formoterol wird unverändert renal ausgeschieden; ca. 20% einer intravenös verabreichten Dosis werden unverändert via Urin eliminiert. Formoterol verfügt über eine hohe systemische Clearance (ca. 1,4 l/min). Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt durchschnittlich 17 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinetik bei Kindern ab 6 Jahren

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit der fixen Kombination Budesonid/Formoterol bei Kindern durchgeführt. Im Vergleich mit Erwachsenen gibt es jedoch keine Gründe, bei Kindern eine unterschiedliche Pharmakokinetik mit Budesonid oder Formoterol zu erwarten.

Kinetik in speziellen Situationen

Es sind keine Daten über den Gebrauch von Vannair bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion verfügbar. Da die Elimination von Budesonid und Formoterol ausschliesslich in metabolisierter Form erfolgt, ist bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose eine erhöhte Exposition zu erwarten.

Bei der in Tierstudien mit gleichzeitig oder getrennt verabreichtem Budesonid und Formoterol beobachteten Toxizität handelt es sich um Effekte, die sich aus einer erhöhten pharmakologischen Wirkung ergeben.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien hat es sich gezeigt, dass Kortikosteroide wie Budesonid Missbildungen hervorrufen können (Gaumenspalten, Skelettfehlbildungen). Reproduktionsstudien mit Formoterol bei Tieren zeigten bei hoher systemischer Exposition eine etwas verminderte Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte und Implantationsverluste sowie eine geringere postnatale Überlebensrate und ein geringeres Geburtsgewicht der Neugeborenen bei erheblich stärkerer systemischer Exposition als sie während der klinischen Anwendung erreicht wird. Diese Ergebnisse mit Budesonid und Formoterol scheinen für die Anwendung beim Menschen nicht relevant zu sein.

Vannair Dosieraerosol enthält die Hilfsstoffe Povidon (Polyvinylpyrrolidone) K25, Macrogol (Polyethylenglycol) 1000 und das Treibgas Apafluran (HFA 227). Der sichere Gebrauch von Apafluran wurde in präklinischen Studien vollumfänglich evaluiert. Povidon ist seit Jahren bekannt für die sichere Anwendung beim Menschen. Dies bestätigt die Auffassung, dass Povidone im Wesentlichen biologisch inert sind. Macrogole sind anerkannterweise sichere Hilfsstoffe in Arznei- und Nahrungsmitteln sowie Kosmetika. Weiter zeigten mit Vannair Dosieraerosol durchgeführte Toxizitätsstudien keine Hinweise auf lokale oder systemische Toxizität oder Irritation, die den Hilfsstoffen zuzuordnen wäre.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Nicht zutreffend.

Besonderer Hinweis für Raucher

Die Wirksamkeit von Vannair kann unterstützt werden, indem auf das Rauchen verzichtet wird. Dies gilt vor allem für Patienten, welche bereits an Emphysem leiden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem Öffnen 3 Monate haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Der Behälter von Vannair Dosieraerosol steht unter Druck. Er darf keiner Temperatur über 50°C ausgesetzt und nicht beschädigt, gewaltsam geöffnet oder verbrannt werden.

Hinweise für die Handhabung

Vor der ersten Anwendung, wenn das Dosieraerosol für mehr als eine Woche nicht gebraucht wurde oder wenn es herunter gefallen ist, das Dosieraerosol leicht schütteln und 2x in die Luft sprayen.

Anwendung

1.Das Dosieraerosol zwischen Daumen und Zeigefinger halten und leicht schütteln

2.Schutzkappe entfernen

3.Ausatmen. Das Mundstück mit den Lippen umschliessen. Der Behälter soll nach oben zeigen.

4.Langsam und tief einatmen und gleichzeitig auf den Behälter drücken. Weiter tief einatmen.

5.Den Atem für so lange anhalten, wie es angenehm ist, das Dosieraerosol vom Mund wegnehmen, und nicht mehr auf den Behälter drücken.

6.Den Behälter nochmals schütteln und die Schritte 3/4/5 entsprechen wiederholen.

7.Schutzkappe aufsetzen.

Zur Reinigung wird die Schutzkappe entfernt und das Mundstück innen und aussen mit einem trockenen Tuch ausgerieben. Das Dosieraerosol darf nicht ins Wasser gegeben werden. Mindestens einmal pro Woche reinigen.

Um das Risiko von oropharyngealem Mundsoor zu minimieren, sollte der Patient nach jeder Anwendung des Dosieraerosols den Mund gut spülen.

Der Zähler auf der Oberseite des Dosieraerosols zeigt die Anzahl verbleibender Dosen an. Das Dosieraerosol muss ersetzt werden, wenn der Pfeil auf «0» zeigt, auch wenn das Dosieraerosol noch nicht leer scheint. Es wird dann zu wenig Wirkstoff freigesetzt.

57327 (Swissmedic).

VANNAIR 100/6 dosieraeros 120 dos, EFP 42.16, PP 62.25 [B, SL, SB 10%]

VANNAIR 200/6 dosieraeros 120 dos, EFP 47.90, PP 68.50 [B, SL, SB 10%]

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Juni 2023

ATC-Code: R03AC13, R03AK07
Wirkstoff: Formoterol
Hauptindikation: Allergische Reaktionen und Erkrankungen
Indikation: Asthma

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
inhalativ	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	gemäss Fachinformation

ATC-Code: R03AC13, R03AK07
Wirkstoff: Formoterol
Hauptindikation: Allergische Reaktionen und Erkrankungen
Indikation: Asthma

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
inhalativ	keine Angaben	gemäss Fachinformation