Wirkstoffe

Buprenorphin.

Hilfsstoffe

Adhäsive Matrix (Buprenorphin enthaltend): Oleyloleat, Povidon K90, Lävulinsäure, Acrylsäure-Butylacrylat-(2-Ethylhexyl)acrylat-Vinylacetat-Copolymer (5:15:75:5), vernetzt.

Adhäsive Matrix (ohne Buprenorphin): Acrylsäure-Butylacrylat-(2-Ethylhexyl)acrylat-Vinylacetat-Copolymer (5:15:75:5), nicht vernetzt.

Trennfolie zwischen den beiden adhäsiven Matrices mit/ohne Buprenorphin: Poly(ethylenterephthalat)-Folie.

Abdeckgewebe (rückseitig): Poly(ethylenterephthalat)-Gewebe.

Abdeckfolie (vorderseitig/die adhäsive Buprenorphin enthaltende Matrix abdeckend) (wird vor der Anwendung des Pflasters entfernt): Poly(ethylenterephthalat)-Folie, silikonisiert, einseitig mit Aluminium beschichtet.

Transdermales Pflaster.

Buprenorphin-Mepha 35 µg/h: (25 cm² wirkstoffhaltige Fläche) enthält 20 mg Buprenorphin (entsprechend 35 µg/h Wirkstofffreisetzung über einen Zeitraum von 96 Stunden).

Buprenorphin-Mepha 52,5 µg/h: (37,5 cm² wirkstoffhaltige Fläche) enthält 30 mg Buprenorphin (entsprechend 52,5 µg/h Wirkstofffreisetzung über einen Zeitraum von 96 Stunden).

Buprenorphin-Mepha 70 µg/h: (50 cm² wirkstoffhaltige Fläche) enthält 40 mg Buprenorphin (entsprechend 70 µg/h Wirkstofffreisetzung über einen Zeitraum von 96 Stunden).

Buprenorphin-Mepha TTS ist zur Behandlung mittelstarker bis starker prolongierter Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika und schwacher Opioide indiziert.

Buprenorphin-Mepha TTS kann bei Exacerbation der Schmerzen kombiniert werden mit nicht retardierten Sublingualtabletten von Buprenorphin.

Prinzipiell sollte die Buprenorphin-Mepha Pflasterstärke der Schmerzintensität und individuellen Empfindlichkeit des Patienten angepasst sein. Wie bei anderen Analgetika sollte dabei die im Einzelfall kleinste analgetisch ausreichende Dosis angestrebt werden.

Anfangsdosis

Patienten, die keine Analgetika erhalten, deren Schmerzen jedoch eine Opioid-Therapie erfordern, sollen initial mit Buprenorphin-Mepha 35 µg/h behandelt werden.

Um die individuelle Dosisfindung innerhalb einer angemessenen Zeit zu ermöglichen, sollten während der Dosistitration geeignete schnell freisetzende Analgetika verfügbar gemacht werden.

Da die Serumkonzentrationen sowohl bei unbehandelten als auch bei vorbehandelten Patienten nach Applikation des ersten Buprenorphin-Mepha Pflasters langsam ansteigen, ist ein rascher Wirkungseintritt unwahrscheinlich. Eine Beurteilung der Schmerzlinderung kann daher erst nach 24 Stunden erfolgen.

Die analgetische Vormedikation (mit Ausnahme von transdermalen Opioiden) sollte nach Umstellung auf Buprenorphin-Mepha über die ersten 12 Stunden in unveränderter Dosierung gegeben werden und geeignete Zusatzmedikation in den folgenden 12 Stunden bedarfsorientiert.

Behandlungsziele und Unterbrechung der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Buprenorphin-Mepha sollte in Übereinstimmung mit den Leitlinien für die Schmerzbehandlung mit dem Patienten eine Behandlungsstrategie vereinbart werden, die die Behandlungsdauer und die Behandlungsziele umfasst. Während der Behandlung sollte ein regelmässiger Kontakt zwischen Arzt und Patient bestehen, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung zu ziehen und gegebenenfalls die Dosierung anzupassen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Buprenorphin-Mepha nicht länger benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugserscheinungen zu vermeiden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Gewöhnung (Toleranz) und eines Fortschreitens der Grunderkrankung in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Titration und Erhaltungstherapie

Das Buprenorphin-Mepha Pflaster sollte spätestens nach 96 Stunden (4 Tagen) ersetzt werden. Für die Anwendung vorteilhaft ist ein Pflasterwechsel zweimal in der Woche an festen Zeitpunkten, z.B. jeden Montagmorgen und jeden Donnerstagabend. Die Dosistitrierung sollte individuell durchgeführt werden, bis die analgetische Wirkung erreicht ist. Ist die Analgesie am Ende des ersten Applikationszeitraums unzureichend, kann die Dosis erhöht werden, entweder indem mehr als ein Buprenorphin-Mepha Pflaster der gleichen Stärke appliziert wird oder indem zur nächsten Pflasterstärke übergegangen wird.

Vor Applikation der nächsthöheren Pflasterstärke von Buprenorphin-Mepha sollte die Gesamtmenge an Opioiden, die ggf. zusätzlich zu dem bisherigen transdermalen Pflaster verabreicht wurde, bedacht werden. D.h. die Gesamtmenge an benötigten Opioiden muss bedacht und die Dosierung muss entsprechend angepasst werden. Patienten, die während der Erhaltungstherapie einer zusätzlichen Analgetikagabe bedürfen (z.B. bei Schmerzspitzen), können alle 24 Stunden zum Beispiel 1–2 Sublingualtabletten mit jeweils 0,2 mg Buprenorphin zusätzlich zu dem transdermalen Pflaster einnehmen. Bei regelmässiger Notwendigkeit von zusätzlich 0,4 mg bis 0,6 mg Buprenorphin sublingual sollte die nächst höhere Pflasterstärke eingesetzt werden.

Umstellung von einem anderen starken Analgetikum auf Buprenorphin-Mepha

Bei Patienten, die bereits ein Analgetikum der WHO-Stufe I (Nicht-Opioid) oder der WHO-Stufe II (schwach wirksames Opioid) erhalten, soll ebenfalls zu Beginn Buprenorphin-Mepha 35 µg/h gewählt werden. Gemäss den Empfehlungen der WHO kann abhängig von der medizinischen Gesamtsituation des Patienten die Einnahme eines Nicht-Opioid-Analgetikums beibehalten werden.

Bei Umstellung von einem Analgetikum der WHO-Stufe III (stark wirksames Opioid) auf Buprenorphin-Mepha empfiehlt es sich zur Minimierung einer Versorgungslücke, bei der Wahl der initialen Stärke des transdermalen Pflasters die Vorbehandlung nach Art des Wirkstoffs, Art der Anwendung und der durchschnittlichen Tagesdosierung zu berücksichtigen.

Allgemein ist es empfehlenswert die Dosis individuell zu titrieren, indem mit der kleinsten Pflasterstärke (Buprenorphin-Mepha 35 µg/h) begonnen wird. Klinische Erfahrungen haben gezeigt, dass Patienten, die zuvor mit höheren Tagesdosen eines stark wirksamen Opioids behandelt wurden (in der Grössenordnung von etwa 120 mg oral appliziertem Morphin), die Therapie auch mit der nächst grösseren Pflasterstärke beginnen können (Buprenorphin-Mepha 52,5 µg/h) (s. auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Intensität und Dauer der Buprenorphin-Wirkung kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöht sein. Daher sollten solche Patienten unter Buprenorphin-Mepha einer genauen Kontrolle unterliegen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da sich die Pharmakokinetik von Buprenorphin bei Patienten mit Nierenversagen nicht verändert, ist die Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz, einschliesslich Dialysepatienten, möglich.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Da die Anwendung von Buprenorphin-Mepha an Patienten unter 18 Jahren bisher nicht untersucht wurde, wird eine Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Buprenorphin-Mepha soll auf nicht gereizte, unbehaarte und flache Hautpartien aufgebracht werden, vorzugsweise am Oberkörper: die obere Rückenpartie bzw. unterhalb des Schlüsselbeins auf die Brust. Eventuell vorhandene Haare sollen nicht abrasiert, sondern mit der Schere entfernt werden. Falls die Applikationsstelle gereinigt werden muss, soll dies mit Wasser geschehen. Dabei darf weder Seife noch andere Waschmittel benutzt werden. Die Haut muss vor der Applikation vollkommen trocken sein. Buprenorphin-Mepha soll unmittelbar nach Entnahme aus der Verpackung appliziert werden. Nach Entfernung der Schutzfolie wird das Pflaster mit der flachen Hand 30 Sekunden fest auf die gewählte Hautstelle gepresst. Das Pflaster wird beim Baden, Duschen oder Schwimmen nicht beschädigt.

Alle Patienten müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass Kontakte der Pflasterstelle mit direkten äusseren Wärmequellen (Wärmewickel, elektrische Heizdecken, heizbare Wasserbetten, Hitzelampen, Wärmeflaschen, Sauna, heisse Whirlpool-Bäder usw.) unbedingt zu vermeiden sind. Das Pflaster sollte nicht intensiver Sonnenbestrahlung ausgesetzt werden.

Jedes Buprenorphin-Mepha Pflaster soll kontinuierlich bis zu 96 Stunden getragen werden. Nachdem das vorangegangene Pflaster entfernt wurde, ist ein neues Buprenorphin-Mepha Pflaster an einer anderen Stelle anzubringen. Bevor auf dieselbe Hautstelle wieder ein neues Pflaster appliziert wird, sollten mindestens 2 Anwendungen vergangen sein.

Absetzen von Buprenorphin-Mepha

Nach Entfernen des Buprenorphin-Mepha Pflasters fällt der Buprenorphin-Serumspiegel kontinuierlich ab, wodurch die schmerzlindernde Wirkung noch über einen bestimmten Zeitraum erhalten bleibt. Dies muss bedacht werden, wenn nach Buprenorphin-Mepha ein anderes Opioid verabreicht werden soll. Allgemein gilt, dass ein nachfolgendes Opioid nicht innerhalb der nächsten 24 Stunden verabreicht werden darf. Derzeit liegen nur sehr wenige Informationen über die Initialdosis eines Opioids nach Absetzen von Buprenorphin-Mepha vor.

– Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin oder einen der Hilfsstoffe;

– stark eingeschränkte Atemfunktion;

– Patienten, die in den vergangenen 2 Wochen mit MAO-Hemmern behandelt wurden;

– Myasthenia gravis;

– Delirium tremens;

– bei Schwangerschaft.

– Buprenorphin-Mepha darf bei opioidabhängigen Patienten sowie zur Drogensubstitution nicht angewendet werden.

Buprenorphin-Mepha darf nur unter besonderer Vorsicht bei Patienten mit zerebralem Krampfleiden, akuter Alkoholintoxikation, Kopfverletzung, Schock, Bewusstseinsstörungen unbekannter Genese und Zuständen mit erhöhtem Hirndruck ohne Möglichkeit der Beatmung angewendet werden.

Arzneimittelabhängigkeit und Missbrauchspotenzial

Unter der wiederholten Anwendung von Opioiden kann sich eine Toleranzentwicklung und physische und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln. Nach Anwendung von Opioiden kann eine iatrogene Abhängigkeit auftreten. Buprenorphin-Mepha kann wie andere Opioide missbraucht werden, und alle Patienten, die Opioide erhalten, sind auf Anzeichen von Missbrauch und Sucht zu überwachen. Patienten mit erhöhtem Risiko für Opioid-Missbrauch können dennoch angemessen mit Opioiden behandelt werden, diese Patienten müssen jedoch zusätzlich auf Anzeichen von Falschanwendung, Missbrauch oder Sucht überwacht werden. Die wiederholte Anwendung von Buprenorphin-Mepha kann zu einer Opioidgebrauchsstörung führen. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Buprenorphin-Mepha kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschliesslich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z.B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese. Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z.B. zu frühe Nachfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung von gleichzeitig angewendeten Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Atemdepression

Wie bei allen Opioiden besteht ein Risiko für eine klinisch relevante Atemdepression im Zusammenhang mit der Anwendung von Buprenorphin-Mepha. Eine Atemdepression kann, wenn sie nicht sofort erkannt und behandelt wird, zu Atemstillstand und Tod führen. Die Behandlung einer Atemdepression umfasst je nach klinischem Zustand des Patienten eine engmaschige Beobachtung, unterstützende Massnahmen und die Verabreichung von Opioidantagonisten. Eine schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödliche Atemdepression kann zu jedem Zeitpunkt der Therapie auftreten, das Risiko ist zu Beginn der Therapie oder nach einer Dosiserhöhung am grössten.

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen einschliesslich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten, mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit zentral dämpfenden Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Substanzen kann zu starker Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken dürfen Opioide und Benzodiazepine oder andere zentral dämpfende Arzneimittel nur an Patienten, für die keine alternative Behandlungsoption in Frage kommt, begleitend verabreicht werden. Wird entschieden, Buprenorphin-Mepha begleitend zu Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln zu verschreiben, sind die jeweils niedrigste wirksame Dosierung und eine minimale Dauer der gleichzeitigen Anwendung zu wählen. Die Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung mit Opioiden:

Bei Patienten, die gleichzeitig Opioide (v.a. Methadon und Heroin) missbräuchlich oder im Rahmen der Substitutionstherapie anwenden, kann Buprenorphin aufgrund der antagonistischen Eigenschaften Entzugsreaktionen auslösen.

Fieber

Theoretisch kann durch Fieber und externe Wärmeanwendung die Buprenorphinplasmakonzentration aufgrund einer möglicherweise gesteigerten Hautpermeabilität erhöht werden. Deshalb sollten fiebrige Patienten, die ein Buprenorphin-Mepha tragen, auf sich verstärkende Opioidnebenwirkungen beobachtet werden und wenn notwendig sollte die Dosis angepasst werden.

Versehentliche Exposition

Die Patienten und ihre Betreuungspersonen müssen darüber in Kenntnis gesetzt werden, dass Buprenorphin-Mepha einen Wirkstoff in einer Menge enthält, die tödlich sein kann, dies gilt besonders für Kinder. Patienten und ihre Betreuungspersonen müssen darauf hingewiesen werden, alle Dosiereinheiten für Kinder unerreichbar aufzubewahren und angebrochene oder nicht verwendete Dosiereinheiten ordnungsgemäss zu entsorgen.

Hyperalgesie

Opioid-induzierte Hyperalgesie (OIH) tritt auf, wenn ein Opioid-Analgetikum paradoxerweise eine Zunahme der Schmerzen oder eine Steigerung der Schmerzempfindlichkeit verursacht. Dieser Zustand unterscheidet sich von der Toleranz, bei der zur Aufrechterhaltung einer bestimmten Wirkung höhere Opioiddosen erforderlich sind. Zu den Symptomen der OIH gehören unter anderem eine Zunahme der Schmerzen bei Erhöhung der Opioiddosis, eine Abnahme der Schmerzen bei Verringerung der Opioiddosis oder Schmerzen bei normalerweise nicht schmerzhaften Reizen (Allodynie). Wenn bei einem Patienten der Verdacht auf eine OIH besteht, ist eine Verringerung der Opioiddosis oder eine Opioidrotation zu prüfen.

Nebenniereninsuffizienz

Opioide können eine reversible Nebenniereninsuffizienz hervorrufen, die eine Überwachung und Glukokortikoid-Ersatztherapie erfordert. Symptome der Nebenniereninsuffizienz können u.a. Folgendes umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel oder niedrigen Blutdruck.

Verminderte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin

Die Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und einem erhöhten Prolaktinspiegel verbunden sein. Die Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhoe.

Pharmakodynamische Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung anderer, das ZNS beeinflussende Arzneimittel wie andere Opioide, Sedativa, wie Benzodiazepine oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Skelettmuskelrelaxantien, sedierende Antihistaminika, Gabapentinoide (Gabapentin und Pregabalin) und Alkohol kann additive dämpfende Effekte ergeben, die zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung oder Koma führen und manchmal tödlich verlaufen können (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Buprenorphin-Mepha darf nicht mit MAO-Hemmern kombiniert werden.

Pharmakokinetische Interaktionen

Buprenorphin wird via CYP3A4 zu einem geringfügigen Anteil zum unwirksamen Norbuprenorphin metabolisiert (siehe auch Punkt «Metabolismus»).

Enzyminduktoren

Theoretisch könnten die gleichzeitige Einnahme von Enzyminduktoren von CYP3A4 (z.B. Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) die Wirkung von Buprenorphin abschwächen und/oder verkürzen.

Enzyminhibitoren

Theoretisch könnten die gleichzeitige Einnahme von Inhibitoren des CYP3A4 (z.B. Amiodaron, Clarithromycin, Erythromycin, Fluconazol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Grapefruitsaft, Ketoconazol, Omeprazol, Metronidazol, Norfloxacin, Ritonivir) die Wirkung von Buprenorphin verstärken und/oder verlängern. Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Opioiden mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) und serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TCA). Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des Bewusstseinszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Buprenorphin-Mepha bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Die längere Anwendung von Opioiden in der Schwangerschaft kann zu einem neonatalen Opioidentzugssyndrom führen, das potenziell lebensbedrohlich ist, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Therapie sollte gemäss Protokollen erfolgen, die von Neonatologie-Experten entwickelt wurden. Ist der Einsatz von Opioiden bei einer Schwangeren über einen längeren Zeitraum notwendig, weisen Sie die Patientin auf das Risiko des neonatalen Opioidentzugssyndroms hin und stellen Sie sicher, dass die geeignete Behandlung gegebenenfalls zur Verfügung steht. Daher ist die Anwendung von Buprenorphin-Mepha bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Buprenorphin ist in der Muttermilch nachgewiesen worden.

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmen kann. Buprenorphin-Mepha sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Der Einfluss von Buprenorphin auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Buprenorphin hatte in Tierstudien keinen Einfluss auf die Fertilität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Buprenorphin-Mepha hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Buprenorphin-Mepha kann auch bei bestimmungsgemässen Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist.

Dies trifft insbesondere am Anfang der Behandlung zu, bei jeder Änderung der Dosierung und im Zusammenwirken mit anderen zentralwirksamen Mitteln, einschliesslich Alkohol, Beruhigungsmitteln, Sedativa und Hypnotika.

Betroffene Patienten, z.B. solche die Schwindel, Schläfrigkeit, verschwommenes oder Doppelsehen erfahren, sollten während der Behandlung mit Buprenorphin-Mepha und bis zu 24 Stunden nach der Entfernung des Pflasters nicht fahren oder Maschinen bedienen.

Patienten, die bei einer bestimmten Dosis stabil sind und bei denen die erwähnten Symptome ausbleiben, werden unter Umständen keine Beeinträchtigung ihrer Fahrtüchtigkeit oder ihrer Fähigkeit Maschinen zu bedienen erfahren.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden bei klinischen Studien und im Rahmen der Produktüberwachung berichtet.

Häufigste systemische Nebenwirkungen waren Übelkeit und Erbrechen, die in 16,7% und 9,3% der Patienten vorkamen. Von lokalen Nebenwirkungen wurden am häufigsten Erytheme und Juckreiz gemeldet, die in 17% und 14,7% der Patienten auftraten.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten (<0,01%): Schwere allergische Reaktionen (Fälle mit Symptomen wie angioneurotischem Ödem (Quincke-Ödem) bis hin zu anaphylaktischem Schock).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten (≥0,01%, <0,1%): Appetitverlust.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich (≥0,1%, <1%): Verwirrtheit, Schlafstörungen, Unruhe.

Selten (≥0,01%, <0,1%): Psychotomimetische Effekte (z.B. Halluzinationen, Angst, Albträume), Libidoverminderung.

Sehr selten (<0,01%): Abhängigkeit, Stimmungsschwankungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig (≥1%, <10%): Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich (≥0,1%, <1%): Sedierung, Somnolenz.

Selten (≥0,01%, <0,1%): Konzentrationsstörungen, Sprechstörung, Taubheitsgefühl, Gleichgewichtsstörungen, Parästhesien (z.B. Hautprickeln und brennende Hautirritationen).

Sehr selten (<0,01%): «Faszikuläre Muskelzuckungen», Geschmacksstörungen.

Augenerkrankungen

Selten (≥0,01%, <0,1%): Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Lidödeme.

Sehr selten (<0,01%): Miosis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten (<0,01%): Ohrschmerz.

Herz- und Gefässerkrankungen

Gelegentlich (≥0,1%, <1%): Vor allem zu Beginn der Behandlung: Beeinflussung der Kreislaufregulation (wie Hypotonie oder in seltenen Fällen Kreislaufkollaps).

Selten (≥0,01%, <0,1%): Hitzegefühl.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig (≥1%, <10%): Dyspnoe.

Selten (≥0,01%, <0,1%): Atemdepression.

Sehr selten (<0,01%): Hyperventilation, Schluckauf.

Häufigkeit nicht bekannt: zentrales Schlafapnoe-Syndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig (≥10%): Übelkeit (16,7%).

Häufig (≥1%, <10%): Erbrechen, Verstopfung.

Gelegentlich (≥0,1%, <1%): Mundtrockenheit.

Selten (≥0,01%, <0,1%): Sodbrennen.

Sehr selten (<0,01%): Brechreiz.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig (≥10%): Erytheme (Rötungen) (17%), Juckreiz (14,7%).

Häufig (≥1%, <10%): Exantheme, Schwitzen.

Gelegentlich (≥0,1%, <1%): Ausschlag.

Selten (≥0,01%, <0,1%): Lokale allergische Reaktionen mit Anzeichen einer Entzündung (siehe unten).

Sehr selten (<0,01%): Pusteln, Bläschen.

Nicht bekannt: Kontaktdermatitis, Hautverfärbung an der Anwendungsstelle.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich (≥0,1%, <1,0%): Harnverhaltung, Miktionsstörungen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten (≥0,01%, <0,1%): Erektionsschwäche.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig (≥1%, <10%): Ödeme, Müdigkeit.

Gelegentlich (≥0,1%, <1%): Abgeschlagenheit.

Selten (≥0,01%, <0,1%): Entzugserscheinungen (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Sehr selten (<0,01%): Brustschmerz.

Unter Buprenorphin wurden ebenfalls Fälle von Bronchospasmus beobachtet.

Sehr selten traten verzögert lokale allergische Reaktionen mit deutlichen Entzündungszeichen auf. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Buprenorphin-Mepha beendet werden.

Buprenorphin hat ein geringes Abhängigkeitsrisiko. Nach Absetzen von Buprenorphin-Mepha sind Entzugssymptome unwahrscheinlich, da die Buprenorphin-Konzentrationen im Serum kontinuierlich abnehmen (gewöhnlich über einen Zeitraum von 30 Stunden nach Entfernen des letzten Pflasters). Nach Langzeitanwendung von Buprenorphin-Mepha können Entzugssymptome wie bei Opiatentzug jedoch nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Zur Symptomatik gehören Erregung, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Zittern und gastrointestinale Beschwerden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Buprenorphin besitzt eine grosse therapeutische Breite. Da Buprenorphin aus Buprenorphin-Mepha kontrolliert in kleinen Mengen in den Blutkreislauf abgegeben wird, ist es unwahrscheinlich, dass hohe bzw. toxische Buprenorphin-Konzentrationen im Blut auftreten. Die maximale Buprenorphin-Konzentration im Serum nach Applikation von Buprenorphin-Mepha 70 µg/h erreicht nur etwa ein Sechstel der Konzentration nach i.v.-Applikation der therapeutischen Dosis von 0,3 mg Buprenorphin.

Anzeichen und Symptome

Grundsätzlich treten nach einer Überdosis Buprenorphin ähnliche Symptome auf, wie sie auch bei anderen zentralwirksamen Analgetika (Opioide) zu erwarten sind: Atemdepression, Sedierung, Somnolenz, Übelkeit, Erbrechen, Kreislaufkollaps und ausgeprägte Miosis.

Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Opioiden beobachtet.

Behandlung

Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmassnahmen sind einzuleiten. Der Patient sollte intubiert werden und eine assistierte oder kontrollierte Beatmung muss sichergestellt werden. Da der pharmakodynamische Effekt von Buprenorphin über 24–48 Stunden anhalten kann, sollte der Patient in ein Zentrum verlegt werden, das über entsprechende Reanimationseinrichtungen verfügt.

Obwohl es sich bei Buprenorphin um einen partiellen µ-Rezeptor/κ-Rezeptor-Antagonist handelt, ist Naloxon als Antagonist wirksam. Da Buprenorphin eine ca. 30 mal höhere Affinität zum µ-Rezeptor hat als Morphin, sind höhere Dosierungen von Naloxon (d.h. 5–10 mg i.v.) notwendig. Bis zum Eintritt der Wirkung von Naloxon kann es 30–45 Minuten dauern. Der Effekt ist aber aufgrund der Eliminations-Halbwertszeit von ca. 70 Minuten zeitlich begrenzt. Bei der Therapie von Patienten mit einer Burpenorphin-Überdosierung sind somit hohe Naloxon-Mengen notwendig, was Versorgungsprobleme verursachen könnte.

Da die meisten beobachteten Fälle einer Buprenophin-Überdosierung mit gleichzeitigem Missbrauch anderer ZNS-dämpfenden Substanzen (z.B. Benzodiazepine, Barbiturate, Alkohol, Cannabis) verbunden waren, sollten Massnahmen ergriffen werden, die zur Behandlung einer entsprechenden Überdosierung geeignet sind.

ATC-Code

N02AE01

Wirkungsmechanismus

Buprenorphin ist ein stark wirksames Opioid mit agonistischer Aktivität am µ-Opioidrezeptor und antagonistischer Aktivität am kappa-Opioidrezeptor.

Pharmakodynamik

Nach Applikation von Buprenorphin-Mepha wird Buprenorphin über die Haut aufgenommen. Die kontinuierliche Abgabe von Buprenorphin in den Kreislauf erfolgt durch kontrollierte Freisetzung aus dem anhaftenden Polymer-Matrixsystem. Dadurch werden konstante Konzentrationen des Wirkstoffs erreicht.

Die Eigenschaften von Buprenorphin scheinen vergleichbar mit denen von Morphin, die Substanz weist jedoch spezifische pharmakologische und klinische Besonderheiten auf.

Darüber hinaus muss der Einfluss zahlreicher Faktoren wie z.B. Indikation, klinische Situation, Applikationsweg und interindividuelle Variabilität auf die analgetische Wirksamkeit bei einem Vergleich verschiedener Analgetika berücksichtigt werden.

In der täglichen klinischen Praxis werden unterschiedliche Opioide mittels einer relativen Potenz eingeordnet, obwohl dies eine starke Vereinfachung darstellt.

Die relative Potenz von Buprenorphin in unterschiedlichen Darreichungsformen und verschiedenen klinischen Situationen ist in der Literatur wie folgt beschrieben worden:

– Morphin p.o.: BUP i.m. als 1:67–150 (Einmalgabe; Akutschmerzmodell).

– Morphin p.o.: BUP s.l. als 1:60–100 (Einmalgabe, Akutschmerzmodell; Mehrfachgabe, chronischer Schmerz, Tumorschmerz).

– Morphin p.o.: BUP TTS als 1:75–115 (Mehrfachgabe, chronischer Schmerz).

Abkürzungen: p.o. = oral; i.m. = intramuskulär; s.l. = sublingual; TTS = transdermal; BUP = Buprenorphin.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Absorption

Die minimale wirksame Buprenorphin-Plasmakonzentration, die für die Linderung mässig starker bis starker Schmerzen erforderlich ist, liegt bei etwa 100 pg/ml.

Nach einer 1. Applikation von Buprenorphin-Mepha 70 µg/h bzw. 35 µg/h steigt die Plasmakonzentration von Buprenorphin langsam an und erreicht die minimale Wirkkonzentration von 100 pg/ml nach 12 Stunden bzw. 24 Stunden.

In Studien an Probanden mit dem 35 µg/h Buprenorphin-Pflaster wurde eine durchschnittliche maximale Konzentration C_max von 200–300 pg/ml ermittelt. Die Plasmaspiegel steigen kontinuierlich an bis 96 h.

In einer weiteren Studie wurden Buprenorphin-Mepha 35 µg/h und Buprenorphin-Mepha 70 µg/h im Cross-Over-Design untersucht. Diese Studie zeigte die Dosisproportionalität der beiden Wirkstärken.

Nach Mehrfach-Applikationen von Buprenorphin-Mepha 35 µg/h bzw. 52,5 µg/h bzw. 70 µg/h betrugen die C_max-Werte nach einer Latenzzeit von ½–1 Tag im Mittel 320 pg/ml bzw. 450 pg/ml bzw. 520 pg/ml.

Distribution

Buprenorphin wird zu 96% an Plasmaproteine gebunden.

Buprenorphin passiert sowohl die Blut-Hirnschranke als auch die Plazentaschranke.

Es gibt Hinweise auf eine enterohepatische Rezirkulation.

Metabolismus

Buprenorphin wird in der Leber zu N-dealkylbuprenorphin (Norbuprenorphin) via CYP3A4 und zu glukuronidierten Metaboliten metabolisiert.

Elimination

2/3 der Substanz werden unverändert mit den Fäzes und 1/3 unverändert oder dealkyliert als Konjugate über die Harnwege ausgeschieden.

Nach Entfernen des Buprenorphin-Mepha Pflasters fielen die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 h (im Mittel 25–36 Stunden) kontinuierlich ab. Die kontinuierliche Absorption von Buprenorphin aus dem Hautdepot führt zu einer langsameren Elimination als nach intravenöser Gabe.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz

Da sich die Kinetik von Buprenorphin bei Patienten mit Nierenversagen nicht verändert, ist die Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz möglich.

Die Intensität und Dauer der Buprenorphin-Wirkung kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöht sein. Daher sollten solche Patienten unter Buprenorphin-Mepha einer genauen Kontrolle unterliegen.

Die Standarduntersuchungen zur Toxikologie ergaben keine Hinweise auf ein besonderes Gefahrenpotential für den Menschen.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In Studien mit wiederholter Gabe von Buprenorphin bei Ratten wurde eine reduzierte Körpergewichtszunahme beobachtet.

Mutagenität

Untersuchungen in-vitro und in-vivo zum mutagenen Potenzial von Buprenorphin zeigten keine klinisch relevanten Effekte.

Karzinogenität

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionsfähigkeit an Ratten zeigten keine nachteiligen Effekte. Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben Hinweise auf Fetotoxizität und einen erhöhten Postimplantationsverlust ergeben, wenn auch nur bei maternal toxischen Dosen.

Studien an Ratten haben ein vermindertes intrauterines Wachstum, Entwicklungsverzögerungen einiger neurologischer Funktionen und eine hohe peri-postnatale Sterblichkeit der Neugeborenen nach Behandlung der Muttertiere während der Trächtigkeit bzw. der Laktation ergeben. Es liegen Hinweise vor, dass Geburtsschwierigkeiten und eine reduzierte Milchproduktion zu diesen Effekten beigetragen haben. Anzeichen für Teratogenität gab es weder bei Ratten noch bei Kaninchen.

Weitere Daten (Lokale Toxizität)

Die vorhandenen toxikologischen Daten wiesen nicht auf ein allergisierendes Potenzial der Hilfsstoffe der transdermalen Pflaster hin.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25°C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

65809 (Swissmedic).

BUPRENORPHIN mepha tts 35 mcg/h btl 4 stk, EFP 28.12, PP 47.00 [A+, SL, SB 10%, G]

BUPRENORPHIN mepha tts 35 mcg/h btl 8 stk, EFP 53.66, PP 74.75 [A+, SL, SB 10%, G]

BUPRENORPHIN mepha tts 52.5 mcg/h btl 8 stk, EFP 71.32, PP 94.00 [A+, SL, SB 10%, G]

BUPRENORPHIN mepha tts 52.5 mcg/h btl 4 stk, EFP 38.46, PP 58.25 [A+, SL, SB 10%, G]

BUPRENORPHIN mepha tts 70 mcg/h btl 4 stk, EFP 50.70, PP 71.55 [A+, SL, SB 10%, G]

BUPRENORPHIN mepha tts 70 mcg/h btl 8 stk, EFP 96.44, PP 121.30 [A+, SL, SB 10%, G]

Mepha Pharma AG, Basel.

März 2024.

Interne Versionsnummer: 5.1

ATC-Code: N02AE01
Wirkstoff: Buprenorphin
Hauptindikation: Schmerzen

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
intravenös	nicht anwenden	keine Angaben	keine Angaben	gemäss Fachinformation