Wirkstoffe
turoctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII (rDNA))
Hilfsstoffe
Pulver: Natrii chloridum, L-Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80, L-Methioninum, Calcii chloridum (dihydricum), Natrium hydroxidum, Acidum hydrochloricum.
Lösungsmittel: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer intravenösen Injektionslösung
Jede Durchstechflasche enthält gemäss Deklaration 250, 500, 1'000, 1'500, 2'000 oder 3'000 IE humanen Gerinnungsfaktor VIII (rDNA), turoctocog alfa. Nach Rekonstitution mit 4 ml Lösungsmittel entspricht dies 62.5 IE/ml, 125 IE/ml, 250 IE/ml, 375 IE/ml, 500 IE/ml bzw. 750 IE/ml turoctocog alfa.
Weisses oder leicht gelbliches Pulver oder leicht zu zerreibende Masse.
Lösungsmittel: klare, farblose Lösung.
Der Wirkstoffgehalt (IE) wird unter Verwendung des chromogenen Tests gemäss der Europäischen Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivität von NovoEight beträgt im Mittel 8'337 IE/mg Protein.
Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (kongenitaler Faktor VIII-Mangel).
NovoEight enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von Willebrand-Faktors und ist daher nicht zur Behandlung des von Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet.
Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arztes initiiert werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Die Dosierung und die Dauer der Substitutionsbehandlung hängen von der Schwere des Faktor VIII-Mangels, dem Ort des Auftretens und der Stärke der Blutung sowie dem klinischen Zustand des Patienten ab.
Die Menge des Faktors VIII wird in internationalen Einheiten (IE) angegeben entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz relativ zum normalen humanen Plasma oder in internationalen Einheiten relativ zum internationalen Standard für den Faktor VIII im Plasma angegeben.
Eine IE der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalen humanen Plasma.
Behandlung nach Bedarf
Die Berechnung der erforderlichen Menge an Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 IE Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 IE/dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel bestimmt:
Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (in kg) × gewünschtem Faktor VIII-Anstieg (in %) (IE/dl) × 0.5 (IE/kg pro IE/dl)
Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung müssen in jedem Einzelfall angepasst werden, um klinische Wirksamkeit zu erzielen.
Im Fall der folgenden hämorrhagischen Ereignisse darf die Faktor VIII-Aktivität nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in IE/dl) im entsprechenden Zeitraum fallen. Die nachfolgende Tabelle kann als Richtlinie für die Dosierung bei Blutungsepisoden und bei Operationen verwendet werden:
Tabelle 1: Richtwerte für die Dosierung bei Blutungsepisoden und bei Operationen (OP)
Stärkegrad der Blutung/Art der OP | erforderliches FVIII-Niveau (IE/dl) | Häufigkeit der Gabe (in Stunden)/Dauer der Behandlung (in Tagen) |
Blutung | ||
Hämarthrose in einem frühen Stadium, Muskeleinblutungen oder Blutungen in der Mundhöhle | 20-40 | Alle 12 bis 24 Stunden wiederholen, bis die durch Schmerzen angezeigte Blutungsphase beendet oder die Wunde verheilt ist |
Mittel | ||
Fortgeschrittene Hämarthrose, Muskeleinblutungen oder Hämatome | 30-60 | Die Injektionen 3 bis 4 Tage lang alle 12 bis 24 Stunden wiederholen, bis die Schmerzen und die akute Beeinträchtigung behoben sind |
Schwer | ||
Lebensbedrohliche Blutungen | 60-100 | Die Injektionen alle 8 bis 24 Stunden wiederholen, bis die Bedrohung aufgehoben ist |
Operationen | ||
Kleine Eingriffe | 30-60 | Erforderlichenfalls alle 24 Stunden wiederholen, bis die Wunde verheilt ist |
Grössere Eingriffe | 80-100 | Den Faktor VIII-Spiegel aufrechterhalten durch wiederholte Injektionen alle 8 bis 24 Stunden bis zum Eintritt einer angemessenen Wundheilung, anschliessend Anpassung der Behandlung während mindestens 7 weiterer Tage, um einer Faktor VIII-Aktivität von 30% bis 60% (der IE/dl) aufrechtzuerhalten |
Im Verlauf der Behandlung ist eine entsprechende Bestimmung des Faktor VIII-Spiegels angeraten, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der wiederholten Injektionen zu steuern. Insbesondere im Fall grösserer chirurgischer Eingriffe ist die genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit Hilfe einer Gerinnungsanalyse (Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich. Die einzelnen Patienten können sich in ihrer Reaktion auf den Faktor VIII unterscheiden, abweichende Stufen der in vivo recovery erreichen und ungleichmässige Halbwertszeiten aufweisen. In manchen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein. Die auf dem Körpergewicht basierenden Dosierungen erfordern bei unter- und übergewichtigen Patienten möglicherweise eine Anpassung. In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie bei erwachsenen Patienten stiegen die maximale Exposition (Cmax) und die Gesamtexposition (AUC) mit zunehmendem Body Mass Index (BMI) an, was darauf verweist, dass Dosisanpassungen erforderlich sein können. Bei untergewichtigen Patienten (BMI <18,5 kg/m2) kann eine Dosiserhöhung und bei übergewichtigen Patienten (BMI ≥30kg/m2) eine Dosisverminderung erforderlich sein. Für spezifische Empfehlungen bezüglich der Dosisanpassung liegen jedoch keine ausreichenden Daten vor. Siehe Abschnitt «Pharmakokinetik».
Bei der Verwendung des einstufigen Gerinnungstests zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität sollten einige Silika basierte Reagenzien nicht verwendet werden (z.B. APTT-SP, STA-PTT, Triniclot), da diese zu einer Unterschätzung führen können. Dies ist besonders wichtig, wenn das Labor gewechselt wird oder die im Rahmen des Tests verwendeten Reagenzien geändert werden.
Prophylaxe
Die übliche empfohlene Dosis zur langfristigen Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A beträgt 20-40 IE Faktor VIII pro kg Körpergewicht alle zwei Tage oder 20-50 IE Faktor VIII pro kg Körpergewicht 3 Mal wöchentlich. Bei Erwachsenen und Jugendlichen (>12 Jahre) kann ein weniger häufiges Dosierungsschema (40-60 I.E./kg jeden dritten Tag oder zweimal wöchentlich) angewendet werden. In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können möglicherweise auch kürzere Abstände oder höhere Dosen erforderlich sein.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Es liegen keine Erfahrungen mit älteren Patienten vor.
Kinder und Jugendliche
Zur langfristigen Vorbeugung von Blutungen bei unter 12-jährigen Patienten wird eine Dosierung von 25-50 IE Faktor VIII pro kg Körpergewicht alle zwei Tage oder 25-60 IE Faktor VIII pro kg Körpergewicht 3 Mal wöchentlich empfohlen.
Verabreichung der Injektionslösung
NovoEight wird intravenös verabreicht. Die empfohlene Infusionsrate beträgt 1-2 mL/min.
Die Infusionsrate sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten.
Instruktionen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe unter «Hinweise für die Handhabung».
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder den Hilfsstoffen gemäss Zusammensetzung.
Eine bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterprotein.
Überempfindlichkeit
Wie bei allen Proteinprodukten zur intravenösen Anwendung sind auch bei NovoEight allergietypische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Das Präparat enthält Spuren von Hamsterproteinen, die bei einigen Patienten allergische Reaktionen hervorrufen können. Die Patienten sind dazu anzuhalten, die Anwendung von NovoEight beim Auftreten von Anzeichen für eine Überempfindlichkeit unverzüglich abzusetzen und sich mit dem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen. Sie müssen über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden, dazu gehören Nesselausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, niedriger Blutdruck und Anaphylaxie.
Im Fall eines anaphylaktischen Schocks sollten die aktuellen medizinischen Standards einer Schockbehandlung befolgt werden.
Inhibitoren
Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen den Faktor VIII stellt eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A dar. Diese Inhibitoren sind üblicherweise gegen die gerinnungsfördernde Aktivität des Faktors VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, welche in Bethesda-Einheiten (BE) anhand des modifizierten Nijmegen-Bethesda-Tests pro ml Plasma quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu bilden, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Faktor VIII-Exposition, wobei das Risiko innerhalb der ersten 50 Expositionstage am grössten ist, aber während der gesamten Lebensdauer mit Häufigkeit «gelegentlich» bestehen bleibt.
Die klinische Relevanz der Inhibitorenentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren ein geringeres Risiko für ungenügendes klinisches Ansprechen aufweisen als solche mit hohem Titer.
Fälle wiederkehrender Inhibitoren (mit niedrigem Titer) wurden nach der Umstellung von einem Faktor VIII-Produkt auf ein anderes bei bereits zuvor behandelten Patienten mit einer Expositionsdauer von mehr als 100 Tagen und einer Vorgeschichte bezüglich der Bildung von Inhibitoren beobachtet. Deshalb empfiehlt es sich, alle Patienten im Anschluss an eine Präparatumstellung sorgfältig auf das Auftreten von Inhibitoren zu überwachen.
Alle mit Gerinnungsfaktor VIII-Präparaten behandelten Patienten sollten generell mithilfe der entsprechenden klinischen Beobachtung sowie von Laboruntersuchungen bezüglich der Bildung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn die erwartete Faktor VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, oder die Blutungen mit einer angemessenen Dosis nicht unter Kontrolle gebracht werden können, muss geprüft werden, ob Faktor VIII-Inhibitoren vorhanden sind. Bei Patienten, die hohe Inhibitorwerte aufweisen, kann die Behandlung mit Faktor VIII nicht wirksam sein und andere Behandlungsmöglichkeiten sollten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung der betroffenen Patienten soll von einem Arzt geleitet werden, welcher über Erfahrungen in der Behandlung von Hämophilie und Faktor VIII-Inhibitoren verfügt.
Hinweise bezüglich der Hilfsstoffe
Nach der Rekonstitution enthält dieses Arzneimittel 0.31 mmol Natrium (18 mg Natriumchlorid) pro ml der rekonstituierten Lösung. Das ist bei Patienten mit einer überwachten natriumarmen Ernährung zu beachten.
Kardiovaskuläre Ereignisse
Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit FVIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.
Katheter-bezogene Komplikationen
Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko ZVK-assoziierter Komplikationen, einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombose an der Katheterstelle, berücksichtigt werden.
Kinder und Jugendliche
Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder.
Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Produkten mit humanem Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS) und anderen Arzneimitteln berichtet.
Fortpflanzungsstudien an Tieren wurden mit NovoEight nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine klinischen Erfahrungen hinsichtlich des Einsatzes von Faktor VIII während der Schwangerschaft und der Stillphase vor. Deshalb muss in der Schwangerschaft und Stillzeit der Nutzen der NovoEight-Behandlung gegen das mögliche Risiko für Mutter und Kind sorgfältig abgewogen werden und NovoEight sollte nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.
NovoEight hat keinerlei Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Im Verlauf sämtlicher klinischer Studien mit NovoEight bei zuvor behandelten Patienten wurden bei 23 von 242 Patienten, denen NovoEight verabreicht wurde, insgesamt 35 unerwünschte Wirkungen gemeldet. Die am häufigsten verzeichneten Nebenwirkungen waren Reizungen an der Injektionsstelle, Verabreichung falscher Dosis und erhöhte Leberenzymwerte. Von den 35 unerwünschten Wirkungen wurden 2 bei 1 der 31 unter 6-jährigen Patienten festgestellt, keine unerwünschte Wirkung wurde bei Patienten im Alter zwischen 6 bis 12 Jahren, 1 Ereignis bei 1 von 24 Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahre und 32 wurden von 21 der 155 Erwachsenen (≥18 Jahre) gemeldet.
Die beobachte Inzidenz der Entwicklung von Inhibitoren bei 207 mit Faktor VIII vorbehandelte Patienten, welche NovoEight für mehr als 50 Behandlungstage erhielten oder Antikörper bildeten, lag bei 0% mit einer einseitigen 97.5% Obergrenze des Konfidenzintervalls von 1.77% (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die unten aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus klinischen Studien und sind nach MedDRA-Organ-Klassen zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge ihres abnehmenden Schweregrades aufgeführt.
Systemorganklassen | Häufigkeit* bei zuvor behandelten Patienten | Häufigkeit* bei zuvor unbehandelten Patienten | Unerwünschte Wirkung |
Erkrankung des Blutes und des Lymphsystems | Gelegentlich** | Sehr häufig** | FVIII Inhibition |
Psychiatrische Erkrankungen | Gelegentlich |
| Schlaflosigkeit |
Erkrankungen des Nervensystems | Gelegentlich |
| Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Brennen |
Herzerkrankung | Gelegentlich |
| Sinustachykardie, akuter Myokardinfarkt |
Gefässerkrankung | Gelegentlich |
| Bluthochdruck, Lymphödeme, Hyperämie |
| Häufig | Hitzewallungen, oberflächliche Thrombophlebitis | |
Erkrankung der Haut und des Unterhautzellgewebes |
| Häufig | Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag |
Gelegentlich |
| Hautausschlag, lichenoide Keratose, Brennen | |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Gelegentlich |
| muskuloskelettale Steifheit, Arthropathie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen |
| Häufig | Hämarthrose, Muskelblutung | |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
| Häufig | Husten |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig |
| Reaktionen an der Injektionsstelle*** |
| Häufig | Pyrexia, Erythem an der Kathederstelle | |
Gelegentlich |
| Pyrexia, Erschöpfung, Hitzewallungen, periphere Ödeme, | |
Untersuchungen | Häufig |
| Erhöhte Leberenzymwerte**** |
| Häufig | Antikörper gegen Faktor VIII positiv | |
Gelegentlich |
| Erhöhte Herzfrequenz | |
Erkrankung des Gastrointestinaltrakts |
| Häufig | Erbrechen |
Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Häufig |
| Verabreichung falscher Dosis |
| Häufig | Reaktionen an der Infusionsstelle | |
Gelegentlich |
| Ergüsse | |
Produktprobleme |
| Häufig | Thrombose im Zubehör |
* Berechnung basiert auf der Gesamtzahl an einzelnen Patienten in allen klinischen Studien (301), wovon 242 zuvor behandelte Patient und 60 zuvor unbehandelte Patienten waren.
** Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, einschliesslich bei Patienten mit schwerer Hämophilie A.
*** Die Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen Rötungen, Gewebsschädigungen und Juckreiz an der Injektionsstelle.
**** Zu den erhöhten Leberenzymwerten gehören der Alaninaminotransferase-, der Aspartataminotransferase-, der Gammaglutamyltransferase- und der Bilirubinwert.
Kinder und Jugendliche
Bei klinischen Studien mit 63 zuvor behandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 12 Jahren sowie 24 Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren mit schwerer Hämophilie A wurde hinsichtlich des Sicherheitsprofils von NovoEight kein Unterschied zwischen den pädiatrischen Patienten und den Erwachsenen festgestellt.
In der Studie mit zuvor unbehandelten Patienten zwischen 0 und 6 Jahren wurden bei 33 von 60 Patienten, die mit NovoEight behandelt wurden, insgesamt 46 unerwünschte Wirkungen gemeldet. Die am häufigsten verzeichneten Nebenwirkungen waren Faktor VIII-Inhibitoren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Entwicklung von Faktor VIII-Inhibitoren wurde bei 26 von 58 (44.8%) zuvor unbehandelten Patienten beobachtet, davon hatten 16 (27.6%) einen hohen und 10 (17.2%) einen tiefen Inhibitoren Titer. Genetische Mutationen mit einem hohen Risiko für eine Inhibitorbildung wurden bei 92.3% der gesamten und bei 93.8% der hochtitrigen nachgewiesenen Inhibitoren festgestellt. Keine weiteren Faktoren standen signifikant im Zusammenhang mit der Entwicklung von Inhibitoren.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Im klinischen Studienprogramm für NovoEight wurden keine Anzeichen einer Überdosierung berichtet.
ATC-Code
B02BD02
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Turoctocog alfa (Gerinnungsfaktor VIII (rDNA)) ist ein mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestelltes gereinigtes Protein mit 1'445 Aminosäuren und einer Molekülmasse von etwa 166 kDa (berechnet unter Ausschluss posttranslationaler Modifikationen). Es handelt sich dabei um ein ohne den Einsatz von Serum oder anderen aus Tieren gewonnenen Inhaltsstoffen hergestelltes Faktor VIII-Präparat. Analytische Tests z.B. mit SDS-PAGE belegen eine hohe Reinheit von NovoEight. Das turoctocog alfa-Molekül ist ein Polypeptid mit einer schweren Kette von 87 kDa und einer leichten Kette von 79 kDa, die durch nichtkovalente Wechselwirkungen zusammengehalten werden. Beim Wildtyp-Faktor VIII sind diese Ketten in der unreifen Form durch eine B-Domäne verbunden, im turoctocog alfa ist diese B-Domäne auf 21 Aminosäurereste verkürzt. Im turoctocog alfa-Molekül wurden sechs mögliche sulfatierbare Stellen zur Tyrosinsulfatisierung nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass die Tyrosinsulfatisierungsstellen am Tyr1680 (im nativen Volllängen-Protein), welche wichtig für die Bindung an den von-Willebrand-Faktor ist, im turoctocog alfa-Molekül vollständig sulfatiert ist.
NovoEight enthält den Gerinnungsfaktor VIII (rDNA), turoctocog alfa, ein Glykoprotein, das dieselbe Struktur aufweist wie der humane Faktor VIII, wenn dieser aktiviert ist, sowie ähnliche posttranslationale Modifikationen wie bei dem aus dem Plasma gewonnenen Molekül.
Durch die Substitutionsbehandlung werden die Faktor VIII-Spiegel im Plasma erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und eine Korrektur der Blutungsneigung ermöglicht werden.
Klinische Wirksamkeit
Es wurden vier multizentrische, offene und nicht-kontrollierte Studien durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von NovoEight bei der Vorbeugung vor und der Behandlung von Blutungen sowie während Operationen bei Patienten mit einer schweren Hämophilie A (mit einer Faktor VIII-Aktivität ≤1%) zu evaluieren. Drei dieser Studien wurden mit zuvor bereits behandelten Patienten durchgeführt und die vierte mit zuvor unbehandelten Patienten. In die Studien waren 298 Patienten eingeschlossen, denen NovoEight verabreicht wurde; 175 jugendliche oder erwachsene Patienten ohne Inhibitoren im Alter ab 12 Jahren (≥150 Verabreichungstage), 63 zuvor bereits behandelte unter 12-jährige pädiatrische Patienten ohne Inhibitoren (≥50 Verabreichungstage) und 60 zuvor unbehandelte Patienten, die jünger als 6 Jahre alt waren.
188 der 238 der zuvor bereits behandelten Patienten nahmen auch an der Sicherheitsextensionsstudie teil. Die Behandlung mit NovoEight hat sich als sicher erwiesen und wies das beabsichtigte Gerinnungs- und Präventionspotenzial auf. In den klinischen Studien in zuvor behandelten Patienten wurde keine Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren beobachtet; Bildung von Faktor VIII Inhibitoren wurde in 26 der 60 zuvor unbehandelten Patienten beobachtet. Die Gesamterfolgsrate der Blutungsbehandlungen lag für alle Studien zusammengenommen bei 88.9%. Von den 3.293 bei 298 Patienten festgestellten Blutungen wurden 2.902 (88,1 %) der Blutungen mit 1 − 2 Infusionen von NovoEight erfolgreich behandelt. Die gesamte jährliche Blutungsrate während der präventiven Behandlung betrug 3.03 Blutungen/Patient/Jahr.
Zwei der Studien beinhalteten einen Sub-Studie über Operationen bei Patienten, die sich im Verlauf der Studie einem grösseren oder kleineren chirurgischen Eingriff unterziehen mussten und eine tägliche Faktor VIII-Behandlung für mindestens 7 Tage einschliesslich des Tages der Operation erforderlich wurde. Insgesamt wurden 30 Eingriffe an 25 Patienten vorgenommen, von denen 26 grössere (mehrheitlich Gelenkchirurgie) und 4 kleinere Eingriffe waren. Mit Ausnahme eines Jugendlichen hat es sich bei allen Patienten, die sich einer Operation unterziehen mussten, um Erwachsene gehandelt. Die Hämostase war bei allen Operationen erfolgreich, und es wurden keine Fälle von Behandlungsversagen gemeldet.
Absorption / Distribution / Metabolismus / Elimination
Alle pharmakokinetischen Untersuchungen zu turoctocog alfa wurden nach i.v. Gabe von 50 IE/kg NovoEight an zuvor bereits behandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII ≤1%) durchgeführt. Die in Tabelle 2 aufgeführten pharmakokinetischen Parameter sind berechnet basierend auf den FVIII-Aktivitätsdaten des im klinischen Laborbereich üblichen einstufigen Gerinnungstests (auf der Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit).
Die pharmakokinetischen Parameter zu Verabreichungen von Einzeldosen von turoctocog alfa sind in Tabelle 2 für den Gerinnungstest angegeben.
Tabelle 2: Parameter der Einzeldosis-Pharmakokinetik von NovoEight (50 IE/kg) nach Alter - einstufiger Gerinnungstest – Mittelwert (Standardabweichung / SD)
Parameter | 0 − <6 Jahre | 6− <12 Jahre | ≥12 Jahre |
N= 14 | N= 14 | N= 33 | |
Incremental Recovery (IE/dl)/(IE/kg) | 1.8 (0.7) | 2.0 (0.4) | 2.2 (0.4) |
AUC ((IE*h)/dl) | 992 (411) | 1109 (374) | 1526 (577) |
Cl (ml/h/kg) | 6.21 (3.66) | 5.02 (1.68) | 3.63 (1.09) |
t½ (h) | 7.65 (1.84) | 8.02 (1.89) | 11.00 (4.65) |
Vss (ml/kg) | 56.68 (26.43) | 46.82 (10.63) | 47.40 (9.21) |
Cmax (IE/dl) | 100 (58) | 107 (35) | 123 (41) |
Mittlere Verweildauer (h) | 9.63 (2.50) | 9.91 (2.57) | 14.19 (5.08) |
Abkürzungen: AUC = Area Under the Curve (Fläche unter der Faktor VIII Aktivitäts-Zeitverlaufskurve); Cl = Clearance (Ausscheidungsrate); t1/2 = terminale Halbwertszeit; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State; Cmax = maximale Faktor VIII Aktivität;
Bei jüngeren (0−5 Jahre) und älteren Kindern (6−11 Jahre) wurde im Vergleich zu Jugendlichen und Erwachsenen eine stärkere Tendenz zu einer niedrigeren Faktor-VIII-Aktivität festgestellt. Generell wurde mit zunehmendem Alter eine Tendenz zur Erhöhung der Wiederfindungsrate und Verminderung der Ausscheidungsrate (Cl) (ml/h/kg) festgestellt. Die bei pädiatrischen Patienten mit Hämophilie A im Vergleich zu Erwachsenen beobachtete höhere Ausscheidungsrate (CL) und kürzere Halbwertszeit (t½) können zum Teil durch das bei jüngeren Patienten bekannte grössere Plasmavolumen je Kilogramm Körpergewicht bedingt sein.
Eine pharmakokinetische Einzeldosisstudie (50 IE/kg) wurde bei 35 Patienten mit Hämophilie (≥18 Jahre), die unterschiedlichen Kategorien des Body Mass Index (BMI) angehören, durchgeführt. Die maximale Exposition (Cmax) und die Gesamtexposition (AUC) steigen mit zunehmendem BMI an Dies weist darauf hin, dass bei untergewichtigen (BMI <18,5 kg/m2) und übergewichtigen Patienten (BMI ≥30 kg/m2) Dosisanpassungen erforderlich sein können. Siehe Abschnitt ‚Dosierung/Anwendung'.
Tabelle 3: Parameter der Einzeldosis-Pharmakokinetik von NovoEight (50 I.E./kg) nach BMI Kategoriena- einstufiger Gerinnungs-Test – Mittelwert (Standardabweichung / SD)
PK Parameter | Untergewicht N=5 | Normalgewicht N=7 | Übergewicht N=8 | Adipositas Grad I N=7 | Adipositas Grad II/III N=7 |
Incremental Recovery (I.E./dl)/(I.E./kg) | 1,7 (0,2) | 2,0 (0,2) | 2,4 (0,4) | 2,3 (0,3)b | 2,6 (0,3) |
AUC ((I.E.*h)/dl) | 1510 (360) | 1920 (610) | 1730 (610) | 2030 (840) | 2350 (590) |
CL (ml/h/kg) | 3,91 (0,94) | 3,20 (1,00) | 3,63 (1,24) | 3,37 (1,79) | 2,51 (0,63) |
t½ (h) | 11,3 (2,0) | 11,7 (3,5) | 9,4 (2,9) | 11,2 (3,5) | 11,1 (2,7) |
Vss (ml/kg) | 56,8 (5,4) | 44,8 (6,5) | 39,6 (6,0) | 42,0 (9,0) | 35,0 (4,6) |
Cmax (I.E./dl) | 100 (11) | 121 (10) | 144 (26) | 140 (21) | 161 (32) |
Mittlere Verweildauer (h) | 15,1 (3,0) | 15,3 (4,8) | 11,9 (3,7) | 14,4 (4,6) | 14,6 (3,7) |
a BMI Kategorien: Untergewicht: BMI <18,5 kg/m2, Normalgewicht: BMI 18,5-24,9 kg/m2, Übergewicht: BMI 25-29,9 kg/m2, Adipositas Grad I: BMI 30-34,9 kg/m2, Adipositas Grad II/III: BMI ≥35 kg/m2.
b Basiert auf lediglich 6 Patienten.
Die auf den üblichen Studien zur Sicherheit, Pharmakologie und Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Tiere basierenden präklinischen Daten zeigen keine besonderen Bedenken für Menschen.
Inkompatibilitäten
Mangels Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Ungeöffnet: 30 Monate im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert.
Während der Haltbarkeitsfrist kann das Präparat aufbewahrt werden:
– einmalig bis zu 12 Monaten bei Raumtemperatur (≤30 °C)
oder
– einmalig bis zu 3 Monaten oberhalb Raumtemperatur (30 °C – 40 °C).
Sobald das Präparat aus dem Kühlschrank genommen wird, darf es nicht wieder in diesen zurückgelegt werden. Vermerken Sie bitte den Beginn der Aufbewahrung bei Raumtemperatur auf der Packung. Die Durchstechflasche muss in der Originalverpackung zum Schutz vor Licht gelagert werden.
Nach der Rekonstitution:
Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde gezeigt für:
– 24 Std gelagert bei 2-8 °C
– 4 Std gelagert bei 30 °C für Produkte, die einmalig bis zu 12 Monate bei Raumtemperatur (≤30 °C) aufbewahrt wurden
– 4 Std gelagert bis 40 °C für Produkte, die einmalig bis zu 3 Monaten oberhalb Raumtemperatur (30 °C – 40 °C) aufbewahrt wurden.
Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel nach der Rekonstitution unverzüglich aufgebraucht werden. Geschieht das nicht, so ist das rekonstituierte Präparat nicht länger als oben erwähnt zu verwenden. Das rekonstituierte Präparat muss in der Durchstechflasche aufbewahrt werden.
Nicht verwendete rekonstituierte Präparate, die länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur (≤30 °C) oder bis zu 40 °C gelagert wurden, müssen entsorgt werden.
NovoEight darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Für die Lagerung bei Raumtemperatur (≤30 °C) oder bis 40 °C und Lagerung nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe unter «Haltbarkeit».
In der Originalverpackung lagern um vor Licht zu schützen.
Zu den Lagerungsbedingungen für das rekonstituierte Präparat siehe unter «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
NovoEight ist nach der Rekonstitution des Pulvers mit dem in der Injektionsspritze mitgelieferten Lösungsmittel intravenös zu verabreichen. Nach der Rekonstitution erscheint die Lösung als eine klare oder leicht opaleszierende Lösung. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.
Sie benötigen zudem ein Infusionsbesteck (Schlauch und Flügelkanüle), sterile Alkoholtupfer, Mullkompressen und Pflaster.
Verwenden Sie immer eine aseptische Arbeitsweise.
Rekonstitution:
A) Nehmen Sie den Inhalt aus der Packung. Erwärmen Sie die Durchstechflasche und die vorgefüllte Spritze auf Raumtemperatur. Sie können dies tun, indem Sie sie in Ihren Händen halten, bis sie sich so warm anfühlen wie Ihre Hände selbst.
B) Entfernen Sie den Kunststoffdeckel von der Durchstechflasche. Sollte der Kunststoffdeckel nicht festsitzen oder nicht vorhanden sein, verwenden Sie die Durchstechflasche nicht. Wischen Sie den Gummistopfen auf der Durchstechflasche mit einem sterilen Alkoholtupfer ab und lassen Sie ihn einige Sekunden trocknen, bevor Sie fortfahren.
C) Entfernen Sie die Schutzfolie vom Durchstechflaschen-Adapter. Nehmen Sie den Durchstechflaschen-Adapter jedoch nicht aus der Schutzkappe. Verwenden Sie den Durchstechflaschen-Adapter nicht, wenn die Schutzfolie nicht vollständig versiegelt oder beschädigt ist.
D) Drehen Sie die Schutzkappe um und drücken Sie den Durchstechflaschen-Adapter auf die Durchstechflasche, bis er einrastet. Sobald er angebracht ist, darf der Durchstechflaschen-Adapter nicht wieder von der Durchstechflasche entfernt werden.
E) Drücken Sie die Schutzkappe mit Ihrem Daumen und Zeigefinger leicht ein. Entfernen Sie die Schutzkappe vom Durchstechflaschen-Adapter.
F) Drehen Sie die Kolbenstange im Uhrzeigersinn in die vorgefüllte Spritze hinein, bis Sie einen Widerstand spüren.
G) Entfernen Sie die Spritzenkappe von der vorgefüllten Spritze, indem Sie sie abknicken, bis die Perforation bricht. Berühren Sie nicht die Nadelspitze unter der Schutzkappe.
H) Schrauben Sie die vorgefüllte Spritze auf den Durchstechflaschen-Adapter, bis Sie einen Widerstand spüren.
I) Halten Sie die vorgefüllte Spritze mit der nach unten gerichteten Durchstechflasche leicht geneigt. Drücken Sie auf die Kolbenstange, um das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche zu injizieren.
J) Halten Sie die Kolbenstange hineingedrückt und schwenken Sie vorsichtig die Durchstechflasche, bis das gesamte Pulver aufgelöst ist. Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht, da dies zu Schaumbildung führt.
Es wird empfohlen, NovoEight nach der Rekonstitution unverzüglich zu verwenden. Informationen zu den Lagerungsbedingungen für das rekonstituierte Präparat finden Sie unter «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».
Sollte eine höhere Dosis benötigt werden, wiederholen Sie die Schritte A bis J mit weiteren Durchstechflaschen, Durchstechflaschen-Adaptern und vorgefüllten Spritzen.
Verabreichung der rekonstituierten Lösung:
K) Halten Sie die Kolbenstange vollständig hineingedrückt. Drehen Sie die Spritze mit der Durchstechflasche um 180 Grad. Geben Sie dann die Kolbenstange frei, und lassen Sie sie aus eigenem Antrieb zurückgleiten, während die rekonstituierte Lösung in die Spritze läuft. Ziehen Sie die Kolbenstange leicht hinunter, um die rekonstituierte Lösung in die Spritze aufzuziehen.
Während Sie die Durchstechflasche nach unten halten, klopfen Sie leicht gegen die Spritze, um alle Luftblasen aufsteigen zu lassen. Drücken Sie die Kolbenstange langsam hinein, bis alle Luftblasen verschwunden sind.
Wenn nicht die gesamte Dosis benötigt wird, verwenden Sie die Skala auf der Spritze, um die erforderliche Menge der Lösung herauszuziehen.
L) Schrauben Sie den Durchstechflaschen-Adapter von der Durchstechflasche ab.
Jetzt ist NovoEight für die Injektion vorbereitet. Suchen Sie sich eine geeignete Stelle und injizieren Sie NovoEight über einen Zeitraum von 2-5 Minuten langsam in die Vene.
Entsorgung:
Entsorgen Sie das nicht verwendete Präparat sowie andere Abfallmaterialien gemäss den lokalen Anforderungen.
63014 (Swissmedic).
NOVOEIGHT trockensub 1000 ie c solv durchstf, EFP 610.67, PP 667.60 [B, SL, SB 10%]
NOVOEIGHT trockensub 1500 ie c solv durchstf, EFP 916.00, PP 980.85 [B, SL, SB 10%]
NOVOEIGHT trockensub 250 ie c solv durchstf, EFP 164.66, PP 210.00 [B, SL, SB 10%]
NOVOEIGHT trockensub 500 ie c solv durchstf, EFP 305.33, PP 354.30 [B, SL, SB 10%]
NOVOEIGHT trockensub 2000 ie c solv durchstf, EFP 1221.34, PP 1294.15 [B, SL, SB 10%]
NOVOEIGHT trockensub 3000 ie c solv durchstf, EFP 1832.01, PP 1920.70 [B, SL, SB 10%]
Novo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domizil: Zürich
Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsværd
Mai 2021
ATC-Code: B02BD02
Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor 8
Hauptindikation: Subpartale Blutungen
Indikation: Uterusatonie
| Applikationsart | Peripartale Dosierung | Bemerkungen |
|---|---|---|
intravenös | keine Angaben | Dosierung gemäss Fachinformation bei anderen Indikationen |
ATC-Code: B02BD02
Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor 8
Hauptindikation: Postpartale Blutungen
Indikation: Uterusatonie
| Applikationsart | TMD | Bemerkungen |
|---|---|---|
intravenös | keine Angaben | Dosierung gemäss Fachinformation bei anderen Indikationen |