Wirkstoffe

Imipenemum anhydricum ut Imipenemum monohydricum, Cilastatinum ut Cilastatinum natricum.

Hilfsstoffe

Natrii hydrogenocarbonas.

Eine Durchstechflasche Imipenem-Cilastatin Labatec enthält 37,5 mg Natrium.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Praeparatio sicca: Imipenemum anhydricum 500 mg ut Imipenemum monohydricum, Cilastatinum 500 mg ut Cilastatinum natricum pro vitro.

Imipenem-Cilastatin Labatec ist geeignet für die Behandlung von schweren polymikrobiellen und gemischt aeroben/anaeroben Infektionen sowie für die Initialtherapie vor der Identifizierung der verursachenden Keime.

Imipenem-Cilastatin Labatec ist für die Behandlung der folgenden Infektionen indiziert, vorausgesetzt, dass die Mikroorganismen empfindlich sind:

– Intraabdominelle Infektionen,

– Infektionen des unteren Respirationstrakts,

– gynäkologische Infektionen,

– Septikämie,

– Infektionen des Urogenitaltrakts,

– Knochen- und Gelenkinfektionen,

– Infektionen der Haut und Weichteile,

– Endokarditis.

Imipenem-Cilastatin Labatec ist indiziert für die Behandlung von Mischinfektionen, die durch empfindliche Stämme aerober und anaerober Bakterien hervorgerufen werden.

Imipenem-Cilastatin Labatec ist für die Behandlung von Meningitis nicht angezeigt.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Die Dosierungsempfehlungen für Imipenem-Cilastatin Labatec geben die zu verabreichende Menge von Imipenem an. Cilastatin liegt in gleich grosser Menge vor. Die Tagesdosis von Imipenem-Cilastatin Labatec sollte nach Art der Infektion bestimmt und gleichmässig verteilt werden, wobei die Empfindlichkeit der(des) Erreger(s) und die Nierenfunktion des Patienten zu berücksichtigen sind.

Übliche Dosierung

Dosierung für Erwachsene

– Die Dosierung von Imipenem-Cilastatin Labatec bei erwachsenen Patienten sollte auf der Grundlage der vermuteten oder bestätigten Erregerempfindlichkeit erfolgen, wie in Tabelle 1 unten dargestellt. Die Dosierungsempfehlungen für Imipenem-Cilastatin Labatec stellen die zu verabreichende Menge Imipenem dar. Eine äquivalente Menge an Cilastatin ist ebenfalls in der Lösung enthalten.

– Es wird empfohlen, dass Infektionen, die vermutlich oder nachweislich auf weniger empfindliche Erreger zurückzuführen sind (wie z.B. Pseudomonas aeruginosa), und sehr schwere Infektionen (z.B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber) mit 1000 mg verabreicht alle 6 Stunden behandelt werden sollten.

– Diese Dosen sollten für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥90 ml/min verwendet werden. Eine Reduktion der Dosis muss für Patienten mit Kreatinin-Clearance <90 ml/min wie in Tabelle 2 dargestellt vorgenommen werden (siehe «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

– Es wird empfohlen, dass die maximale tägliche Gesamtdosis 4 g/Tag nicht überschreitet.

– Verabreichen Sie 500 mg durch intravenöse Infusion über 20 bis 30 Minuten.

– Verabreichen Sie 1000 mg durch intravenöse Infusion über 40 bis 60 Minuten.

– Bei Patienten, bei denen während der Infusion Übelkeit auftritt, kann die Infusionsrate verlangsamt werden.

Tabelle 1: Dosierung von Imipenem-Cilastatin Labatec bei erwachsenen Patienten mit Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min

Vermutete oder nachgewiesene Erregerempfindlichkeit	Dosierung von Imipenem-Cilastatin Labatec
Wenn die Infektion vermutlich oder nachweislich auf eine Bakterienspezies oder ein Isolat, die empfindlich bei Standarddosierung (S) (EUCAST) sind, zurückzuführen ist (siehe «Mikrobiologie»).	500 mg i.v alle 6 Stunden ODER 1000 mg i.v. alle 8 Stunden
Wenn die Infektion vermutlich oder nachweislich auf eine Bakterienspezies oder ein Isolat, die empfindlich bei erhöhter Exposition (I) (EUCAST) sind, zurückzuführen ist (siehe «Mikrobiologie»).	1000 mg i.v. alle 6 Stunden

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <90 ml/min benötigen eine Dosisreduktion von Imipenem-Cilastatin Labatec wie in Tabelle 2 angegeben. Das Serumkreatinin sollte einen Gleichgewichtszustand der Nierenfunktion repräsentieren.

Bestimmung der reduzierten Dosis für Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung:

1.Die tägliche Gesamtdosis, die normalerweise für Patienten mit normaler Nierenfunktion gilt, sollte ausgewählt werden.

2.Aus Tabelle 2 wird die geeignete verringerte Dosis entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten ausgewählt.

Tabelle 2: Dosierung von Imipenem-Cilastatin Labatec für erwachsene Patienten in verschiedenen Nierenfunktionsgruppen basierend auf der geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl^#)

	Kreatinin-Clearance (ml/min)
	≥90	<90 - ≥60	<60 - ≥30	<30 - ≥15
Dosierung von Imipenem-Cilastatin Labatec Wenn die Infektion vermutlich oder nachweislich auf eine Bakterienspezies oder ein Isolat, die empfindlich bei Standarddosierung (S) (EUCAST) sind, zurückzuführen ist (siehe «Mikrobiologie»).	500 mg alle 6 Std.	400 mg alle 6 Std.	300 mg alle 6 Std.	200 mg alle 6 Std.
	ODER
	1000 mg alle 8 Std.	500 mg alle 6 Std.	500 mg alle 8 Std.	500 mg alle 12 Std.
Dosierung von Imipenem-Cilastatin Labatec Wenn die Infektion vermutlich oder nachweislich auf eine Bakterienspezies oder ein Isolat, die empfindlich bei erhöhter Exposition (I) (EUCAST) sind, zurückzuführen ist (siehe «Mikrobiologie»).	1000 mg alle 6 Std	750 mg alle 8 Std.	500 mg alle 6 Std	500 mg alle 12 Std.

^# CrCl berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 bis ≥15 ml/min kann ein erhöhtes Risiko eines Krampfanfalls bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min sollten Imipenem-Cilastatin Labatec nur dann erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.

Es gibt unzureichende Informationen, um die Anwendung von Imipenem-Cilastatin Labatec bei Patienten mit Peritonealdialyse zu empfehlen.

Dosierung bei Hämodialysepatienten:

Bei der Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sind die Dosierungsempfehlungen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 bis ≥15 ml/min in Tabelle 2 oben zu verwenden (siehe «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden durch Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. Imipenem-Cilastatin Labatec sollte dem Patienten nach einer Hämodialyse verabreicht werden, und dann in Intervallen von 12 Stunden, gerechnet ab Ende der Hämodialyse. Dialysepatienten, insbesondere Patienten mit ZNS-Erkrankungen in der Anamnese, sollten aufmerksam überwacht werden; bei Patienten, die in der laufenden Dialysebehandlung sind, sollte Imipenem-Cilastatin Labatec nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen gegenüber dem potentiellen Risiko eines Krampfanfalls überwiegt.

Kinder und Jugendliche

Dosierung bei pädiatrischen Patienten (3 Monate oder älter)

Für Kinder und Kleinkinder wird das folgende Dosierungsschema empfohlen:

a.Kinder mit mehr als 40 kg Körpergewicht sollten Erwachsenendosen erhalten. Basierend auf Studien an Erwachsenen sollte die maximale tägliche Gesamtdosis bei pädiatrischen Patienten 4 g/Tag nicht überschreiten (siehe «Dosierung bei Erwachsenen»).

b.Kinder und Kleinkinder mit weniger als 40 kg Körpergewicht sollten Einzeldosen von 15 mg/kg in Intervallen von 6 Stunden erhalten. Die totale Tagesdosis darf 2 g nicht überschreiten.

Imipenem-Cilastatin Labatec wird bei pädiatrischen Patienten mit ZNS-Infektionen wegen des Risikos eines Krampfanfalls nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Dosierung für Kinder unter 3 Monaten oder für Kinder mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin mehr als 177 µmol/l) empfehlen zu können.

Imipenem-Cilastatin Labatec ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels eine Überempfindlichkeitsreaktion auftrat.

Anwendung bei Kindern

Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Anwendung von Imipenem-Cilastatin Labatec bei Kindern unter 3 Monaten oder bei Kindern mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin >177 µmol/l) empfehlen zu können.

Imipenem-Cilastatin Labatec wird bei pädiatrischen Patienten mit ZNS-Infektionen wegen des Risikos eines Krampfanfalls nicht empfohlen.

Zentralnervensystem

Wie mit anderen Beta-Lactam-Antibiotika wurde über myoklonische Aktivität, Verwirrtheit oder Krampfanfälle berichtet, die gewöhnlich bei Patienten mit vorbestehenden ZNS-Erkrankungen (z.B. Hirnläsionen oder Krampfanfällen in der Anamnese) und mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei welchen eine Akkumulation auftreten könnte, beobachtet wurden. Besonders bei diesen Patienten wird ein Festhalten am vorgeschlagenen Dosierungsschema deshalb nachdrücklich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» ). Bei Patienten mit bekanntem Krampfanfallsleiden sollte die Behandlung mit Antikonvulsiva weitergeführt werden.

Wenn fokales Zittern, Myoklonus oder Krampfanfälle auftreten, sollten die Patienten auf eine Therapie mit Antikonvulsiva gesetzt werden. Wenn die ZNS-Symptome andauern, sollte die Dosierung von Imipenem-Cilastatin Labatec reduziert oder abgesetzt werden.

Patienten mit einer Kreatininclearance von weniger als 5 ml/min/1,73 m² sollten nicht mit Imipenem-Cilastatin Labatec behandelt werden, sofern nicht innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse eingeleitet wird. Imipenem-Cilastatin Labatec wird nur dann empfohlen, wenn der Nutzen gegenüber einem erhöhten Risiko eines Krampfanfalls überwiegt.

Klinik und Labor geben Hinweise auf eine mögliche partielle Kreuzallergie zwischen Imipenem-Cilastatin Labatec und anderen Beta-Lactam-Antibiotika, Penicillinen und Cephalosporinen.

Ernsthafte Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) sind von den meisten Beta-Lactam-Antibiotika berichtet worden.

Vor Anwendung von Imipenem-Cilastatin Labatec sollte abgeklärt werden, ob früher Überempfindlichkeitsreaktionen auf Beta-Lactam-Antibiotika aufgetreten sind. Falls allergische Reaktionen unter Imipenem-Cilastatin Labatec auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt und entsprechende Massnahmen ergriffen werden.

Wie bei anderen Antibiotika sollten während einer Langzeitanwendung Nieren- und Leberfunktionen sowie das hämatologische System regelmässig geprüft werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Imipenem, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Imipenem-Cilastatin Labatec unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Co-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Eine Erhöhung der Dosierung von Valproinsäure oder Divalproex Natrium ist möglicherweise nicht ausreichend, um dieser Interaktion erfolgreich entgegenzuwirken. Die gemeinsame Anwendung von Imipenem und Valproinsäure/Divalproex Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es sollten andere Antibiotika anstelle von Carbapeneme zur Behandlung von Infektionen bei Patienten, deren Krampfanfälle unter Valproinsäure oder Divalproex Natrium gut kontrolliert sind, in Betracht gezogen werden. Wenn die Anwendung von Imipenem-Cilastatin Labatec notwendig ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»).

Die pseudomembranöse Kolitis wurde mit praktisch allen Antibiotika beobachtet. Diese Kolitis kann leicht bis lebensbedrohlich verlaufen. Bei Personen mit gastrointestinalen Erkrankungen, besonders Kolitis in der Anamnese, sollten Antibiotika deshalb mit Vorsicht verordnet werden. Es ist wichtig, dass an die Diagnose der pseudomembranösen Kolitis gedacht wird, wenn bei einem Patienten unter Antibiotika Durchfall auftritt. Untersuchungen weisen darauf hin, dass ein von Clostridioides difficile gebildetes Toxin eine der primären Ursachen der Kolitis bei Antibiotikabehandlung ist, aber andere Ursachen sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Präparate sind in diesem Fall kontraindiziert.

Wie bei allen Antibiotika kann es während einer Langzeitbehandlung zum Überwuchern nicht-empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine adäquate Therapie eingeleitet werden.

Imipenem-Cilastatin Labatec enthält 37,5 mg Natrium (1,6 mmol).

Dieses Arzneimittel enthält 37,5 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Probenecid

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin Labatec und Probenecid ergaben sich für Imipenem minimale Erhöhungen der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit. Die im Urin wiedergefundene Aktivität von intaktem Imipenem sank auf ungefähr 60%, wenn Imipenem-Cilastatin Labatec zusammen mit Probenecid verabreicht wurde.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin Labatec und Probenecid verdoppelten sich der Plasmaspiegel und die Halbwertszeit von Cilastatin, jedoch ohne Auswirkungen auf die Wiedergewinnung von Cilastatin im Urin.

Ganciclovir

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin Labatec und Ganciclovir sind bei einigen Patienten Krampfanfälle aufgetreten. Imipenem-Cilastatin Labatec sollte nur dann gleichzeitig mit Ganciclovir verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko übersteigt.

Valproinsäure

Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Co-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Obwohl der Mechanismus dieser Interaktion nicht bekannt ist, lassen Daten von in vitro Studien und Studien an Tieren vermuten, dass Carbapeneme die Hydrolyse des Glukuronid Metaboliten der Valproinsäure (VPA-g) zurück zur Valproinsäure hemmen könnten und dadurch die Serumkonzentrationen der Valproinsäure erniedrigen. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft

Die Anwendung von Imipenem-Cilastatin Labatec bei schwangeren Frauen ist nicht untersucht worden, deshalb sollte Imipenem-Cilastatin Labatec während der Schwangerschaft nur bei zwingender Notwendigkeit und fehlenden Alternativen eingesetzt werden.

Sowohl Imipenem als auch Cilastatin passieren die Placenta und verteilen sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit.

Stillzeit

Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden. Ob Cilastatin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Wenn die Verwendung von Imipenem-Cilastatin Labatec unumgänglich erscheint, sollte die Patientin abstillen.

Einige unerwünschte Wirkungen, die mit diesem Produkt assoziiert werden, können bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die unerwünschten Wirkungen erfordern selten das Absetzen der Therapie; sie sind im Allgemeinen leichter und vorübergehender Natur. Schwere unerwünschte Wirkungen sind selten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen nach intravenöser Injektion waren Lokalreaktionen.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet oder stammen aus Postmarketing Berichten:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) gelegentlich (≥1/1000, <1/100) selten (≥1/10'000, <1/1000) sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: Candidiasis.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: psychische Störungen, einschliesslich Halluzinationen und Verwirrtheitszustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: myoklonische Aktivität, Krampfanfälle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Geschmacksstörungen, Parästhesie, Encephalopathie.

Unbekannt: Agitiertheit, Dyskinesie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Hörverlust.

Gefässerkrankungen

Häufig: Phlebitis oder Thrombophlebitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea, Erbrechen, Diarrhoe.

Selten: pseudomembranöse Kolitis, hämorrhagische Kolitis, Gastroenteritis, Bauchschmerzen, Glossitis, Kehlkopfschmerzen, erhöhte Speichelbildung, Verfärbung der Zähne und/oder Zunge.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis, Leberversagen.

Sehr selten: fulminante Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Erythem, Pruritus, Urtikaria.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gesichtsödem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Oligurie/Anurie, Polyurie, akutes Nierenversagen, rötliche Verfärbung des Urins (die harmlos ist, und nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden sollte).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: lokale Schmerzen und Indurationen, Fieber, einschliesslich medikamenteninduzierter Status febrilis.

Untersuchungen

Häufig: Eosinophilie, Erhöhung der Serumtransaminasen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich: Thrombozytose, positiver direkter Coombs-Test, Erhöhung Blut-Harnstoff-Stickstoff, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Verminderung von Hämoglobin, Pancytopenie, verlängerte Prothrombinzeit, Erhöhung von Serum-Bilirubin, Erhöhung Serum-Kreatinin.

Selten: Agranulozytose.

Granulozytopenische Patienten

Medikamentenbedingte Nausea und/oder Erbrechen scheinen bei granulozytopenischen Patienten unter Behandlung mit Imipenem-Cilastatin Labatec häufiger aufzutreten als bei Patienten ohne Granulozytopenie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es sind keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Imipenem-Cilastatin Labatec bekannt. Imipenem/Cilastatin-Natrium ist hämodialysierbar, der Nutzen einer Hämodialyse im Rahmen der Behandlung einer Überdosierung mit Imipenem-Cilastatin Labatec ist allerdings unbekannt.

ATC-Code

J01DH51

Wirkungsmechanismus

Imipenem-Cilastatin Labatec (Imipenem/Cilastatin-Natrium) ist ein Beta-Lactam-Antibiotika für die parenterale Anwendung. Imipenem-Cilastatin Labatec setzt sich aus zwei Bestandteilen zusammen: (1) Imipenem, auch als N-Formimidoyl-Thienamycin bezeichnet, ist ein halbsynthetisches Derivat von Thienamycin, der Ausgangsverbindung, die vom filamentösen Bakterium Streptomyces cattleya hergestellt wird, und (2) Cilastatin-Natrium, einem spezifischen Enzyminhibitor, der den Imipenem-Metabolismus in der Niere blockiert und so die Konzentration an unverändertem Imipenem im Harntrakt wesentlich erhöht. In Imipenem-Cilastatin Labatec sind Imipenem und Cilastatin-Natrium im Gewichtsverhältnis 1:1 enthalten.

Cilastatin-Natrium ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der Dehydropeptidase-I, dem Nierenenzym, das Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine intrinsische antibakterielle Aktivität und beeinflusst die antibakterielle Wirkung von Imipenem nicht.

Pharmakodynamik

Mikrobiologie

Imipenem-Cilastatin Labatec ist ein Inhibitor der bakteriellen Zellwandsynthese und wirkt bakterizid auf pathogene Mikroorganismen, ungeachtet dessen, ob sie grampositiv, gramnegativ, aerob oder anaerob sind, durch eine Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs).

Imipenem-Cilastatin Labatec ist dank seiner Resistenz gegen die Zersetzung durch bakterielle Betalaktamasen aktiv gegen einen grossen Prozentsatz von Mikroorganismen wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. und Enterobacter spp., welche gegen die meisten Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind (siehe auch «Resistenzbildung»).

Antibakterielles Wirkspektrum

Zu den Organismen, gegen die Imipenem-Cilastatin Labatec in vitro normalerweise aktiv ist, gehören:

Gramnegative Aerobier

Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp.

Grampositive Aerobier

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis (MSSE), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus Gruppe A (S. pyogenes), Streptococcus Gruppe B (S. agalactiae), Streptococcus pneumoniae

Gewisse methicillin-resistente Staphylokokken und gewisse Gruppen der Streptokokken D sind nicht empfindlich gegen Imipenem-Cilastatin Labatec.

Gramnegative Anaerobier

Bacteroides spp. einschliesslich B. fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.

Grampositive Anaerobier

Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp.

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen könnte:

Gramnegative Anaerobier

Acinetobacter-calcoaceticus-baumannii-Komplex, Pseudomonas aeruginosa

Zu den Organismen, gegen die Imipenem-Cilastatin Labatec in vitro normalerweise inaktiv ist, gehören:

Gramnegative Aerobier

Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia-cepacia-Komplex

Grampositive Aerobier

Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium

Europäisches Komitee zur Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit (EUCAST)^£

Das EUCAST hat die folgende S-, I- und R-Klassifikation für die antimikrobielle Empfindlichkeit wie folgt definiert:

– (S) - Empfindlich bei Standarddosierung: Ein Mikroorganismus wird als «Empfindlich bei Standarddosierung» kategorisiert, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Erfolges bei Verwendung eines Standard-Dosierungsregimes des Wirkstoffes besteht.

– (I) - Empfindlich bei erhöhter Exposition*: Ein Mikroorganismus wird als «Empfindlich bei erhöhter Exposition*» kategorisiert, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Erfolges besteht, weil die Wirkstoff-Exposition durch Anpassung des Dosierungsregimes oder seiner Konzentration am Infektionsort erhöht ist.

– (R) - Resistent: Ein Mikroorganismus wird als «Resistent» kategorisiert, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit des Therapieversagens sogar bei erhöhter Exposition besteht.

*Die Exposition ist eine Funktion davon wie Applikationsart, Dosis, Dosierungsintervall, Infusionsdauer sowie Distribution und Exkretion des antimikrobiellen Wirkstoffs den infizierenden Organismus am Infektionsort beeinflussen werden.

EUCAST Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) dienen der S-, I- und R-Klassifizierung von Testergebnissen. Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Imipenem sind wie folgt:

– Enterobacterales: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l

– Enterobacterales¹ (Morganella morganii, Proteus spp. und Providencia spp.): S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l

– Pseudomonas spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l

– Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l

– Staphylococcus spp.: abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Cefoxitin

– Enterococcus spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l

– Streptococcus A, B, C, G: abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Benzylpenicillin

– Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

– Viridans Gruppe Streptokokken: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

– Haemophilus influenzae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

– Moraxalla catarrhalis²: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

– Grampositive Anaerobier ausser Clostridioides difficile: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l

– Gramnegative Anaerobier: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l

– Burkholderia pseudomallei: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

– Nicht-speziesbezogene Grenzwerte³: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l

¹ Die intrinsisch geringe Aktivität von Imipenem gegen Morganella morganii, Proteus spp. und Providencia spp. erfordert eine hohe Exposition gegenüber Imipenem.

² Unempfindliche Isolate sind selten oder wurden noch nicht berichtet. Die Identifizierung und das Testergebnis der antimikrobiellen Empfindlichkeit eines solchen Isolats müssen bestätigt und das Isolat an ein Referenzlabor geschickt werden.

³ Nicht speziesbezogene Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Grundlage von PK/PD-Daten bestimmt und sind unabhängig von den MHK-Verteilungen spezifischer Spezies. Sie sind nur für Spezies zu verwenden, die nicht in der Übersicht der speziesbezogenen Grenzwerte oder Fussnoten aufgeführt sind.

^£ Dieser Abschnitt enthält Grenzwerte zur Interpretation, welche durch die EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Version 12.0, 2022, http://www.eucast.org) definiert worden sind.

Resistenzbildung

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.

Eine Resistenz gegenüber Imipenem kann auf Folgendes zurückzuführen sein:

– Verminderte Permeabilität der äusseren Membran gramnegativer Bakterien (aufgrund verminderter Produktion von Porinen)

– Imipenem kann durch Effluxpumpen aktiv aus der Zelle transportiert werden.

– Reduzierte Affinität der PBPs zu Imipenem

– Imipenem ist stabil gegen Hydrolyse durch die meisten von grampositiven und gramnegativen Bakterien produzierten Betalaktamasen wie Penicillinasen und Cephalosporinasen, nicht aber gegenüber den eher seltenen Carbapenem-hydrolysierenden Betalaktamasen. Spezies, die gegenüber anderen Carbapenemen resistent sind, sind in der Regel auch gegenüber Imipenem resistent. Es besteht keine zielstruktur-assoziierte Kreuzresistenz zwischen Imipenem und Substanzen aus den Antibiotikaklassen der Chinolone, Aminoglykoside, Makrolidantibiotika und Tetracycline.

Synergien/Antagonismus

Aminoglykoside

In vitro ist die antibakterielle Aktivität von Imipenem und Aminoglykosiden additiv oder synergistisch gegen einige grampositive Bakterien einschliesslich Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus und Listeria monocytogenes.

Je nach Bestimmungsmethode ist die Kombination von Imipenem und einem Aminoglykosid synergistisch gegen die Mehrzahl von E. faecalis. In vitro Versuche zeigen eine synergistische Wirkung von Imipenem mit Aminoglykosiden gegen einige Isolate von Pseudomonas aeruginosa.

Beta-Lactam-Antibiotika

In vitro antagonisiert Imipenem die antibakterielle Aktivität anderer Beta-Lactam-Antibiotika.

Die klinische Bedeutung dieses in vitro Antagonismus ist bisher nicht erkennbar, Imipenem-Cilastatin Labatec sollte aber nicht gleichzeitig mit anderen Beta-Lactam-Antibiotika eingesetzt werden.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Absorption

Imipenem

Bei normalen Freiwilligen ergaben sich nach einer 20-minütigen intravenösen Infusion von Imipenem-Cilastatin Labatec Spitzenplasmawerte von Imipenem zwischen 12 und 20 µg/ml (Mittelwert 17 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach der 500 mg-Dosis zwischen 21 und 58 µg/ml (Mittelwert 39 µg/ml) und Werte zwischen 41 und 83 µg/ml (Mittelwert 66 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis. Bei diesen Dosen sinken die Plasmawerte der antimikrobiellen Imipenemaktivität in 4 bis 6 Stunden auf 1 µg/ml oder weniger (s. Tabelle 3).

Cilastatin

Nach einer 20-minütigen intravenösen Infusion von Imipenem-Cilastatin Labatec betrugen die Spitzenplasmawerte für Cilastatin 21 bis 26 µg/ml (Mittelwert 22 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach einer 500 mg-Dosis 21 bis 55 µg/ml (Mittelwert 42 µg/ml) und 56 bis 88 µg/ml (Mittelwert 72 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis.

Distribution

Imipenem

Die Plasma-Proteinbindung von Imipenem beträgt ungefähr 20%.

Nach intravenöser Verabreichung verteilt sich Imipenem gut in verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten. Aber nur geringe Konzentrationen diffundieren in den Liquor. Die Konzentrationen im Liquor betrugen im Allgemeinen 1-10% der entsprechenden Serumkonzentration.

Imipenem passiert die Placenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit.

Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Cilastatin

Die Plasma-Proteinbindung von Cilastatin beträgt ungefähr 40%.

Cilastatin passiert die Plazenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit. Ob Cilastatin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Metabolismus

Imipenem

Wenn Imipenem allein verabreicht wird, erfolgt eine Metabolisierung durch die Dehydropeptidase-I in den Nieren. Die individuellen, im Urin gefundenen Mengen betrugen 5 bis 40%, wobei in mehreren Studien durchschnittlich 15-20% wiedergefunden wurden.

Cilastatin

Cilastatin, ein spezifischer Inhibitor der Dehydropeptidase-I, hemmt den Imipenemabbau in wirksamer Weise, so dass sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem und Cilastatin therapeutisch wirksame antibakterielle Imipenemspiegel im Plasma und Urin erzielen lassen.

Elimination

Imipenem

Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem betrug 1 Stunde. Ungefähr 70% des verabreichten Antibiotikums fanden sich innert 10 Stunden unverändert im Urin wieder, und später liess sich keine weitere Ausscheidung des Medikaments via Urin feststellen. Nach einer 500 mg-Dosis Imipenem-Cilastatin Labatec waren die Imipenemkonzentrationen im Urin während bis zu 8 Stunden höher als 10 µg/ml. Der Rest der verabreichten Dosis fand sich im Urin in Form von antimikrobiell inaktiven Metaboliten wieder; via Faezes wird Imipenem praktisch nicht eliminiert.

Mit Imipenem-Cilastatin Labatec Regimen, die alle 6 Stunden verabreicht wurden, wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion weder im Plasma noch im Urin eine Kumulation von Imipenem beobachtet (s. Tabelle 3).

Tabelle 3: Intravenöse Plasmakonzentrationen von Imipenem (µg/ml)

Zeit	500 mg i.v.
25 min	45,1
1 h	21,6
2 h	10,0
4 h	2,6
6 h	0,6
12 h	n.n.*

*n.n. = nicht nachweisbar (weniger als 0,3 µg/ml)

Cilastatin

Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ungefähr 1 Stunde. Innert 10 Stunden nach der Verabreichung von Imipenem-Cilastatin Labatec wurden ungefähr 70-80% der Cilastatindosis in seiner ursprünglichen Form im Urin wieder ausgeschieden. Nach diesem Zeitpunkt fand sich im Urin kein Cilastatin mehr. Ungefähr 10% fanden sich in Form des N-Azetylmetaboliten, der gegen die Dehydropeptidase in vergleichbarer Weise als Hemmer wirkt wie die Ausgangssubstanz. Kurze Zeit nach der Elimination des Cilastatins aus der Blutbahn kehrt die Aktivität der Dehydropeptidase-I in den Nieren zu den Normalwerten zurück.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Niereninsuffizienz ist die Plasmahalbwertszeit sowohl von Imipenem als auch von Cilastatin verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Tierstudien haben gezeigt, dass die Toxizität von Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere begrenzt ist. Nephrotoxizität (charakterisiert durch Nekrose des proximalen Tubulus) wurde bei Kaninchen und Affen bei hohen Dosen von Imipenem beobachtet.

Bei Ratten wurden nach Applikation von Dosierungen bis zu 180 mg/kg/Tag und bei Affen in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag während 6 Monaten keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Kaninchen reagieren empfindlicher auf den nephrotoxischen Effekt von Imipenem als Affen.

Nach intravenöser Applikation von Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag von Cilastatin an Ratten und Affen über 14 resp. 5 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bei Ratten, die ≥1250 mg/kg/Tag subkutan erhielten, wurde nach 5 Wochen eine sehr geringfügige bis geringfügige Degeneration des proximalen renalen Tubulus aber keine Nekrose des proximalen Tubulus und eine normale Nierenfunktion beobachtet. Es gab keine Veränderungen in anderen Geweben.

Die Anwendung von Cilastatin mit Imipenem in Verhältnis 1:1 verhinderte die nephrotoxischen Effekte von Imipenem bei Kaninchen und Affen, sogar bei Imipenem Dosen von 360 mg/kg/Tag bzw. 180 mg/kg/Tag (Dosierungen, die ohne gleichzeitige Gabe von Cilastatin nephrotoxisch sind). Dieser protektive Effekt wurde beim Affen auch bei 6-monatiger Anwendung beobachtet.

Es gibt Anhaltspunkte, dass Cilastatin der Nephrotoxizität von Imipenem bei Tieren vorbeugt, indem es das Eindringen von Imipenem in die tubulären Zellen verhindert.

Genotoxizitäts-, Reproduktions- und Teratogenitätsstudien zeigten keine toxischen Effekte.

Inkompatibilitäten

VORSICHT: Imipenem-Cilastatin Labatec ist chemisch inkompatibel mit Laktat und sollte daher nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln aufbereitet werden. Imipenem-Cilastatin Labatec kann hingegen nach Rekonstitution und Verdünnung mit einem i.v.-System verabreicht werden, durch das eine Laktatlösung infundiert wird.

Imipenem-Cilastatin Labatec sollte nicht mit anderen Antibiotika gemischt oder diesen beigefügt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Wie die meisten zurzeit verfügbaren Beta-Lactam-Antibiotika interferiert Imipenem-Cilastatin Labatec in niedriger Konzentration im Urin mit Urin-Glukosebestimmungsmethoden, die auf Kupfersulfat (z.B. Benedictslösung, Clinitest) beruhen, jedoch nicht mit der Glukose-Oxydase-Methode.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das sterile Pulver sollte bei Raumtemperatur (15- 25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern gelagert werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Lagerung der rekonstituierten und verdünnten verwendungsfertigen Infusionslösungen

Imipenem-Cilastatin Labatec, verwendungsfertige Infusionslösung (siehe «Zubereitung der Imipenem-Cilastatin Labatec Lösung zur i.v. Verabreichung»), behält eine ausreichende Wirksamkeit für 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für 24 Stunden unter Kühlung (4°C). Imipenem-Cilastatin Labatec Lösungen nicht einfrieren.

Tabelle 4 zeigt die Stabilitätsdauer von Imipenem-Cilastatin Labatec nach Rekonstitution und Verdünnung mit 100 ml der gewählten Infusionslösungen und gelagert bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank.

Tabelle 4: Stabilität von aufbereitetem Imipenem-Cilastatin Labatec

Lösungsmittel	Stabilitätsdauer
	bei Raumtemperatur (25 °C)	im Kühlschrank (4 °C)
Isotone NaCl-Lösung	4 h	24 h
5% Dextrose in Wasser	4 h	24 h
10% Dextrose in Wasser	4 h	24 h
5% Dextrose + 0,02% NaHCO3	4 h	24 h
5% Dextrose + 0,9% NaCl	4 h	24 h
5% Dextrose + 0,45% NaCl	4 h	24 h
5% Dextrose + 0,225% NaCl	4 h	24 h
5% Dextrose + 0,15% KCl	4 h	24 h
Mannitol 2,5%, 5% und 10%	4 h	24 h

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Imipenem-Cilastatin Labatec Lösung zur i.v. Verabreichung

Imipenem-Cilastatin Labatec steht als steriles Pulver in 20 ml-Durchstechflaschen zur Verfügung, das unter aseptischen Bedingungen rekonstituiert und vor der i.v. Infusion wie unten beschrieben weiter verdünnt werden muss. Es werden 100 ml eines geeigneten, in Tabelle 4 aufgeführten Lösungsmittels verwendet.

– Zur Herstellung der Infusionslösung muss der Inhalt der Durchstechflasche durch Zugabe von ca. 10 ml eines geeigneten, in Tabelle 4 aufgeführten Lösungsmittels rekonstituiert werden.

– Die rekonstituierte Suspension darf nicht durch direkte i.v. Infusion verabreicht werden.

– Nach der Rekonstitution die Durchstechflasche gut schütteln und die resultierende Suspension in die restlichen 90 ml der Infusionslösung transferieren.

– Wiederholen Sie den Transfer der resultierenden Suspension mit zusätzlichen 10 ml aus der Infusionslösung, um einen vollständigen Transfer des Durchstechflascheninhalts in die Infusionslösung sicherzustellen. Schütteln Sie die resultierende Mischung, bis sie klar ist. Bevor Sie das Produkt verwenden, vergewissern Sie sich, dass es sich vollständig aufgelöst hat, was bis zu 30 Minuten dauern kann.

– Cilastatin Labatec sind farblos bis gelb. Farbschwankungen in diesem Bereich haben keinen Einfluss auf die Wirksamkeit des Produkts.

– Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Farbveränderungen untersucht werden, wenn immer Lösung und Behälter dies zulassen. Lösung verwerfen, wenn Farbveränderungen oder sichtbare Partikel beobachtet werden.

– Verwerfen Sie gegebenenfalls nicht verwendete Restmengen der Infusionslösung.

Imipenem-Cilastatin Labatec ist mit Natriumbikarbonat gepuffert, um Lösungen im pH-Bereich von 6,5 bis 7,5 zu erhalten. Wenn die Lösungen nach Vorschrift zubereitet und verwendet werden, kommt es zu keiner signifikanten Veränderung im pH.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird eine reduzierte Dosis von Imipenem-Cilastatin Labatec entsprechend der CrCl des Patienten verabreicht. Entnehmen Sie aus den wie oben beschrieben zubereiteten 100 ml der Infusionslösung das Volumen (ml) der endgültigen Infusionslösung, das für die geeignete Dosis von Imipenem-Cilastatin Labatec benötigt wird, wie in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Vorbereitung der Imipenem-Cilastatin Labatec Dosen

Kreatinin-Clearance (mL/min)	Dosierung von Imipenem-Cilastatin Labatec (mg)	Volumen (ml) der Lösung, das verworfen werden soll	Volumen (ml) der für die Dosierung benötigten endgültigen Infusionslösung
≥90	500/500	entfällt	100
<90 bis ≥60	400/400	20	80
<60 bis ≥30	300/300	40	60
<30 bis ≥15	200/200	60	40

59764 (Swissmedic)

IMIPENEM-CILASTATIN labatec 500mg/500mg fl 10 stk [A]

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Juni 2023

Imipenem und Cilastatin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01DH51
Indikation: Allgemeine Anwendung
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	15 - 25 mg/kg/Dosis	4	4000 mg/Tag	Dosierung basierend auf Imipenem.

Imipenem und Cilastatin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01DH51
Indikation: Zystische Fibrose
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	25 mg/kg/Dosis	4	4000 mg/Tag	Dosierung basierend auf Imipenem.

ATC-Code: J01DH51
Wirkstoff: Imipenem
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	gemäss Fachinformation