Wirkstoffe

Carbetocinum.

Hilfsstoffe

Methioninum, Acidum succinicum, Mannitolum, Natrii hydroxidum q.s. ad pH, Aqua ad iniectabile.

Injektionslösung 100 µg/ml zur intravenösen oder intramuskulären Applikation.

1 Durchstechflasche (1 ml) enthält 100 µg Carbetocin.

Prävention uteriner Blutungen aufgrund einer postpartalen Uterusatonie.

Pabal darf erst nach Geburt des Kindes verabreicht werden und sollte dann so rasch wie möglich angewendet werden, vorzugsweise vor Ausstossung der Plazenta.

Dosierung

Sectio caesarea unter Epidural- oder Spinalanästhesie: 100 µg Carbetocin intravenös.

Vaginale Entbindung: 100 µg Carbetocin intravenös; alternativ können auch 100 µg intramuskulär appliziert werden.

Art der Anwendung

Bei intravenöser Verabreichung muss Pabal unter angemessener medizinischer Überwachung langsam über 1 Minute injiziert werden.

Pabal ist nur für die einmalige Verabreichung vorgesehen. Es sollte keine weitere Dosis Pabal verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Patientinnen mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Carbetocin wurde bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht untersucht. Pabal darf daher in diesen Populationen nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patientinnen

Bei Frauen nach der Menopause besteht keine Indikation.

Kinder und Jugendliche

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Carbetocin bei Jugendlichen nach der Menarche liegen nur limitierte Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Jugendlichen ab dem Alter von 15 Jahren kann, falls indiziert, unter adäquater Überwachung dieselbe Dosis wie bei Erwachsenen verabreicht werden.

Eine Anwendung von Pabal bei Jugendlichen <15 Jahre, d.h. bei noch nicht vollständiger Ausreifung, wird mangels Daten nicht empfohlen.

Bei Kindern vor der Pubertät besteht keine Indikation.

– Schwangerschaft und Wehen vor der Geburt des Kindes.

– Zur Induktion oder Verstärkung der Wehentätigkeit.

– Schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

– Epilepsie.

– Nieren- oder Lebererkrankungen.

– Überempfindlichkeit gegenüber Carbetocin oder Oxytocin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Pabal soll nur in Geburtskliniken von erfahrenem, qualifiziertem Personal verabreicht werden.

Pabal darf nicht vor der Geburt des Kindes angewendet werden, da die uterotone Wirkung über mehrere Stunden anhält.

Sollten die uterinen Blutungen nach Verabreichung von Pabal anhalten, muss deren Ursache abgeklärt werden. Mögliche Ursachen sind Plazentareste, Verletzungen von Perineum, Vagina oder Zervix, unzureichende Ausräumung oder operative Versorgung des Uterus im Falle einer Sectio sowie Gerinnungsstörungen.

Pabal ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Bei intravenöser Applikation soll die Injektion langsam über eine 1 Minute erfolgen. Bei fortgesetzter Hypotonie oder Atonie des Uterus und daraus resultierenden übermässigen Blutungen kann eine zusätzliche Behandlung mit einem anderen Uterotonikum in Betracht gezogen werden.

Über die Anwendung zusätzlicher Carbetocin-Dosen sowie zur Anwendung von Carbetocin bei persistierender Uterusatonie nach Oxytocin-Gabe liegen keine Daten vor.

Wasserretention

In Tierstudien zeigte Carbetocin einen antidiuretischen Effekt (Vasopressin-Aktivität: <0,025 I.E./Durchstechflasche), weshalb das Risiko einer Hyponatriämie nicht ausgeschlossen werden kann, insbesondere bei Patientinnen, die grosse Volumina von Infusionslösungen erhalten. Frühe Anzeichen einer Wasserintoxikation bzw. Hyponatriämie wie Benommenheit, Apathie oder Kopfschmerzen sollten beachtet werden, um Komplikationen wie Krampfanfälle oder Koma zu vermeiden.

Bei Patientinnen mit Migräne, Asthma oder kardiovaskulären Erkrankungen sowie in anderen Situationen, in denen eine schnelle Zunahme des extrazellulären Wassers den ohnehin überlasteten Organismus gefährden kann, sollte Carbetocin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter entsprechender Überwachung eingesetzt werden.

Kardiale Risiken (einschliesslich QT-Verlängerung)

Insbesondere bei schneller intravenöser Injektion von Oxytocin in Dosen von mehreren I.E. als Bolus wurde über kardiale unerwünschte Wirkungen wie Bradykardien, QT-Verlängerung, Arrhythmien und Myokardischämie berichtet. Es ist nicht bekannt, ob diese Veränderungen in einem Kausalzusammenhang mit der Oxytocin-Behandlung stehen oder durch gleichzeitig verabreichte Komedikationen verursacht wurden. Daten über einen möglichen pathophysiologischen Mechanismus liegen nicht vor. Ein Auftreten solcher unerwünschter Wirkungen auch unter Carbetocin kann nicht ausgeschlossen werden, da Carbetocin strukturell dem Oxytocin eng verwandt ist.

Bei Patientinnen mit bekannten «langem QT-Syndrom» oder anderen Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (wie z.B. Komedikation mit Arzneimitteln, für welche das Risiko einer QT-Verlängerung bekannt ist) sollte Carbetocin nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Carbetocin wurde bei Patientinnen mit manifester Eklampsie nicht untersucht. Bei Vorliegen einer Eklampsie oder Präeklampsie sollte die Anwendung daher unter besonderer Vorsicht erfolgen, und die Patientinnen sollten sorgfältig überwacht werden.

Zur Anwendung von Carbetocin bei Patientinnen mit (Gestations-)Diabetes liegen nur limitierte Daten vor.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionsstudien wurden mit Carbetocin nicht durchgeführt.

Bei der Anwendung von Methylergometrin oder Oxytocin nach der Gabe von Carbetocin besteht das Risiko einer kumulierten Wirkung.

In klinischen Studien wurde Carbetocin zusammen mit Analgetika, Antibiotika, antiretroviralen Arzneimitteln, Spasmolytika und Mitteln zur epiduralen oder spinalen Anästhesie verabreicht. Dabei wurden keine Interaktionen beobachtet.

Die nachfolgend beschriebenen Interaktionen wurden unter Oxytocin beobachtet. Da Carbetocin strukturell dem Oxytocin verwandt ist, können sie auch bei Carbetocin nicht ausgeschlossen werden.

Prostaglandine verstärken die Wirkung von Oxytocin. Deshalb sollten Prostaglandine nicht gleichzeitig mit Pabal angewendet werden. Falls diese Arzneimittel trotzdem gleichzeitig eingesetzt werden, muss die Patientin engmaschig überwacht werden.

Inhalations-Anästhetika wie z.B. Halothane können die blutdrucksenkende Wirkung verstärken und die Wirkung von Carbetocin auf den Uterus reduzieren. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Anästhetika zusammen mit Oxytocin wurde ausserdem über Arrhythmien berichtet.

Wenn Oxytocin 3-4 Stunden nach prophylaktischer Verabreichung eines Vasokonstriktors zusammen mit einer Kaudalanästhesie verabreicht wurde, wurden Fälle einer schweren Hypertonie beobachtet.

Carbetocin kann die blutdrucksteigernde Wirkung von Ergot-Akaloiden wie Methylergometrin verstärken.

Schwangerschaft

Pabal ist während der Schwangerschaft, einschliesslich zur Auslösung der Wehentätigkeit, kontraindiziert.

Stillzeit

Während den klinischen Studien wurde kein relevanter Einfluss auf das Einschiessen der Muttermilch beobachtet.

Bei stillenden Frauen wurden geringe Mengen von Carbetocin in der Muttermilch festgestellt (siehe «Pharmakokinetik»). Die kleinen Mengen Carbetocin, die nach einer einmaligen Pabal-Injektion ins Kolostrum oder in die Muttermilch übertreten und vom Säugling aufgenommen werden, werden vermutlich dort im Gastrointestinaltrakt enzymatisch abgebaut und haben daher wahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen beim gestillten Kind. Nach Anwendung von Carbetocin kann ohne Einschränkungen mit dem Stillen begonnen werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Carbetocin kann jedoch zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel führen, welche die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen können.

Die nachfolgenden Angaben stützen sich überwiegend auf klinische Studien, in welchen Carbetocin im Rahmen einer Sectio caesarea angewendet wurde. Bei Anwendung nach vaginaler Entbindung ist jedoch ein vergleichbares Sicherheitsprofil zu erwarten. Die unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Studien nach vaginaler Entbindung oder Sectio caesarea unter Carbetocin beobachtet wurden, waren ausserdem in Häufigkeit und Schweregrad jenen unter Oxytocin vergleichbar.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien bei Sectio und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Carbetocin beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Hypersensitivitätsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%), Tremor (11%).

Häufig: Schwindel.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Flush (27%), Hypotonie (11%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Bauchschmerzen (41%), Nausea (37%).

Häufig: Erbrechen, metallischer Geschmack.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Pruritus (30%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Wärmegefühl (20%).

Häufig: Schweissausbrüche, Schmerzen, Frösteln, Brustschmerzen.

Mögliche Reaktionen an der Applikationsstelle wurden nicht spezifisch untersucht. Insbesondere bei i.m.-Gabe ist wie bei anderen Arzneimitteln mit der Möglichkeit lokaler Irritationen zu rechnen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Eine Überdosierung mit Uterotonika wie Carbetocin kann eine uterine Hyperaktivität hervorrufen. Die nachfolgend genannten Symptome einer Überdosierung, wie sie unter Oxytocin beobachtet wurden, sind auch unter Carbetocin zu erwarten.

Bei einer Anwendung von Carbetocin vor der Geburt des Kindes (siehe «Kontraindikationen») kann es zu einer Hyperstimulation des Uterus mit starken (hypertonen) oder verlängerten (tetanischen) Kontraktionen kommen, mit dem Risiko einer Uterusruptur oder verstärkter Blutungen post partum.

Eine Überdosierung mit Oxytocin kann in schweren Fällen zu Hyponatriämie und Wasserintoxikation führen, insbesondere bei gleichzeitiger exzessiver Flüssigkeitszufuhr.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische und supportive Behandlung erfolgen. Beim Auftreten von Anzeichen einer Überdosierung sollte Sauerstoff gegeben werden. Im Falle einer Wasserintoxikation ist es wichtig, die Flüssigkeitszufuhr einzuschränken, die Diurese anzuregen, Elektrolyt-Störungen zu korrigieren und eventuell auftretende Konvulsionen zu kontrollieren.

ATC-Code

H01BB03

Wirkungsmechanismus

Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften von Carbetocin entsprechen jenen eines langwirksamen Oxytocin-Agonisten.

Wie Oxytocin bindet Carbetocin selektiv an Oxytocin-Rezeptoren in der glatten Uterusmuskulatur. Es erhöht dadurch den Tonus der Uterusmuskulatur, stimuliert rhythmische Kontraktionen des Uterus und steigert die Frequenz bereits vorhandener Kontraktionen.

Post partum kann Carbetocin Häufigkeit und Stärke der spontanen uterinen Kontraktionen steigern. Nach intravenöser oder intramuskulärer Carbetocin-Gabe beginnen die uterinen Kontraktionen rasch mit einer ersten starken Kontraktion innerhalb von 2 Minuten.

Eine einmalige intravenöse oder intramuskuläre Dosis von 100 µg Pabal nach der Geburt ist ausreichend, um adäquate uterine Kontraktionen zu erreichen. Dadurch kann das Risiko für eine Uterusatonie und für übermässige Blutungen reduziert werden.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Prävention uteriner Blutungen aufgrund einer postpartalen Uterusatonie nach Sectio caesarea

Die Wirksamkeit von Carbetocin wurde im Vergleich zu Oxytocin in einer randomisierten, doppelblinden double-dummy Studie an n=659 Patientinnen untersucht. Eingeschlossen waren gesunde Schwangere, bei welchen eine elektive Sectio unter Epiduralanästhesie durchgeführt wurde. Appliziert wurden entweder 100 µg Carbetocin als intravenöse Bolus-Injektion oder 25 I.E. Oxytocin als Infusion über 8 Stunden. Primärendpunkt war der Anteil der Patientinnen, welche eine zusätzliche Oxytocin-Gabe benötigten.

Eine solche war in der Carbetocin-Gruppe bei 5% der Patientinnen erforderlich gegenüber 10% in der Oxytocin-Gruppe (p=0,031).

Prävention uteriner Blutungen aufgrund einer postpartalen Uterusatonie nach vaginaler Entbindung

Die Wirksamkeit von Carbetocin wurde im Vergleich zu Oxytocin in einer randomisierten, doppelblinden Studie an n=29'645 Patientinnen untersucht. Neben gesunden Schwangeren konnten auch Patientinnen mit (Gestations-)Diabetes oder Präeklampsie sowie solche mit leicht- oder mässiggradig eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion eingeschlossen werden. Eingeschlossen waren auch Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Uterusatonie (wie postpartale Blutung in der Anamnese, Makrosomie oder Anwendung von Uterotonika zur Weheninduktion oder -verstärkung). Die Patientinnen erhielten entweder 100 µg Carbetocin oder 10 I.E. Oxytocin jeweils als intramuskuläre Einzeldosis. Primärendpunkte waren 1) der Anteil an Patientinnen mit einem Blutverlust ≥500 ml oder der Anwendung zusätzlicher Uterotonika; 2) der Anteil an Patientinnen mit einem Blutverlust ≥1000 ml.

Im ersten der beiden Ko-Primärendpunkte konnte non-inferiority von Carbetocin gegenüber Oxytocin gezeigt werden. Der Anteil an Patientinnen mit einem Blutverlust ≥500 ml und/oder Anwendung zusätzlicher Uterotonika lag unter Carbetocin bei 14,37%, unter Oxytocin bei 14,29% (relatives Risiko [RR] 1,01; 95% CL: 0,96-1,06). Im zweiten der beiden Ko-Primärendpunkte wurde das vordefinierte Kriterium der non-inferiority hingegen verfehlt. Unter Carbetocin kam es bei 1,52%, unter Oxytocin bei 1,44% der Patientinnen zu einem Blutverlust ≥1000 ml (RR 1,05; 95%-CI 0,88-1,27).

Pädiatrische Population

In der pivotalen Studie nach vaginaler Entbindung erhielten 151 Jugendliche im Alter von 12-18 Jahren Carbetocin in der empfohlenen Dosierung von 100 μg; 162 Jugendliche wurden mit Oxytocin behandelt. In dieser Altersgruppe lag der Anteil an Patientinnen mit einem Blutverlust ≥500 ml und/oder Anwendung zusätzlicher Uterotonika (erster Ko-Primärendpunkt) unter Carbetocin bei 18,67%, unter Oxytocin bei 15,43%.

Die Pharmakokinetik von Carbetocin wurde an gesunden nicht-schwangeren Probandinnen untersucht.

Absorption

Nach intravenöser Verabreichung von 100 µg Carbetocin betrug die mittlere Spitzenkonzentration 7232 pg/ml.

Nach intramuskulärer Applikation einer Dosis von 100 µg wurden die Spitzenkonzentrationen nach 30 Minuten erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 77%.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Pseudo-Gleichgewicht (V_z) beträgt 22 L.

Nach intramuskulärer Verabreichung von 70 µg Carbetocin an 5 stillende Mütter war Carbetocin in der Muttermilch nachweisbar. Die mittlere Maximalkonzentration in der Muttermilch betrug <20 pg/ml und war damit um den Faktor 56 niedriger als die mittlere Spitzenkonzentration im Plasma nach 120 Minuten.

Metabolismus

Carbetocin wird, überwiegend in den Nieren, wie endogene Proteine durch Peptidasen abgebaut. Metaboliten wurden nur im Urin, nicht hingegen im Plasma gefunden.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung weist Carbetocin eine biphasische Elimination auf. Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug nach intravenöser Applikation 33 Minuten, nach intramuskulärer Gabe 55 Minuten. Nur <1 % der injizierten Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Carbetocin wurde bei pädiatrischen und geriatrischen Patienten sowie bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.

In einer Studie zur Reproduktionstoxizität bei Ratten mit täglicher Injektionen vom Zeitpunkt der Geburt bis zum 21. Tag der Laktation war der einzige Befund eine reduzierte Körpergewichtszunahme der Jungtiere in allen Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Aufgrund der Indikation wurden keine Fertilitäts- und Embryotoxizitätsstudien durchgeführt.

Karzinogenitätsstudien mit Carbetocin wurden nicht durchgeführt, da die Indikation die Anwendung einer einzelnen Dosis vorsieht.

In-vitro und in-vivo Tests zeigten keine mutagene Wirkung.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem Öffnen der Durchstechflasche sollte die Lösung sofort verwendet werden. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nur für intravenöse und intramuskuläre Verabreichung. Nur klare und partikelfreie Lösungen dürfen angewendet werden.

58079 (Swissmedic)

PABAL inj lös 100 mcg/ml 5 durchstf 1 ml [A]

Ferring AG, 6340 Baar

Oktober 2023

ATC-Code: H01BB03
Wirkstoff: Carbetocin
Hauptindikation: Subpartale Blutungen
Indikation: Postpartale Hämorrhagie

ATC-Code: H01BB03
Wirkstoff: Carbetocin
Hauptindikation: Postpartale Blutungen
Indikation: Postpartale Hämorrhagie, Plazentarperiode