Wirkstoffe

Turoctocogum alfa pegolum* (humaner Gerinnungsfaktor VIII (rDNA), pegyliert).

*Mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt, kovalent mit einem 40 kDa Polyethylenglykol (PEG) konjugiert.

Hilfsstoffe

Pulver: Natrii chloridum (entsprechend 14,16 mg Natrium), L-Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80, L-Methioninum, Calcii chloridum dihydricum, Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), Acidum hydrochloridum (zur pH-Einstellung).

Lösungsmittel: Natrii chloridum (entsprechend 14,16 mg Natrium), Aqua ad iniectabile ad 4 ml.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (intravenöse Anwendung)

Jede Durchstechflasche enthält gemäss Deklaration 500 IE, 1000 IE, 1500 IE, 2000 IE, 3000 IE, 4000 IE oder 5000 IE turoctocog alfa pegol.

Nach Rekonstitution der Lösung enthält 1 ml Esperoct jeweils ca. 125 IE, 250 IE, 375 IE, 500 IE, 750 IE, 1000 IE oder 1250 IE turoctocog alfa pegol.

Das Pulver ist weiss bis weissgrau.

Das Lösungsmittel ist klar und farblos.

Der Wirkstoffgehalt (IE) wird unter Verwendung eines chromogenen Tests gemäss der Europäischen Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivität von Esperoct beträgt im Mittel 9500 IE/mg Protein.

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (kongenitaler Faktor VIII-Mangel).

Esperoct enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von Willebrand-Faktors und ist daher nicht zur Behandlung des von Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arztes initiiert werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Behandlungsüberwachung

Während des Behandlungsverlaufs wird für die Anpassung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Verabreichung von Esperoct, eine angemessene Kontrolle der Faktor-VIII-Spiegel empfohlen. Einzelne Patienten können unterschiedlich auf Faktor VIII ansprechen, wodurch es zu unterschiedlichen Halbwertszeiten und inkrementeller Recovery kommen kann. Insbesondere bei grossen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit Faktor VIII mit Hilfe der Messung der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich.

Die Faktor-VIII-Aktivität von Esperoct kann zuverlässig mit konventionellen Faktor-VIII-Assays wie Einstufen Gerinnungstest und chromogenen Test gemessen werden.

Bei der Verwendung des einstufigen Gerinnungstests zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität sollten einige Silika basierte Reagenzien nicht verwendet werden (z.B. APTT-SP, STA-PTT, Triniclot), da diese zu einer Unterschätzung führen können. Dies ist besonders wichtig, wenn das Labor gewechselt wird oder die im Rahmen des Tests verwendeten Reagenzien geändert werden.

Dosierung

Die Dosierung, das Verabreichungsintervall und die Dauer der Substitutionsbehandlung hängen von der Schwere des Faktor-VIII-Mangels, dem Ort des Auftretens und der Stärke der Blutung, dem anvisierten Faktor-VIII-Aktivitätsniveau sowie dem klinischen Zustand des Patienten ab. Die Menge des Faktors VIII wird in internationalen Einheiten (IE) angegeben entsprechend dem aktuellen WHO-Konzentratstandard für Faktor-VIII-Produkte. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen humanen Plasma) oder in internationalen Einheiten pro dl (relativ zum internationalen Standard für den Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Behandlung nach Bedarf und Behandlung von Blutungsepisoden

Die Berechnung der erforderlichen Menge an Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 internationale Einheit (IE) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 IE/dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel bestimmt:

Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (in kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (in %) (IE/dl) × 0,5 (IE/kg pro IE/dl)

Die Patienten können sich hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen Reaktion (z.B. Halbwertszeit, In-vivo-Recovery) und des klinischen Ansprechens unterscheiden. Die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung von Esperoct sollten auf dem individuellen klinischen Ansprechen basieren.

Richtwerte für die Dosierung von Esperoct bei der Behandlung nach Bedarf und der Behandlung von Blutungsepisoden finden Sie in der Tabelle 1. Achten Sie auf die Aufrechterhaltung der Faktor-VIII-Aktivität entsprechend oder über den angegebenen Plasmaspiegeln (in IE/dl oder in % der Norm). Die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung müssen in jedem Einzelfall angepasst werden, um eine optimale klinische Wirksamkeit zu erzielen.

Tabelle 1: Richtwerte für die Behandlung von Blutungsepisoden mit Esperoct

Stärkegrad der Blutung	Erforderlicher Faktor-VIII-Spiegel (IE/dl oder % der Norm)a	Häufigkeit der Verabreichung (Stunden) / Dauer der Behandlung (Tage)
Leicht Hämarthrose in einem frühen Stadium, leichte Muskeleinblutungen oder leichte Blutungen in der Mundhöhle	20–40	Alle 12 bis 24 Stunden wiederholen. Mindestens 1 Tag, bis die durch Schmerzen angezeigte Blutungsepisode behoben ist oder die Heilung erreicht ist.
Mittelschwer Fortgeschrittene Hämarthrose, Muskeleinblutungen oder Hämatome	30–60	Die Infusion alle 12 – 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder mehr wiederholen, bis Schmerzen und akute Beeinträchtigung behoben sind.
Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen	60–100	Die Infusion alle 8 – 24 Stunden wiederholen, bis die Bedrohung aufgehoben ist.

^a Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel bestimmt:

Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (in kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (in %) (IE/dl) × 0,5 (IE/kg pro IE/dl)

Perioperatives Management

Die Dosierung und die Verabreichungsintervalle während einer Operation hängen vom Verfahren und der lokalen Praxis ab. Die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung sollten auf dem individuellen klinischen Ansprechen basieren.

Tabelle 2 enthält allgemeine Empfehlungen hinsichtlich der Dosierung von Esperoct im Rahmen des perioperativen Managements. Die Aufrechterhaltung einer Faktor-VIII-Aktivität im Zielbereich oder darüber sollte angestrebt werden.

Tabelle 2: Richtwerte für die Dosierung von Esperoct im Rahmen des perioperativen Managements

Art des chirurgischen Eingriffs	Erforderlicher Faktor-VIII-Spiegel (%) (IE/dl)a	Häufigkeit der Verabreichung (Stunden) / Dauer der Behandlung (Tagen)
Kleinere Eingriffe einschliesslich der Extraktion von Zähnen	30–60	Alle 24 Stunden, mindestens 1 Tag, bis zum Eintritt der Heilung.
Grössere Eingriffe	80–100 (prä- und post-operativ)	Die Infusion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen bis eine angemessene Wundheilung erreicht ist, dann mindestens weitere 7 Tage therapieren, um eine Faktor VIII-Aktivität von 30 % bis 60 % (IU/dl) aufrechtzuerhalten.

^a Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel bestimmt:

Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (in kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (in %) (IE/dl) × 0,5 (IE/kg pro IE/dl)

Routinemässige Prophylaxe mit Esperoct

Erwachsene und Jugendliche (12 Jahre und älter): Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 IE Esperoct pro kg Köpergewicht alle 4 Tage. Anschliessend kann das Dosierungsschema auf 50 IE/kg alle 3 – 4 Tage oder 75 IE/kg alle 7 Tage basierend auf dem Ansprechen des Patienten (niedrige Blutungsrate von 0 – 2 Blutungsepisoden während der letzten 6 Monate) und nach Ermessen des behandelnden Arztes angepasst werden.

Kinder (unter 12 Jahren): Eine Dosis von 65 IE (50 – 75 IE) Esperoct pro kg Körpergewicht wird zweimal pro Woche verabreicht

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung

Esperoct sollte mittels intravenöser Injektion (über etwa 2 Minuten) nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers mit 4 ml 0,9-%-iger Natriumchlorid-Lösungsmittel (beiliegend) verabreicht werden.

Esperoct sollte nicht gemischt oder mit anderen Injektionslösungen als dem beiliegenden Natriumchlorid-Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Verabreichen Sie das rekonstituierte Esperoct nicht in den gleichen Schläuchen oder Behältnissen zusammen mit anderen Arzneimitteln.

Instruktionen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe unter «Hinweise für die Handhabung» in Rubrik «Sonstige Hinweise».

Wenn die Verabreichung durch den Patienten oder durch einen Betreuer erfolgen soll, ist eine angemessene Schulung erforderlich.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder den Hilfsstoffen gemäss Zusammensetzung.

Eine bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterprotein.

Überempfindlichkeit

Bei der Behandlung mit Esperoct sind allergietypische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Das Präparat enthält Spuren von Hamsterproteinen, die bei einigen Patienten allergische Reaktionen hervorrufen können. Die Patienten sind dazu anzuhalten, die Anwendung von Esperoct beim Auftreten von Anzeichen für eine Überempfindlichkeit unverzüglich abzusetzen und sich mit dem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen. Sie müssen über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen (Nesselausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl im Brustkorb, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie) informiert werden.

Im Fall eines Schocks sollten die medizinischen Standards einer Schockbehandlung befolgt werden.

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen den Faktor VIII stellt eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A dar. Diese Inhibitoren sind üblicherweise gegen die gerinnungsfördernde Aktivität des Faktors VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, welche in Bethesda-Einheiten (BE) anhand des modifizierten Bethesda-Tests quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu bilden, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie mit der Faktor-VIII-Exposition, wobei das Risiko während der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. Selten können sich Inhibitoren auch nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Fälle wiederkehrender Inhibitoren (mit niedrigem Titer) wurden nach der Umstellung von einem Faktor-VIII-Produkt auf ein anderes bei bereits zuvor behandelten Patienten mit einer Expositionsdauer von mehr als 100 Tagen und einer Vorgeschichte bezüglich der Bildung von Inhibitoren beobachtet. Deshalb empfiehlt es sich, alle Patienten im Anschluss an eine Präparatumstellung sorgfältig auf das Auftreten von Inhibitoren zu überwachen.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren, die nur vorübergehend vorhanden sind oder dauerhaft niedrigtitrig bleiben, ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.

Alle mit Gerinnungsfaktor-VIII-Präparaten behandelte Patienten sollten generell sorgfältig auf die Entwicklung von Inhibitoren durch geeignete klinischen Beobachtung und Laboruntersuchungen überwacht werden. Wenn die erwartete Faktor-VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, oder die Blutungen mit einer angemessenen Dosis nicht unter Kontrolle gebracht werden können, muss geprüft werden, ob Faktor-VIII-Inhibitoren vorhanden sind. Bei Patienten, die hohe Inhibitorwerte aufweisen, kann es sein, dass die Behandlung mit Faktor VIII nicht wirksam ist. In diesem Fall sollten andere Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung der betroffenen Patienten soll von einem Arzt geleitet werden, welcher über Erfahrungen in der Behandlung von Hämophilie und Faktor-VIII-Inhibitoren verfügt.

Verringerte Faktor-VIII-Aktivität bei zuvor behandelten Patienten

Bei zuvor behandelten Patienten wurde in Berichten nach der Inverkehrbringung eine verringerte Faktor-VIII-Aktivität gemeldet, wenn nachweisbare Faktor-VIII-Inhibitoren fehlten. Die verringerte Faktor-VIII-Aktivität wurde zum Zeitpunkt der Umstellung auf Esperoct bemerkt und konnte in einigen Fällen mit Anti-PEG Antikörpern in Verbindung gebracht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, bei der Umstellung die Faktor-VIII-Aktivität mit geeigneten Massnahmen zu bestimmen.

Ansprechen auf die Behandlung bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs)

Bei einigen zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) wurde eine verringerte Faktor-VIII-Incremental-Recovery (IR) beobachtet, ohne nachweisbare Faktor-VIII-Inhibitoren. Die verringerte Faktor-VIII-IR trat nach wenigen Esperoct-Expositionen auf und war im Allgemeinen vorübergehend. In allen Patienten (PUPs ohne nachweisbare Faktor-VIII-Inhibitoren) wurde eine verringerte IR jeweils zusammen mit steigenden Anti-PEG-IgG-Titern beobachtet. Die Überwachung von PUPs, einschliesslich der Überwachung der Faktor-VIII-Aktivität nach Verabreichung, wird empfohlen.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann die Substitutionstherapie mit Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-bezogene Komplikationen

Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko ZVK-assoziierter Komplikationen, einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombose an der Katheterstelle, berücksichtigt werden.

Hinweise bezüglich der Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält 28,32 mg Natrium pro rekonstituierte Durchstechflasche. Dies entspricht 1,4 % der von der WHO für Erwachsene empfohlenen täglichen Dosis von 2,0 g Natrium.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder.

Es wurden keine Interaktionen von Präparaten mit humanem Gerinnungsfaktor VIII (rDNA) mit anderen Arzneimitteln berichtet.

Fortpflanzungsstudien an Tieren wurden mit Esperoct nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine klinischen Erfahrungen hinsichtlich der Anwendung von Esperoct während der Schwangerschaft und der Stillzeit vor. Deshalb sollte Esperoct in der Schwangerschaft und in der Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.

Esperoct hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder allergische Reaktionen (wie Überempfindlichkeit, Hautausschlag, Erythem und Pruritus) wurden beobachtet und können sich in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich eines anaphylaktischen Schocks) entwickeln.

Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine mit damit verbundenen Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschliesslich Esperoct, behandelt werden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Wenn derartige Inhibitoren auftreten, wird sich dieser Zustand als unzureichendes klinisches Ansprechen manifestieren. In diesen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophiliezentrum zu kontaktieren.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die in Tabelle 3 und 4 aufgeführten Kategorien unerwünschter Ereignisse entsprechen der MedDRA-Systemorganklassifikation (SOC und Ebene der bevorzugten Begriffe). Die Häufigkeiten sind gemäss folgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10),

«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1000)

«sehr selten» (<1/10'000)

«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Vorbehandelte Patienten

Die Häufigkeiten der unerwünschten Reaktionen, die bei 270 einzelnen vorbehandelten Patienten (PTPs) mit schwerer Hämophilie A (<1 % endogene Faktor-VIII-Aktivität) und ohne Inhibitoren in der Vorgeschichte in fünf prospektiven, multizentrischen klinischen Studien aufgetreten sind, sind in der Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien bei PTPs*

MedDRA-Systemorganklasse	Unerwünschte Wirkung	Häufigkeit*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Faktor-VIII-Inhibition	Gelegentlich***
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Reaktionen an der Injektionsstelle**	Häufig
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautausschlag Erythem Pruritus	Häufig
Untersuchungen	Abnahme des Gerinnungsfaktors VIII	Nicht bekannt****

* PTPs: vorbehandelte Patienten.

** Zu den «Reaktionen an der Injektionsstelle» zählen: Reaktion an der Injektionsstelle, Hämatom an der Gefässpunktionsstelle, Reaktion an der Infusionsstelle, Hautrötung an der Injektionsstelle, Hautausschlag an der Injektionsstelle, Schmerz an der Gefässpunktionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.

*** Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, einschliesslich bei Patienten mit schwerer Hämophilie A.

**** Basierend auf Berichten nach der Inverkehrbringung.

Zuvor unbehandelte Patienten

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die bei 81 einzelnen Probanden beobachtet wurden, ist in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien bei PUPs*

MedDRA-Systemorganklasse	Unerwünschte Wirkung	Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Faktor-VIII-Inhibition**	Sehr häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Reaktionen an der Injektionsstelle***	Häufig
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit	Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautausschlag	Häufig
	Erythem	Häufig

* PUPs: zuvor unbehandelte Patienten

** Umfasst Patienten mit bestätigtem Faktor-VIII-Inhibitor in Population der Risikopatienten (mit mindestens 10 Expositionstagen)

*** Der bevorzugte Begriff «Reaktionen an der Injektionsstelle» umfasst: Schwellung an der Injektionsstelle und Hämatom an der Gefässeinstichstelle

Pädiatrische Population

Vorbehandelte Patienten: Im Sicherheitsprofil von Esperoct wurde kein Unterschied zwischen vorbehandelten Kindern und Jugendlichen und Erwachsenen festgestellt.

Hinweis zur Meldung unerwünschter Wirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

In klinischen Studien mit Esperoct wurde keine Überdosierung von Esperoct bei Dosierungen von bis zu 114 IE/kg berichtet. Es wurden keine klinischen Symptome im Zusammenhang mit Überdosierungen von Esperoct gemeldet.

ATC-Code

B02BD02

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Esperoct ist ein gereinigtes rekombinantes humanes Faktor-VIII (rFVIII)-Produkt mit einem 40 kDa Polyethylenglykol (PEG), das mit dem Protein konjugiert ist. Das PEG ist gebunden an das O-gekoppelte Glykan in der trunkierten B-Domäne von rFVIII (turoctocog alfa). Der Wirkmechanismus von Esperoct basiert auf dem Ersatz des unzureichenden oder fehlenden Faktors VIII bei Patienten mit Hämophilie A.

Wenn Esperoct durch Thrombin am Ort der Verletzung aktiviert wird, werden die B-Domäne, die den PEG-Anteil enthält, sowie die a3-Region abgespalten, wodurch aktivierter rekombinanter Faktor VIII (rFVIIIa) entsteht, der strukturell dem nativen Faktor VIIIa ähnelt.

Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch der Faktor-VIII-Mangel und die Blutungsneigung vorübergehend korrigiert werden können.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit in der Prophylaxe und Behandlung von Blutungsepisoden

Die klinische Wirksamkeit von Esperoct in der Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurde in fünf prospektiven, multizentrischen klinischen Studien bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit schwerer Hämophilie A untersucht. Die hämostatische Wirkung wurde in Erwachsenen/Jugendlichen und in Kindern bestätigt.

Routinemässige Prophylaxe bei Erwachsenen/Jugendlichen

Bei Erwachsenen/Jugendlichen (12 Jahre und älter) wurde die prophylaktische Wirkung von Esperoct mit einer Dosierung von 50 IE pro kg Körpergewicht alle 3 – 4 Tage bei 175 Patienten nachgewiesen. Die mediane annualisierte Blutungsrate (ABR) bei Erwachsenen und Jugendlichen, die Esperoct alle 3 – 4 Tage erhielten, betrug 1,18 (Interquartilsabstand (IQR): 0,00; 4,25), während die annualisierte spontane Blutungsrate 0,00 (IQR: 0,00; 1,82) betrug, die annualisierte traumatische Blutungsrate 0,00 (IQR: 0,00; 1,74) und die annualisierte Gelenksblutungsrate 0,85 (IQR: 0,00; 2,84). Von den 175 Erwachsenen/Jugendlichen unter Prophylaxe hatten 70 (40 %) keinerlei Blutungen.

Erwachsene/Jugendliche mit einer niedrigen Blutungsrate von 0 – 2 Blutungsepisoden während der letzten 6 Monate und die mindestens 50 Dosen Esperoct erhalten haben, bekamen die Möglichkeit zur prophylaktischen Behandlung mit 75 IE/kg alle 7 Tage oder mit 50 IE/kg alle 4 Tage randomisiert zu werden. Insgesamt 55 der geeigneten Patienten entschlossen sich für die Randomisierung (17 zu der Verabreichung alle 4 Tage und 38 zu der Verabreichung von 75 IE alle 7 Tage). Insgesamt konnten Studienteilnehmer, die alle 7 Tage behandelt wurden, eine geringe Blutungshäufigkeit beibehalten, bei einer höher dosierten prophylaktischen Behandlung mit grösseren Zeitabständen. Die mediane annualisierte Blutungsrate betrug bei Patienten, die alle 4 Tage behandelt wurden, 0,00 (IQR: 0,00; 2,23) und bei Patienten, die alle 7 Tage behandelt wurden, 0,00 (IQR: 0,00; 2,36).

Zwischen Altersgruppen wurden keine offensichtlichen Unterschiede hinsichtlich der ABR festgestellt.

Routinemässige Prophylaxe bei Kindern (unter 12 Jahren)

Insgesamt 68 Kinder unter 12 Jahren erhielten die prophylaktische Behandlung mit Esperoct, wobei die Dosierung 65 IE pro kg Körpergewicht (50 – 75 IE/kg) zweimal pro Woche betrug. Die prophylaktische Wirkung von Esperoct wurde bei allen Kindern unter 12 Jahren mit einer medianen annualisierten Blutungsrate von 1,95 (IQR: 0,00; 2,79) nachgewiesen, während die annualisierte spontane Blutungsrate 0,00 (IQR: 0,00;0,00) betrug, die annualisierte traumatische Blutungsrate 0,00 (IQR: 0,00;2,03) und die annualisierte Gelenksblutungsrate 0,00 (IQR: 0,00;1,95). Bei 29 (42,6 %) der 68 pädiatrischen Patienten kam es unter der prophylaktischen Behandlung mit Esperoct bei einer von Dosierung 65 IE/kg (50 – 75 IE/kg) zu keinerlei Blutungen.

10 der 13 Patienten mit 17 Zielgelenken bei Baseline hatten während der 12-monatigen Behandlungsphase keine Blutungen in 14 ihrer Zielgelenke.

Wenn die Daten aus der Verlängerungsphase der Studie mit der mittleren Exposition von 3,4 Jahren eingeschlossen werden, beträgt die mediane annualisierte Blutungsrate 0,98 (IQR: 0,27; 1,44).

Prophylaxe bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) (unter 6 Jahren)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Esperoct wurden in einer multinationalen, nicht-randomisierten, unverblindeten Phase-3-Studie untersucht. Die Präprophylaxebehandlung (optionale Bedarfsbehandlung bei Blutungsepisoden und/oder Dosierung von 60 IE/kg in Abständen von mehr als einer Woche, bis der Behandelte 20 Expositionstage (EDs) erreichte oder 24 Monate alt war) und die Prophylaxebehandlung von Blutungen wurden an 81 PUPs unter 6 Jahren mit schwerer Hämophilie A untersucht. Von den insgesamt 81 Patienten begannen 55 Patienten mit der Präprophylaxe und 42 dieser Patienten wechselten dann zur Prophylaxe. Insgesamt erhielten 69 Patienten eine Prophylaxebehandlung mit einer Dosierung von 60 IE pro kg Körpergewicht (50 - 75 IE/kg) zweimal wöchentlich.

Die prophylaktische Wirkung von Esperoct bei PUPs unter 6 Jahren mit schwerer Hämophilie A wurde mit einer medianen annualisierten Blutungsrate von 1,35 und einer geschätzten mittleren annualisierten Blutungsrate von 2,27 (95 % KI: 1,71;3,01) gezeigt.

Zu beachten ist, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Die Erfolgsrate für das hämostatische Ansprechen bei der Behandlung von Blutungsepisoden für die 69 PUPs unter 6 Jahren mit Prophylaxe betrug 92,5 %.

Klinische Wirksamkeit von Esperoct bei der Behandlung von Blutungsepisoden und während der Behandlung nach Bedarf

Die Wirksamkeit von Esperoct bei der Behandlung von Blutungsepisoden wurde in allen Altersgruppen nachgewiesen. Die überwiegende Mehrheit der Blutungen, die mit Esperoct behandelt wurden, waren leicht/mässig.

In der Gruppe der nach Bedarf behandelten Patienten wurden 1126 Blutungen bei 12 Patienten über 18 Jahren behandelt, wobei die durchschnittliche Behandlungsdosis für leichte/mässige Blutungen bei 38,1 IE/kg lag. Insgesamt 86,9 % der 1126 Blutungen waren nach 1 Injektion Esperoct wirksam behandelt. Insgesamt 96,8 % der 1126 Blutungen waren nach 1 – 2 Injektionen Esperoct wirksam behandelt.

Die Gesamt-Erfolgsrate der Behandlung von Blutungen betrug 87,7 %, wobei 94,4 % der Blutungen mit einer oder zwei Injektionen behandelt wurden.

Klinische Wirksamkeit von Esperoct während grosser chirurgischer Eingriffe

Esperoct war in der Aufrechterhaltung der Hämostase bei grösseren chirurgischen Eingriffen wirksam (bei 43 von 45 wurde die Wirkung als «hervorragend» oder «gut» beurteilt), wobei die Erfolgsrate bei 95,6 % aller durchgeführten grösseren chirurgischen Eingriffe lag.

Klinische Sicherheit: siehe unter Rubrik «Kontraindikation», «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Überdosierung».

Insgesamt wurden 129 pharmakokinetische (PK) Einzeldosis-Profile von Esperoct bei 86 Patienten (einschliesslich 24 pädiatrische Patienten (0 – <12 Jahre)) evaluiert.

Alle pharmakokinetischen Studien mit Esperoct wurden bei vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII < 1 %) durchgeführt. Die Patienten erhielten eine Einzeldosis von 50 IE/kg. Blutproben wurden vor der Verabreichung und zu verschiedenen Zeitpunkten bis 96 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Pharmakokinetik von Esperoct wurde mit nicht modifizierten Faktor-VIII Produkten verglichen, welche sowohl aus rekombinanten wie auch plasmagewonnenen Produkten bestanden. Die Halbwertszeit von Esperoct war im Vergleich zu nicht modifizierten Faktor-VIII-Präparaten 1,6-mal länger.

Die Plasmaproben wurden auf die Faktor-VIII-Aktivität unter Verwendung des chromogenen und des Einstufen-Gerinnungstests untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter, die sich aus den beiden Tests ergeben haben, waren vergleichbar.

Absorption/Distribution/Metabolismus/Elimination

Insgesamt wurden 108 pharmakokinetische Profile von 50 IE/kg Esperoct Einzeldosen bei 69 Patienten beurteilt. Die pharmakokinetischen Einzeldosis-Parameter bei jungen Kindern (0 – <6 Jahre) und älteren Kindern (6 – <12 Jahre) sowie bei Jugendlichen (12 – 17 Jahre) und Erwachsenen (≥18 Jahre) sind ähnlich.

Wie erwartet war bei Kindern im Vergleich zu Jugendlichen und Erwachsenen die incremental Recovery niedriger während die an das Körpergewicht adjustierte Clearance höher war. Allgemein gab es einen Trend, dass die incremental Recovery mit dem Alter anstieg, während die Clearance (ml/h/kg) sank. Dies wurde zuvor bei anderen Faktor-VIII-Präparaten beschrieben und entspricht einem höheren Verteilungsvolumen pro kg Körpergewicht bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen (Tabelle 5).

Die pharmakokinetischen Einzeldosis-Parameter, die nach 28 Wochen der prophylaktischen Behandlung mit Esperoct bestimmt wurden, waren konsistent mit den initialen pharmakokinetischen Parametern.

Tabelle 5: Pharmakokinetische Einzeldosis-Parameter von Esperoct 50 IE/kg bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen nach Alter, bestimmt mittels des chromogenen Tests (geometrisches Mittel [CV%])

PK Parameter N=Anzahl der Patienten	0 – <6 Jahre N=13	6 – <12 Jahre N=11	12 – 17 Jahre N=3	≥18 Jahre N=42
Anzahl der Profile	13	11	5	79
IR (IE/dl) pro IE/kg)a	1,80 (29)	1,99 (25)	2,79 (12)	2,63 (22)
Maximale Faktor-VIII-Aktivität (IE/dl)a	101,2 (28)	119,6 (25)	133,2 (9)	134,4 (23)
t1/2 (Stunden)	13,6 (20)	14,2 (26)	15,8 (43)	19,9 (34)
AUCinf (IE*h/dl)	2147 (47)	2503 (42)	3100 (44)	3686 (35)
CL (ml/h/kg)	2,6 (45)	2,4 (40)	1,5 (43)	1,4 (32)
Vss (ml/kg)	44,2 (34)	41,2 (25)	33,4 (10)	37,7 (27)
MRT (h)	17,0 (22)	17,3 (31)	21,7 (45)	25,2 (29)b

Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Faktor-VIII-Aktivitäts-Zeit-Kurve (Profil); t_1/2 = terminale Halbwertszeit; MRT = mittlere Verweildauer, Mean Residence Time; CL = Clearance; Vss = Verteilungsvolumen; IR = inkrementelle Wiederfindung, Incremental Recovery.

^a Inkrementelle Wiederfindung und Faktor VIII wurden bei Patienten mit 12 Jahren oder älter 30 Minuten nach der Verabreichung und bei Kindern unter 12 Jahren 60 Minuten nach der Verabreichung (erste Probe) bestimmt.

^b Auf 67 Profilen basierende Berechnung.

Der mittlere Faktor VIII-Plasma-Aktivitätsspiegel im Steady State vor der Verabreichung während prophylaktischer Behandlung mit Esperoct, das alle 4 Tage mit 50 IE/kg verabreicht wird, beträgt 3,0 IE/dL (95 % CI: 2.6; 3.4) bei Patienten ab 12 Jahren.

Für Patienten unter 12 Jahren, die zweimal wöchentlich 60 IE/kg (50-75 IE/kg) erhielten, betrug der mittlere Faktor VIII-Plasma-Aktivitätsspiegel im Steady State vor der Verabreichung während der prophylaktischen Behandlung 1,5 IE/dL (95 % CI: 1.2; 1.9).

Vorausgesagte Dauer der Faktor-VIII-Aktivität über 5 %

Steady-State-Faktor-VIII-Aktivitätsprofile wurden mittels eines Ein-Kompartiment-Modells mit Eliminationskinetik erster Ordnung mit PK-Parametern für Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (Vss) in Steady-State simuliert.

Pharmakokinetische Voraussagen zeigten, dass Patienten, die alle 3 – 4 Tage behandelt wurden, meistens (72 – 95 % der Zeit) eine Faktor-VIII-Aktivität über 5 % (d.h. im Bereich leichter Hämophilie) aufwiesen. Patienten, die alle 7 Tage mit 75 IE/kg behandelt werden, sollten gemäss Voraussagen in 57 % der Zeit über 5 % aufweisen.

Esperoct wurde in einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung immundefizienten Ratten gegeben (50 – 1200 IE/kg/4 Tage für 52 Wochen). Behandlungsbedingte histopathologische Veränderungen oder unerwünschte Befunde traten nicht auf. PEG konnte im Hirngewebe (inkl. Plexus choroideus) mittels einer PEG-spezifischen immunhistochemischen Färbung nicht festgestellt werden.

Es wurden keine Effekte auf sicherheitspharmakologische Endpunkte (kardiovaskuläre, renale, respiratorische und zentrale Funktionen) in männlichen Javaneraffen beobachtet, welche bis zu 2500 IE/kg/3 Tage Esperoct verabreicht bekamen.

Langzeitstudien an Tieren, die das karzinogene Potenzial von Esperoct bestimmen sollten, sowie Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Esperoct auf Genotoxizität, Fertilität, Entwicklung oder Reproduktion wurden nicht durchgeführt. Eine Überprüfung des karzinogenen Potenzials von Esperoct wurde durchgeführt, wobei kein karzinogenes Risiko festgestellt wurde.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche (vor der Rekonstitution):

Haltbarkeit: Bis zum Ende der Haltbarkeitsfrist, wenn im Kühlschrank (2 – 8°C) gelagert. Während der Haltbarkeitsfrist kann das Präparat ausserdem folgendermassen aufbewahrt werden:

– bei Raumtemperatur (≤30°C) nicht länger als 12 Monate

oder

– oberhalb Raumtemperatur (>30°C – 40°C) nicht länger als 3 Monate.

Sobald das Präparat ausserhalb des Kühlschrankes gelagert wurde, darf es nicht wieder in diesen zur Lagerung zurückgelegt werden.

Vermerken Sie bitte den Beginn der Aufbewahrung und die Lagerungstemperatur ausserhalb des Kühlschrankes an der auf dem Karton vorgesehenen Stelle.

Die Durchstechflasche muss zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung gelagert werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach der Rekonstitution (500 IE, 1000 IE, 1500 IE, 2000 IE, 3000 IE)

Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde gezeigt für:

– 24 Stunden gelagert in einem Kühlschrank (2 – 8°C) oder

– 4 Stunden gelagert bei ≤30°C oder

– 2 Stunden gelagert zwischen >30°C und 40°C für Produkte, die vor der Rekonstitution nicht länger als 3 Monate oberhalb von Raumtemperatur (>30°C – 40°C) gelagert wurden

Nach der Rekonstitution (4000 IE, 5000 IE)

Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde gezeigt für:

– 24 Stunden gelagert in einem Kühlschrank (2 – 8°C) oder

– 4 Stunden gelagert bei ≤30°C

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel nach der Rekonstitution unverzüglich aufgebraucht werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten während der Anwendung und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Es wird empfohlen, das rekonstituierte Präparat nicht länger wie oben angegeben zu lagern und anzuwenden, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten sterilen Bedingungen stattgefunden.

Das rekonstituierte Präparat muss in der Durchstechflasche aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank lagern (2 – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Betrifft 500 IE, 1000 IE, 1500 IE, 2000 IE, 3000 IE

Für Hinweise zur Lagerung bei Raumtemperatur (≤30°C) oder bis 40°C und zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels (≤30°C) oder bis 40°C, siehe unter «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit bzw. Haltbarkeit nach Anbruch».

Betrifft 4000 IE, 5000 IE

Für Hinweise zur Lagerung bei Raumtemperatur (≤30°C) oder bis 40°C und zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels (≤30°C), siehe unter «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit bzw. Haltbarkeit nach Anbruch».

Hinweise für die Handhabung

Esperoct ist nach Rekonstitution des Pulvers mit dem in der Spritze mitgelieferten Lösungsmittel intravenös zu verabreichen. Nach der Rekonstitution erscheint die Lösung als eine klare und farblose Lösung, die frei von sichtbaren Partikeln ist. Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell hinsichtlich Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung sollte klar und farblos sein. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.

Instruktionen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Packungsbeilage.

Die Verabreichungsrate von ca. 2 Minuten sollte anhand des Befindens des Patienten abgestimmt werden.

Darüber hinaus benötigen Sie ein Infusionsset (Schlauch und Butterfly-Flügelkanüle), sterile Alkoholtupfer, Mulltupfer und Pflaster. Dieses Zubehör ist nicht in der Packung von Esperoct enthalten.

Achten Sie stets auf eine sterile Arbeitsweise.

Entsorgung

Entsorgen Sie nach der Injektion die Spritze mit dem Infusionsset und die Durchstechflasche mit dem Durchstechflaschen-Adapter auf sichere Weise.

Entsorgen Sie das nicht verwendete Präparat sowie andere Abfallmaterialien gemäss den lokalen Anforderungen.

67156 (Swissmedic)

ESPEROCT trockensub 1000 ie c solv durchstf, EFP 746.37, PP 806.80 [B, SL, SB 10%]

ESPEROCT trockensub 1500 ie c solv durchstf, EFP 1119.56, PP 1189.70 [B, SL, SB 10%]

ESPEROCT trockensub 2000 ie c solv durchstf, EFP 1492.74, PP 1572.60 [B, SL, SB 10%]

ESPEROCT trockensub 3000 ie c solv durchstf, EFP 2239.11, PP 2338.35 [B, SL, SB 10%]

ESPEROCT trockensub 500 ie c solv durchstf, EFP 373.19, PP 423.95 [B, SL, SB 10%]

ESPEROCT 4000 ie, pulver und lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung, ev.nn.i.H. [B]

ESPEROCT 5000 ie, pulver und lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung, ev.nn.i.H. [B]

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domizil: Zürich

November 2024

ATC-Code: B02BD02
Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor 8
Hauptindikation: Subpartale Blutungen
Indikation: Uterusatonie

Applikationsart	Peripartale Dosierung	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	Dosierung gemäss Fachinformation bei anderen Indikationen

ATC-Code: B02BD02
Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor 8
Hauptindikation: Postpartale Blutungen
Indikation: Uterusatonie

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	Dosierung gemäss Fachinformation bei anderen Indikationen