Wirkstoffe

Eptacogum alfa (activatum) (Rekombinanter Gerinnungsfaktor VIIa).

Hilfsstoffe

Pulver: Natrii chloridum, Calcii chloridum (dihydricum), Glycylglycinum, Polysorbatum 80, Mannitolum, Saccharum, Aqua ad iniectabilia.

NovoSeven 1 mg: Antiox: 0,5 mg Methioninum pro vitro.

NovoSeven 2 mg: Antiox: 1 mg Methioninum pro vitro.

NovoSeven 5 mg: Antiox: 2,5 mg Methioninum pro vitro.

NovoSeven 8 mg: Antiox: 4 mg Methioninum pro vitro.

Lösungsmittel: Histidinum, Aqua ad iniectabilia.

Durchstechflaschen:

Typ-I-Glas verschlossen mit einer Scheibe aus Chlorobutylgummi und durch eine Verschlusskappe aus Aluminium gesichert.

Die Durchstechflasche ist zusätzlich mit einer Schutzkappe aus Polypropylen verschlossen, die Manipulationen sofort erkennen lässt.

Vorgefüllte Spritze:

Typ- I-Glaszylinder mit einer Rücklaufsperre aus Propylen und einem Gummikolben aus Bromobutylkautschuk. Die Spritzenkappe besteht aus Bromobutylkautschuk und einem vor Manipulationen gesicherten Verschluss aus Polypropylen.

Kolbenstange:

aus Polypropylen gemacht.

Raumtemperaturstabile Injektionslösung

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflasche mit Pulver à 1 mg (entspricht 50 KIU pro Durchstechflasche), 2 mg (entspricht 100 KIU pro Durchstechflasche), 5 mg (entspricht 250 KIU pro Durchstechflasche), 8 mg (entspricht 400 KIU pro Durchstechflasche).

Weisses lyophilisiertes Pulver.

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung.

Nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel enthält das Produkt 1 mg/ml eptacogum alfa (entspricht 50 KIU/ml) und 10 mg/ml Saccharose. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt ungefähr 6.

NovoSeven ist indiziert zur Behandlung von Blutungen oder bei Operationen von hämophilen und nicht-hämophilen Patienten, welche Antikörper gegen die Gerinnungsfaktoren VIII oder IX entwickelt haben, sowie bei Patienten mit angeborenem Faktor VII-Mangel und bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann mit Antikörpern gegen Glykoprotein IIb/IIIa und/oder HLA und mit früherem oder aktuellem Refraktärzustand auf Transfusion von Thrombozytenkonzentraten.

Schwere postpartale Blutungen

NovoSeven ist zur Behandlung schwerer postpartaler Blutungen indiziert, wenn Uterotonika nicht ausreichend sind, um eine Hämostase zu erreichen.

Dosierung

Hämophilie A oder B mit Hemmkörpern oder zu erwartender starker anamnestischer Reaktion

Dosis

NovoSeven sollte so früh wie möglich nach dem Beginn einer Blutung verabreicht werden. Es wird eine Initialdosis von 90 µg/kg Körpergewicht verabreicht als intravenöse Bolusinjektion über einen Zeitraum von 2–5 Minuten, empfohlen.

Nach dieser Initialdosis von NovoSeven können weitere Injektionen erforderlich sein. Die Dauer der Behandlung sowie die Intervalle zwischen den Injektionen sind abhängig vom Schweregrad der Blutung bzw. des invasiven oder chirurgischen Eingriffs.

Dosierung bei Kindern

Die bisherigen klinischen Erfahrungen rechtfertigen keine generelle Unterscheidung in der Dosierung für Kinder und Erwachsene, obwohl kleine Kinder eine schnellere Clearance aufweisen als Erwachsene. Daher können bei Kindern höhere rFVIIa-Dosen als bei erwachsenen Patienten erforderlich sein, um ähnliche Plasmakonzentrationen zu erhalten. Siehe auch die Rubrik «Pharmakokinetik».

Behandlungsintervalle

Die Behandlungsintervalle sollten zu Beginn 2 bis 3 Stunden betragen, um Hämostase zu erreichen.

Falls eine Fortführung der Therapie notwendig sein sollte, können die Behandlungsintervalle nach Erreichung der Hämostase sukzessive auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden verlängert werden, solange eine Weiterbehandlung als indiziert betrachtet wird.

Leichte bis mittelschwere Blutungen (einschliesslich Selbstbehandlung)

Für die Behandlung leichter bis mittelschwerer Gelenk-, Muskel- und Schleimhautblutungen hat sich eine frühzeitige Intervention als effizient herausgestellt. Basierend auf klinischen Daten können zwei Dosis-Regime empfohlen werden:

– 2 bis 3 i.v. Injektionen von 90 µg pro kg Körpergewicht verabreicht im 3-Stundenintervall. Falls eine weitere Behandlung erforderlich ist, kann eine zusätzliche Dosis von 90 µg pro kg Körpergewicht verabreicht werden.

– Eine einzelne i.v. Injektion von 270 µg pro kg Körpergewicht.

Die Dauer der Selbstbehandlung sollte 24 Stunden nicht überschreiten.

In einer klinischen Studie zeigte das Dosierungsschema von 90 µg pro kg Körpergewicht im 3-Stundenintervall einen Trend für bessere Wirksamkeit gegenüber der Einmalgabe von 270 µg pro kg Körpergewicht.

Schwere Blutungen

Als Richtwert wird eine initiale Dosierung von 90 µg pro kg Körpergewicht (i.v.) empfohlen. Diese kann auf dem Weg zur medizinischen Einrichtung verabreicht werden, in der der Patient gewöhnlich behandelt wird. Die nachfolgende Dosierung richtet sich nach Typ und Schweregrad der Blutung. Die Behandlungen sollten zu Beginn in Abständen von 2 Stunden erfolgen, bis sich eine klinische Besserung zeigt. Falls eine Fortführung der Therapie angezeigt ist, können die Behandlungsintervalle für 1–2 Tage auf 3 Stunden, anschliessend dann sukzessive auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden verlängert werden. Die Therapie einer schweren Blutung kann 2–3 Wochen betragen, falls klinisch angezeigt, auch länger.

Invasive Eingriffe/Chirurgie

Eine Initialdosis von 90 µg pro kg Körpergewicht (i.v.) sollte unmittelbar vor Beginn der Intervention als intravenöse Injektion erfolgen. Nach 2 Stunden sollte die Injektion mit gleicher Dosis wiederholt werden. Anschliessend sollten die Behandlungsintervalle für die Dauer von 24 bis 48 Stunden jeweils 2–3 Stunden betragen, abhängig von der Art des Eingriffs und dem klinischen Zustand des Patienten. Bei grossen Operationen sollte die Therapie 6–7 Tage lang mit Behandlungsintervallen von 2–4 Stunden fortgesetzt werden. Danach können die Behandlungsintervalle für weitere 2 Wochen auf 6–8 Stunden verlängert werden. Nach grossen chirurgischen Eingriffen kann die Therapiedauer bis zu 2–3 Wochen betragen, bis Wundheilung eingetreten ist.

Erworbene Hämophilie

Dosis und Behandlungsintervalle

NovoSeven sollte so früh wie möglich nach Beginn der Blutung gegeben werden. Die empfohlene Initialdosis von 90 µg pro kg Körpergewicht wird als intravenöse Bolusinjektion verabreicht. Falls erforderlich, können im Anschluss an die NovoSeven-Initialdosis weitere Injektionen erfolgen. Die Dauer der Behandlung und das Intervall zwischen den Injektionen können entsprechend der Schwere der Blutung, der invasiven Eingriffe oder der durchgeführten Operationen variieren.

Das initiale Behandlungsintervall sollte 2–3 Stunden betragen. Sobald Hämostase erreicht ist, kann das Behandlungsintervall sukzessive auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden verlängert werden, solange eine Weiterbehandlung als indiziert betrachtet wird.

Faktor VII-Mangel

Dosis und Behandlungsintervalle

Zur Behandlung von Blutungen und zur Prophylaxe von Blutungen bei invasiven und chirurgischen Eingriffen wird eine Dosis von 15–30 µg pro kg Körpergewicht (i.v.) alle 4–6 Stunden bis zum Erreichen einer Hämostase empfohlen. Dosis und Behandlungsintervalle müssen auf jeden Patienten individuell abgestimmt werden.

Thrombasthenie Glanzmann

Dosis und Behandlungsintervalle

Zur Behandlung von Blutungen und zur Prophylaxe von Blutungen bei invasiven und chirurgischen Eingriffen wird eine Dosis von 90 µg (Dosierungsbereich von 80 bis 120 µg) pro kg Körpergewicht alle 2 Stunden (1,5 bis 2,5 Stunden) empfohlen. Zur Gewährleistung einer effektiven Hämostase sollten mindestens drei Dosen verabreicht werden. Die empfohlene Art der Verabreichung ist die intravenöse Bolusinjektion, da bei einer kontinuierlichen Infusion fehlende Wirksamkeit auftreten kann. Bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann wurde über Thromboembolien berichtet.

Bei nicht therapierefraktären Patienten sind Thrombozyten die Therapie der ersten Wahl bei Thrombasthenie Glanzmann.

Schwere postpartale Blutungen

Dosierungsbereich und Dosierungsintervall

Der empfohlene Dosierungsbereich zur Behandlung von Blutungen beträgt 60–90 µg pro kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Bolusinjektion. Der Höhepunkt der gerinnungsfördernden Wirkung ist nach 10 Minuten zu erwarten. Bei unzureichendem hämostatischem Ansprechen kann nach 30 Minuten eine zweite Dosis verabreicht werden. Dosierung und Dosierungsintervall sollten auf dem klinischen Ansprechen basieren und an der jeweiligen Patientin angepasst werden.

Die Standardbehandlungsmethoden sollten auf der Grundlage der individuellen Anforderungen der Patientin weitergeführt werden. Es wird empfohlen, eine angemessene Fibrinogenkonzentration und Thrombozytenzahl aufrechtzuerhalten, um den Nutzen der Behandlung mit NovoSeven zu optimieren.

Labortests

Die Korrelation zwischen Prothrombinzeit (PT), aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) und FVII:C-Spiegeln wurde in einem zentralen Labor untersucht. Ein therapeutischer Bereich konnte für keinen der Tests festgelegt werden.

Es besteht keine Notwendigkeit für eine Labor-Überwachung der NovoSeven-Therapie. Die Dosierung muss sich nach der Schwere der Blutung und nach dem klinischen Ansprechen auf die NovoSeven-Gabe richten.

Anwendung

Verabreichung der Injektionslösung

Die Rekonstitution von NovoSeven erfolgt wie unter «Hinweise und Handhabung» angegeben und wird als intravenöse Bolusinjektion über einen Zeitraum von 2–5 Minuten verabreicht.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe oder gegen Maus-, Hamster- oder Rinderproteine ist NovoSeven kontraindiziert (s. unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei krankhaften Zuständen, bei denen mehr Gewebefaktor (Tissue Factor) als unter normalen Umständen exprimiert werden kann, kann bei Therapie mit NovoSeven ein potentielles Risiko einer Entwicklung von thrombotischen Ereignissen oder einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) bestehen.

Dies schliesst Patienten ein mit fortgeschrittenen atherosklerotischen Erkrankungen, Quetschverletzungen (Crush-Syndrom), Sepsis oder DIC, und Patienten, bei welchen chirurgische Eingriffe mit ausgedehnter Gewebsverletzung vorgenommen werden. Wegen des Risikos thromboembolischer Komplikationen ist Vorsicht geboten bei Patienten mit vorangegangener koronarer Herzerkrankung, bei Patienten mit einer Lebererkrankung, bei Patienten nach operativen Eingriffen, bei schwangeren oder peripartalen Frauen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse oder disseminierte intravasale Gerinnung. In jeder dieser Situationen ist der mögliche Nutzen von NovoSeven gegenüber dem Risiko dieser möglichen Komplikationen abzuwägen.

Da der rekombinante Faktor VIIa Spuren von Mausproteinen (maximal 1,2 ng/mg rFVIIa), Hamsterproteinen (maximal 19 ng BHK-Proteine/mg rFVIIa) oder Rinderproteinen (maximal 30 ng/mg rFVIIa) enthält, besteht die geringe Möglichkeit, dass ein mit NovoSeven behandelter Patient eine Hypersensibilität auf diese Proteine entwickeln könnte. In solchen Fällen sollte eine Behandlung mit Antihistaminika (i.v.) in Betracht gezogen werden. Falls allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, muss die Gabe sofort abgebrochen werden. Im Falle eines Schocks ist die Standardtherapie für Schock anzuwenden. Patienten müssen über die frühen Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden. Der Patient sollte angewiesen werden, die Anwendung des Produktes sofort abzubrechen und seinen Arzt zu kontaktieren, falls solche Symptome auftreten.

Die Behandlung mit NovoSeven sollte nur nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt erfolgen. Bei schweren Blutungen sollte NovoSeven vorzugsweise in Zentren verabreicht werden, in denen Erfahrungen in der Behandlung von hämophilen Patienten mit Hemmkörpern gegen Blutgerinnungsfaktor VIII oder IX vorliegen. Falls dies nicht möglich ist, sollte eine Anwendung von NovoSeven in enger Zusammenarbeit mit einem Arzt erfolgen, der Erfahrung in der Behandlung von Hämophilen besitzt.

Die Dauer der Selbstbehandlung sollte 24 Stunden nicht überschreiten.

Wenn die Blutung in dieser Zeit nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, ist eine Hospitalisation erforderlich. Patienten bzw. das Pflegepersonal müssen den Arzt bzw. das Klinikpersonal so früh wie möglich über alle erfolgten Verabreichungen von NovoSeven informieren.

Thrombosen sind bei Faktor VII defizienten Patienten, die NovoSeven während einer Operation erhielten, berichtet worden. Das Thromboserisiko in Faktor VII defizienten Patienten, die mit NovoSeven behandelt werden, ist jedoch unbekannt (siehe unter «Pharmakodynamik»).

Patienten mit Hämophilia A und B

Es gibt keine klinische Erfahrung mit der Gabe einer einzelnen Dosis von 270 µg pro kg Körpergewicht bei älteren Patienten.

Das Risiko einer möglichen Interaktion zwischen rFVIIa und anderen Blutgerinnungsfaktorkonzentraten ist nicht bekannt.

Aktivierte oder nicht aktivierte Prothrombinkomplex-Konzentrate sollten nicht gleichzeitig mit NovoSeven verabreicht werden.

Bei hämophilen Patienten konnte der Blutverlust bei Operationen durch zusätzliche Verabreichung von Antifibrinolytika reduziert werden, speziell bei Eingriffen im Schleimhautbereich. Antifibrinolytika werden auch eingesetzt, um den Blutverlust bei Frauen mit postpartalen Blutungen zu verringern. Erste Erfahrungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von NovoSeven und Antifibrinolytika bei kleineren und grossen Operationen ebenfalls vorteilhaft und klinisch sicher ist. Klinische Studien, die diese Vorteile dokumentieren, liegen noch nicht vor. Entsprechende Therapieempfehlungen mit Dosierungsrichtlinien können deshalb nicht gemacht werden. Antifibrinolytika werden verabreicht, um das Fibringerinnsel vor der normalen, physiologischen lokalen Fibrinolyse zu schützen. Antifibrinolytika (Tranexamsäure) wurden Patienten unter NovoSeven-Behandlung unmittelbar vor der Operation und 6-stündlich während der ersten 24 Stunden postoperativ intravenös verabreicht. Die Behandlung wurde postoperativ während mehreren Tagen fortgesetzt.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Verabreichung von Antifibrinolytika als Begleittherapie zu NovoSeven vor.

Es wurde berichtet, dass Antifibrinolytika inklusive Tranexamsäure den postoperativen Blutverlust bei Hämophilie-Patienten vermindern.

Basierend auf einer präklinischen Studie (siehe unter «Präklinische Daten») wird nicht empfohlen rFVIIa und rFXIII zu kombinieren.

Es liegen keine klinischen Daten zur Interaktion zwischen rFVIIa und rFXIII vor.

Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von NovoSeven während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden. Fortpflanzungsstudien bei Tieren haben ergeben, dass sich die intravenöse Verabreichung von NovoSeven nicht auf die Fetalentwicklung, Fertilität oder Reproduktionsleistung auswirkt. Es ist nicht bekannt, ob NovoSeven Fetalschäden auslösen kann, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird, oder ob die Reproduktionskapazität dadurch beeinträchtigt werden kann.

NovoSeven sollte schwangeren Frauen nur appliziert werden, wenn es eindeutig benötigt wird.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob rFVlla in menschliche Muttermilch sekretiert wird. Die Sekretion von rFVlla in die Milch wurde an Tieren nicht untersucht. Bei der Entscheidung, ob weiter gestillt wird oder nicht, oder ob die NovoSeven-Therapie fortgesetzt wird oder nicht, sollte der Nutzen des Stillens für das Kind sowie der Nutzen einer NovoSeven-Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und von spontanen (Post-Marketing-) Berichten aufgelistet.

Klinische Studien mit 484 Patienten (einschliesslich 4297 Behandlungs-Episoden) mit Hämophilie A und B, erworbener Hämophilie, Faktor VII-Mangel oder Glanzmann-Thrombasthenie haben gezeigt, dass unerwünschte Wirkungen häufig auftreten (≥1/100 bis <1/10). Da die Gesamtzahl der Behandlungs-Episoden in klinischen Studien unter 10'000 liegt, ist die geringstmögliche Häufigkeit von unerwünschte Wirkungen, die zugewiesen werden können, selten (> 1/10'000 bis <1/1'000).

Die häufigsten UAWs sind Fieber und Ausschlag (beides gelegentlich), und die schwerwiegenden UAW sind thromboembolische Ereignisse (selten).

Die Häufigkeiten sowohl schwerwiegender als auch nicht schwerwiegender UAWs wurden in untenstehender Auflistung in Systemorganklassen unterteilt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Disseminierte intravasale Gerinnung mit zugehörigen Laborbefunden, einschliesslich erhöhter D-Dimer-Bildung und niedrigere ATIII-Konzentrationen, siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; Gerinnungsstörung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Nausea.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Vermindertes therapeutisches Ansprechen; Fieber.

Selten: Reaktion an der Injektionsstelle einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Hypersensitivität.

Unbekannt: Anaphylaktische Reaktion.

Untersuchungen

Selten: Anstieg von Fibrinabbauprodukten; Anstieg der Werte für Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase, Laktatdehydrogenase und Prothrombin.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag (einschliesslich allergischer Dermatitis und erythematösem Hautausschlag); Pruritus und Nesselsucht.

Häufigkeit unbekannt: Hautrötung (Flushing); Angioödem.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Venöse thrombotische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Thrombose an der i.v. Injektionsstelle, Lungenembolie, thromboembolische Ereignisse der Leber einschliesslich Pfortaderthrombose, Nierenvenenthrombose, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis und intestinale Ischämie).

Selten: Arterielle thromboembolische Ereignisse (Myokardinfarkt, Hirninfarkt, zerebrale Ischämie, zerebraler Arterienverschluss, zerebrovaskuläres Ereignis, arterielle Nierenthrombose, periphere Ischämie, periphere arterielle Thrombose und intestinale Ischämie); Angina pectoris.

Häufigkeit unbekannt: intrakardialer Thrombus.

Es liegen keine Meldungen von Hemmkörpern gegen NovoSeven oder FVII bei Patienten mit Hämophilie A oder B vor, aber über die Bildung von Hemmkörpern gegen NovoSeven wurde in einer Post-Marketing-Beobachtungsdatenbank von Patienten mit angeborenem Faktor VII-Mangel berichtet.

In einigen Fällen wiesen die Antikörper in vitro Hemmungseffekte auf. Risikofaktoren sind möglicherweise vorherige Behandlung mit menschlichem Plasma und/oder Plasmaderivat Faktor VII, schwere Mutationen im FVII-Gen und eine Überdosierung von NovoSeven. Patienten mit Faktor VII-Mangel sollten im Hinblick auf Faktor VII-Antikörper überwacht werden.

Post-Marketing-Überwachung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Zeitraum nach Markteinführung gemeldet: arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich intestinaler Ischämie), venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie, tiefer Venenthrombose, Phlebitis), disseminierte intravasale Gerinnung, allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödeme) und vermindertes therapeutisches Ansprechen.

Gepoolte Daten aus plazebokontrollierten klinischen Studien, die nicht im Rahmen derzeit genehmigter Indikationen vorgenommen wurden, indizieren ein höheres Risiko (5,6% der mit NovoSeven behandelten Patienten versus 3,0% der mit Plazebo behandelten Patienten) für unerwünschte arterielle thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt, Myokardischämie, Hirninfarkt und Hirnischämie durch die Anwendung von NovoSeven im Vergleich zu Plazebo.

Venöse thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Pfortaderthrombose und Lungenembolie wurden in klinischen Studien gemeldet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NovoSeven ausserhalb der zugelassenen Indikationen ist nicht nachgewiesen; daher wird die Anwendung von NovoSeven ausserhalb der zugelassenen Indikationen nicht empfohlen.

Patienten mit erworbener Hämophilie

Im Laufe klinischer Studien an 61 Patienten mit erworbener Hämophilie und insgesamt 100 Behandlungsepisoden wurden die folgenden UAWs als häufig gemeldet: spezifische arterielle thromboembolische Ereignisse (zerebraler Arterienverschluss, Hirnschlag), spezifische venöse thromboembolische Ereignisse (Lungenembolie und tiefe Venenthrombose), Angina pectoris, Nausea, Fieber, erythematöser Hautausschlag und Untersuchungen von erhöhten Werten des Fibrinabbauprodukts.

Frauen mit schweren postpartalen Blutungen

In einer klinischen Studie und in nichtinterventionellen Studien mit 409 mit NovoSeven behandelten Patientinnen (medianer Dosierungsbereich: 58 –105 µg/kg) und 485 nicht mit NovoSeven behandelten Patientinnen wurden bei 5 mit NovoSeven behandelten Patientinnen (1,2 %) und bei 7 nicht mit NovoSeven behandelten Patientinnen (1,4 %) venöse thromboembolische Ereignisse gemeldet. Bei einer mit NovoSeven behandelten Patientin (0,2 %) und bei einer nicht mit NovoSeven behandelten Patientin (0,2 %) wurden arterielle thromboembolische Ereignisse gemeldet.

Die klinischen Umstände in Zusammenhang mit einer Schwangerschaft und schweren postpartalen Blutungen (Entbindung, schwere Blutungen, Transfusion, DIC, chirurgische/invasive Eingriffe und Koagulopathie) sind bekannte Faktoren, die zu einem solchen thromboembolischen Risiko beitragen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann

Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann wurden in einer klinischen Studie behandelt. Es wurden 24 Blutungsepisoden und eine Operation behandelt. In der klinischen Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Dosislimitierende Toxizitäten von NovoSeven wurden in klinischen Studien bisher nicht untersucht.

In 13 Jahren wurden drei Fälle von Überdosierung bei Hämophilie-Patienten berichtet. Die einzige Komplikation, die in Zusammenhang mit einer Überdosierung berichtet wurde, war eine geringfügige vorübergehende Erhöhung des Blutdrucks bei einem 16-jährigen Patienten, der 24 mg statt 5,5 mg rFVIIa erhalten hatten.

Bei Patienten mit Hämophilie, erworbener Hämophilie oder Thrombasthenie Glanzmann wurden bei Überdosierung keine thrombotischen Komplikationen gemeldet.

Bei Patienten mit Faktor VII-Mangel, wo die empfohlene Dosierung 15–30 µg/kg rFVIIa beträgt, wurde eine Überdosierungs-Episode bei einem älteren (>80 Jahre) männlichen Patienten, den man mit dem 10–20-fachen der empfohlenen Dosierung behandelt hatte, mit einem Thrombose-Ereignis (Schlaganfall im Hinterhaupt) assoziiert. Ausserdem wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen NovoSeven und FVII bei Patienten mit Faktor VII-Mangel mit Überdosierung assoziiert.

Das Dosierungsschema sollte nicht über die empfohlenen Dosierungen hinaus gesteigert werden, da über das zusätzlich ausgesetzte Risiko keine Informationen vorliegen.

ATC-Code

B02BD08

Wirkungsmechanismus

NovoSeven enthält aktivierten rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VII. Humaner Faktor VII wurde in Babyhamsternierenzellen (BHK) geklont und exprimiert. Von den BHK Zellen wird der rekombinante Faktor VII sezerniert und während des Reinigungsprozesses aktiviert. Rekombinanter Gerinnungsfaktor VIIa NovoSeven ist dem aus dem menschlichen Plasma gewonnenen aktivierten Faktor VII strukturell sehr ähnlich. Kleine Unterschiede bestehen nur in der Glykosilierung.

Pharmakodynamik

Faktor VIIa kann in Verbindung mit dem Gewebefaktor, welcher an der Stelle der Verletzung freigesetzt wird, Faktor X zu Faktor Xa aktivieren, zudem erfolgt auch eine Aktivierung von Faktor IX zu Faktor IXa. Faktor Xa wandelt Prothrombin in Thrombin um, was durch die nachfolgende Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin zur Bildung eines Fibringerinnsels führt und damit zur Induktion der lokalen Blutstillung. Das Risiko einer systemischen Aktivierung des Gerinnungssystems ist minimal, da der nicht mit Gewebefaktor komplexierte aktivierte Faktor VII proteolytisch inaktiv ist. Ein theoretisches Risiko für die Entwicklung einer systemischen Aktivierung des Koagulationssystems bei Patienten, die durch eine Grunderkrankung prädisponiert sind für eine DIC, kann nicht ausgeschlossen werden.

Da NovoSeven den Faktor X auch bei fehlender Faktor VIII- bzw. IX-Aktivität direkt aktivieren kann, kann es zur Behandlung von Blutungen bei Patienten mit Hemmkörpern gegen die Gerinnungsfaktoren VIII bzw. IX angewendet werden.

Klinische Wirksamkeit

Kongenitaler Faktor-VII-Mangel

In einer Beobachtungs-Registry (F7HAEM-3578), welche Patienten mit kongenitalem Faktor VII-Mangel inkludiert, erlebten 3 von 91 chirurgischen Patienten thromboembolische Ereignisse.

Schwere postpartale Blutungen

In einer multizentrischen, offenen klinischen Studie (NN7711-4816) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von NovoSeven bei 84 Frauen mit schweren postpartalen Blutungen untersucht. Die Patientinnen wurden nach Nichtansprechen auf Uterotonika (Sulproston) entweder für eine Behandlung mit einer einzelnen Dosis von 60 µg/kg NovoSeven (zusätzlich zur Standardversorgung; n = 42) oder für eine Referenztherapie (nur Standardversorgung; n = 42) randomisiert. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf demografische Merkmale und Behandlung postpartaler Blutungen vor der Randomisierung gut ausgewogen. Die Verabreichung von NovoSeven bei Frauen mit schweren postpartalen Blutungen führte zu einem um 45% geringeren Risiko (95% KI [24%; 60%], p<0,0001) für invasive Eingriffe, definiert als Ligatur der Uterusarterie/Arteria iliaca interna, Uteruskompressionsnaht, Uterusarterienembolisation und Hysterektomie. Insgesamt kam bei 3 Frauen in der NovoSeven-Gruppe eine Hysterektomie zur Anwendung, im Vergleich zu 8 Frauen in der Referenzgruppe (Reduktion des relativen Risikos = 63%; 95% Konfidenzintervall [-32%; 89%]; p=0,1944). In der Referenzgruppe erhielten 8 der 42 Patientinnen zu einem späten Zeitpunkt versuchsweise NovoSeven als Härtefallbehandlung, um eine Notfall-Hysterektomie zu vermeiden, was in 2 Fällen erfolgreich war.

«Schwere postpartale Blutung» wurde definiert als Blutverlust ≥1500 ml und/oder hämodynamische Instabilität und/oder Notwendigkeit einer Transfusion von Erythrozytenkonzentraten.

Absorption

Gesunde Probanden

Die Pharmakokinetik von rFVIIa wurde unter Verwendung des Faktor VII-Gerinnungs-Assays anhand von 35 gesunden kaukasischen und japanischen Personen in einer Dosis-Wirkungs-Studie untersucht. Die Probanden wurden nach Geschlecht und ethnischer Gruppe eingeteilt und mit 40, 80 und 160 µg rFVIIa pro kg Körpergewicht und/oder Placebo (jeweils 3 Dosen) behandelt. Die pharmakokinetischen Profile zeigten Dosisproportionalität. Die Pharmakokinetiken waren bei unterschiedlichem Geschlecht und ethnischer Gruppe vergleichbar.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen bei Steady-State betrug zwischen 130 und 165 ml/kg.

Metabolismus

Elimination

Der Medianwert der Clearance 33,3 bis 37,2 ml/h × kg und die mittlere terminale Halbwertszeit 3,9 bis 6,0 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Hämophilie A und B mit Hemmkörpern

Die Pharmakokinetik von rFVIIa wurde unter Verwendung des Faktor VII-Gerinnungs-Assays bei 12 pädiatrischen (2 bis 12 Jahre) und 5 erwachsenen Patienten im nicht blutenden Zustand untersucht. Für die untersuchten Dosen von 90 und 180 µg pro kg Körpergewicht wurde Dosisproportionalität bei Kindern nachgewiesen. Dies stimmt mit früheren Ergebnissen zu niedrigeren Dosen (17,5–70 µg/kg rFVIIa) überein. Die mittlere Clearance bei pädiatrischen Patienten war etwa 50% höher als bei erwachsenen Patienten (78 verglichen mit 53 ml/h × kg) und die Exposition (AUC) ca. 33% niedriger, wogegen in beiden Gruppen eine mittlere terminale Halbwertszeit von 2,3 Stunden bestimmt wurde. Das mittlere Verteilungsvolumen bei Steady-State betrug 196 ml/kg bei pädiatrischen Patienten verglichen mit 159 ml/kg bei Erwachsenen.

Faktor VII-Mangel

Die Pharmakokinetik bei rFVIIa-Einzeldosen von 15 µg und 30 µg pro kg Körpergewicht zeigte keinen signifikanten Unterschied der beiden verwendeten Dosen im Hinblick auf dosisunabhängige Parameter: Ganzkörper-Clearance (70,8–79,1 ml/h × kg), Verteilungsvolumen bei Steady-State (280–290 ml/kg), mittlere Verweildauer (3,75–3,80 h) und Halbwertszeit (2,82–3,11 h). Die mittlere in vivo Plasma-Wiederfindungsrate betrug ungefähr 20%.

Thrombasthenie Glanzmann

Die Pharmakokinetik von rFVIIa bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann wurde noch nicht untersucht; es werden jedoch ähnliche pharmakokinetische Werte wie bei Patienten mit Hämophilie A und B erwartet.

Aus den Ergebnissen der Reproduktionsstudien bei Tieren wurde abgeleitet, dass die intravenöse Verabreichung von NovoSeven keinen Effekt auf die Entwicklung von Föten, Fruchtbarkeit und Paarungsverhalten hat.

In einem fortgeschrittenen Herz-Kreislauf-Modell in Cynomolgus-Affen führte eine mögliche synergistische Wirkung der kombinierten Behandlung mit rFXIII und rFVIIa bei einer niedrigeren Dosis zu einer verstärkten Pharmakologie (Thrombose und Tod) als bei der Verabreichung der einzelnen Präparate.

Inkompatibilitäten

NovoSeven darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden oder in einer Tropfinfusion gegeben werden.

Haltbarkeit

NovoSeven darf nach Ablauf des mit «EXP» auf der Packung aufgedruckten Datums nicht mehr verwendet werden.

Es wurde gezeigt, dass die chemische und physikalische Stabilität nach der Aufbereitung der Injektionslösung 6 Stunden bei 25 °C und 24 Stunden bei 5 °C beträgt.

Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution zu verwenden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeit und die Lagerungsbedingungen vor Anwendung in der Verantwortung des Verbrauchers, und sollten nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn die Aufbereitung hat unter kontrollierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Gebrauch von Polypropylen-Spritzen im Spital

Es wurde gezeigt, dass die chemische und physikalische Stabilität nach der Aufbereitung der Injektionslösung in Polypropylen-Spritzen 24 Stunden bei 25 °C beträgt. Die gebrauchsfertige Zubereitung sollte nur in Polypropylen-Spritzen aufbewahrt werden, wenn die Aufbereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

Besondere Lagerungshinweise

NovoSeven Pulver und Lösungsmittel sind nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. Vor direktem Sonnenlicht schützen. Vor Frost schützen, um eine Beschädigung der Lösungsmitteldurchstechflasche zu vermeiden.

Hinweise für die Handhabung

NovoSeven Pulver in einer Durchstechflasche und Lösungsmittel in einer vorgefüllten Spritze

Zubereitung der Injektionslösung

Die NovoSeven Durchstechflasche mit Pulver und die mit Lösungsmittel vorgefüllte Spritze sollten bei der Rekonstitution Raumtemperatur haben. Entfernen Sie die Kunststoffkappe von der Durchstechflasche. Wenn die Kappe locker ist oder fehlt, verwenden Sie nicht die Durchstechflasche. Wischen Sie den Gummistopfen auf der Durchstechflasche mit einem sterilen Alkoholtupfer ab und lassen Sie ihn für einige Sekunden vor der Verwendung trocknen. Berühren Sie nicht den Gummistopfen nach Abwischen.

Entfernen Sie das Schutzpapier vom Durchstechflaschen-Adapter. Nehmen Sie nicht den Durchstechflaschen-Adapter aus der Schutzkappe. Wenn das Schutzpapier nicht vollständig versiegelt oder aufgerissen ist, verwenden Sie nicht den Durchstechflaschen-Adapter. Stülpen Sie die Schutzkappe über und lassen Sie den Durchstechflaschen-Adapter auf der Durchstechflasche einrasten. Drücken Sie die Schutzkappe leicht mit Ihrem Daumen und Zeigefinger zusammen. Entfernen Sie die Schutzkappe vom Durchstechflaschen-Adapter.

Drehen Sie die Kolbenstange im Uhrzeigersinn in den Kolben innerhalb der vorgefüllten Spritze bis Sie einen Widerstand spüren. Entfernen Sie die Schutzkappe von der vorgefüllten Spritze indem Sie sie nach unten biegen bis sie an der Perforation bricht. Berühren Sie nicht die Anstechseite der Spritze unter der Spritzenkappe. Wenn die Spritzenkappe locker ist oder fehlt, benutzen Sie nicht die vorgefüllte Spritze.

Schrauben Sie die vorgefüllte Spritze fest auf den Durchstechflaschen-Adapter bis zum spürbaren Widerstand. Halten Sie die vorgefüllte Spritze leicht geneigt, indem die Durchstechflasche nach unten zeigt. Drücken Sie die Kolbenstange hinein, um das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche zu injizieren. Halten Sie die Kolbenstange hineingedrückt und schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis das gesamte Pulver gelöst ist. Schütteln Sie nicht die Durchstechflasche, da dies zu Schaumbildung führt.

Falls eine grössere Dosis erforderlich ist, wiederholen Sie den Vorgang mit zusätzlichen Durchstechflaschen, vorgefüllten Spritzen und den Durchstechflaschen-Adapter.

Falls NovoSeven anstatt in der vorgefüllten Spritze, in einer Polypropylen-Spritze rekonstitutiert und gelagert wird, wird empfohlen einen In-Line-Filter mit einer Porengrösse von 25 µm beim Gebrauch zu verwenden.

Die rekonstituierte NovoSeven Lösung ist farblos und sollte vor Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.

Es wird empfohlen, NovoSeven unmittelbar nach Rekonstitution zu verwenden, ausser es handelt sich um eine Polypropylen-Spritze. Für die Aufbewahrungsbedingungen siehe unter «Sonstige Hinweise – Haltbarkeit».

Verabreichung der Injektionslösung

Halten Sie die Kolbenstange vollständig hineingedrückt. Drehen Sie die Spritze mit der Durchstechflasche um. Drücken Sie die Kolbenstange nicht mehr hinein und lassen Sie sie wieder von sich selbst zurückbewegen, während die rekonstituierte Lösung die Spritze auffüllt. Ziehen Sie die Kolbenstange leicht nach unten, um die gemischte Lösung in die Spritze aufzuziehen.

Während Sie die Durchstechflasche verkehrt herum halten, tippen Sie sanft auf die Spritze, um eventuell vorhandene Luftblasen nach oben steigen zu lassen. Drücken Sie die Kolbenstange langsam hinein, bis alle Luftblasen verschwunden sind.

Wenn nicht die gesamte Dosis benötigt wird, verwenden Sie die Skala auf der Spritze, um zu sehen, wie viel von der gemischten Lösung abgezogen wird.

Schrauben Sie den Durchstechflaschen-Adapter mit der Durchstechflasche ab.

NovoSeven ist nun bereit zur Injektion. Suchen Sie eine geeignete Stelle und injizieren Sie NovoSeven langsam intravenös über einen Zeitraum von 2–5 Minuten ohne die Transfernadel von der Injektionsstelle zu entfernen.

Beseitigen Sie die Spritze, die Durchstechflasche und alles ungebrauchte Material. Alle ungebrauchten Produkte oder Verbrauchsmaterialien sollten gemäss den jeweiligen lokalen Anforderungen entsorgt werden.

58693 (Swissmedic).

NOVOSEVEN raumtempstab 2 mg c solv set, EFP 1690.88, PP 1775.90 [B, SL, SB 10%]

NOVOSEVEN raumtempstab 5 mg c solv set, EFP 4224.20, PP 4375.05 [B, SL, SB 10%]

NOVOSEVEN raumtempstab 1 mg c solv set, EFP 845.41, PP 908.45 [B, SL, SB 10%]

NOVOSEVEN 8 mg, raumtemperaturstabiles injektionspräparat, ev.nn.i.H. [B]

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domizil: Zürich

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsværd

November 2022.

ATC-Code: B02BD08
Wirkstoff: Rekombinanter Faktor 7a
Hauptindikation: Subpartale Blutungen
Indikation: Postpartale Hämorrhagie, Uterusatonie

Applikationsart	Peripartale Dosierung	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	Dosierung gemäss Fachinformation bei anderen Indikationen

ATC-Code: B02BD08
Wirkstoff: Rekombinanter Faktor 7a
Hauptindikation: Postpartale Blutungen
Indikation: Postpartale Hämorrhagie, Plazentarperiode

Applikationsart	TMD
intravenös	0.09mg/kg

ATC-Code: B02BD08
Wirkstoff: Rekombinanter Faktor 7a
Hauptindikation: Postpartale Blutungen
Indikation: Uterusatonie

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	Dosierung gemäss Fachinformation bei anderen Indikationen