Wirkstoffe

Azithromycinum (ut Azithromycinum dihydricum).

Hilfsstoffe

Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Amylum pregelificatum, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas, Natrii laurilsulfas, Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 400 (E1521).

Eine Filmtablette zu 250 mg Azithromycin enthält 3.91 mg Natrium, diejenige zu 500 mg Azithromycin enthält 7.82 mg Natrium.

Filmtabletten zu 250 mg Azithromycinum (ut A. dihydricum) (weiss, länglich und bikonvex, graviert mit «250») und Filmtabletten zu 500 mg Azithromycinum (ut A. dihydricum) (weiss, länglich und bikonvex, graviert mit «500»).

Azithromycin ist bei den folgenden Infektionen, die durch empfindliche Mikroorganismen hervorgerufen werden, indiziert:

– bei Infektionen des unteren Respirationstraktes: akute Exacerbation der chronischen Bronchitis, ambulant erworbene, leichte bis mittelschwere Pneumonie, die durch Pneumokokken, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis hervorgerufen werden und die sich für eine orale Therapie eignen.

– bei Infektionen des oberen Respirationstraktes einschliesslich Sinusitis, Tonsillitis und Pharyngitis (Penicillin ist üblicherweise das Medikament der Wahl zur Behandlung einer Streptococcus pyogenes-Pharyngitis und schliesst eine Prophylaxe des rheumatischen Fiebers mit ein). Azithromycin ist im Allgemeinen gegen Streptokokken im Oropharynx wirksam, jedoch sind Untersuchungsresultate, welche die Wirksamkeit von Azithromycin bei der anschliessenden Verhütung des rheumatischen Fiebers belegen, zur Zeit nicht vorhanden.

– bei der Otitis media.

– bei Haut- und Wundinfektionen.

– bei nicht-gonorrhoischer Urethritis und Cervicitis hervorgerufen durch Chlamydia trachomatis. Eine gleichzeitige Infektion mit Gonokokken oder Treponema pallidum sollte ausgeschlossen werden, da diese Erreger nicht beeinflusst werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Azithromycin Spirig HC soll einmal täglich eingenommen werden.

Azithromycin Spirig HC Filmtabletten sollen ganz geschluckt und nicht geteilt werden.

Azithromycin Spirig HC Filmtabletten können zusammen mit Nahrung oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Alle Indikationen mit Ausnahme von Chlamydia trachomatis Infektionen

Die Gesamtdosis beträgt 1'500 mg und soll wie folgt verabreicht werden: 1.-3. Tag: 500 mg pro Tag (1 Filmtablette zu 500 mg oder 2 Filmtabletten zu 250 mg).

Chlamydia trachomatis Infektionen

Sexuell übertragbare Krankheiten, welche durch Chlamydia trachomatis hervorgerufen werden, werden mit einer oralen Einmaldosis von 1'000 mg Azithromycin (2 Filmtabletten zu 500 mg oder 4 Filmtabletten zu 250 mg) behandelt.

Kinder und Jugendliche

Gewicht (kg)	Dosierung	Packung
>45	Erwachsenen-Dosierung 1.-3.Tag: einmal täglich 500 mg	Filmtabletten 6×250 mg bzw. 3×500 mg

Azithromycin Spirig HC Filmtabletten sollen nur an Kinder, die über 45 kg wiegen, verabreicht werden. Für Kinder unter 45 kg stehen Formulierungen mit Azithromycin eines anderen Herstellers zur Verfügung.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann mit Vorsicht die gleiche Dosierung wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik / Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) 10-80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Azithromycin sollte bei Patienten mit einer GFR <10 ml/min mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Es bedarf keiner Dosisanpassung beim älteren Patienten. Ältere Patienten sind anfälliger für Torsades de Pointes oder Arrhythmien als jüngere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Korrekte Einnahme

Die Filmtabletten sollen ganz geschluckt und nicht geteilt werden.

Azithromycin Spirig HC Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die vorgängige Nahrungsaufnahme kann die gastrointestinale Verträglichkeit von Azithromycin verbessern.

Azithromycin Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, gegen Erythromycin, gegen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen anderen Inhaltsstoff von Azithromycin Spirig HC.

Überempfindlichkeit

Es wurden selten schwere allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend) sowie dermatologische Reaktionen wie akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP), das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (selten tödlich verlaufend) und Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) beobachtet. Einige dieser Reaktionen traten unter Azithromycin mit sich wiederholender Symptomatik auf und machten eine länger dauernde Überwachung und Therapie notwendig.

Beim Auftreten allergischer Reaktionen ist das Arzneimittel abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Während der Behandlung mit Azithromycin Spirig HC kann es zu Lichtempfindlichkeitsreaktionen kommen. Während mindestens 7 Tagen nach Einnahme von Azithromycin Spirig HC sollte deshalb direktes Sonnenlicht gemieden werden.

Lebertoxizität

Da die Leber den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik / Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Auffallende Leberfunktionswerte, Hepatitis, cholestatischer Ikterus, hepatische Nekrose und Leberversagen (teilweise mit tödlichem Ausgang) wurden beobachtet. Azithromycin ist sofort abzusetzen, wenn Symptome einer Hepatitis auftreten.

Infantile hypertrophische Pylorusstenose (IHPS)

Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung in den ersten 42 Tagen nach der Geburt), wurden Fälle von infantiler hypertrophischer Pylorusstenose (IHPS) berichtet, die teilweise eine chirurgische Pylorusmyotomie erforderten. Die Eltern und das Pflegepersonal sollen aufgefordert werden, ihren Arzt oder ihre Ärztin zu kontaktieren, wenn es zu Erbrechen oder Irritationen beim Füttern kommt.

Superinfektion

Wie bei jeder Antibiotikatherapie wird während einer Azithromycintherapie eine Überwachung im Hinblick auf Symptome einer Superinfektion mit resistenten Mikroorganismen, einschliesslich mit Pilzen, empfohlen.

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö

Die Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) ist mit nahezu allen antibakteriellen Wirkstoffen, einschliesslich Azithromycin, beobachtet worden und ihr Schweregrad kann von leichter Diarrhö bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Dickdarms, was zum Überwuchern durch C. difficile führen kann. C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapie resistent sein, was unter Umständen eine Kolektomie erfordert. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhö nach antibiotischer Behandlung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach antibiotischer Behandlung beschrieben worden sind.

Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.

Ergotamin-Derivate

Wenn Patienten gleichzeitig Ergotamin oder Ergotamin-Derivate und gewisse Makrolidantibiotika einnehmen, kann ein Ergotismus auftreten. Untersuchungen über eine mögliche Interaktion zwischen Ergotamin und Azithromycin fehlen. Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus soll Azithromycin jedoch nicht zusammen mit Ergotamin oder einem anderen Mutterkornalkaloid-Derivat verabreicht werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer GFR <10 ml/min wurde ein Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Azithromycin um 33% beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).

Verlängerung des QT-Intervalls

Unter Behandlung mit Makroliden, einschliesslich Azithromycin, wurde eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhythmien und Torsade de Pointes führen können (siehe «Eigenschaften / Wirkungen / Pharmakodynamik»). Medizinische Fachpersonen sollten das Risiko einer lebensbedrohenden QT-Verlängerung in Betracht ziehen, wenn sie Nutzen und Risiken von Azithromycin bei Risikopatienten abwägen. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von:

– Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung.

– Patienten, die bereits andere QT-Intervalls-verlängernde Wirkstoffe einnehmen, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Antipsychotika, Antidepressiva und Fluorchinolone (siehe «Interaktionen»).

– Patienten mit Elektrolytstörungen, insbesondere mit Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.

– Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzarrhythmien oder Herzinsuffizienz.

– älteren Patienten, welche empfindlicher auf arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall reagieren können.

Myasthenia gravis

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenie-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Fertilität

In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach Gabe von Azithromycin eine verminderte Schwangerschaftsrate festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Die Bedeutung dieser Resultate für den Menschen ist nicht bekannt.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen im Zusammenhang mit Cytochrom P-450

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem hepatischen Cytochrom P450-System. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion des hepatischen Cytochrom P450-Systems bzw. eine Inaktivierung über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.

Für viele über das Cytochrom P450-System metabolisierten Substanzen haben pharmakokinetische Interaktionsstudien bei Versuchspersonen gezeigt, dass ihre gleichzeitige Verabreichung mit Azithromycin in den üblichen empfohlenen Dosen nicht zu wesentlich erhöhten Plasmakonzentrationen des Medikamentes oder seines aktiven Metaboliten führt. (Beispiele siehe Tabelle 1 und 2).

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin einnahmen, waren C_max und AUC_0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. C_max von Ciclosporin ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrug 1'334 ng/ml (834-1'698 ng/ml), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin 1'651 ng/ml (1'378-2'228 ng/ml). Ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrugen AUC_0-5 bzw. AUC_0-∞ von Ciclosporin 4'922 ng/ml•h (2'632-6'824 ng/ml•h) bzw. 11'616 ng/ml•h (9'138-14'486 ng/ml•h), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin lagen die entsprechenden Werte bei 5'771 ng/ml•h (4'742-7'300 ng/ml•h) bzw. 11'557 ng/ml•h (8'672-15'078 ng/ml•h). Bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird, ist daher Vorsicht geboten, da das Potential für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen erhöht sein könnte. Wenn eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig ist, müssen die Ciclosporinkonzentrationen regelmässig kontrolliert und allfällige Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Rifabutin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin wurden Neutropenien beobachtet. Obwohl Neutropenien mit der Anwendung von Rifabutin in Zusammenhang gebracht worden sind, konnte ein kausaler Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht festgestellt werden. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen steigt unter einer Kombinationstherapie an (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Ergotamin

Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Ergotamin-Derivaten nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Statine

Nach Markteinführung wurden Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten beobachtet, die Azithromycin gleichzeitig mit Statinen (wie z.B. Atorvastatin) erhielten.

Orale Antikoagulantien

In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis Warfarin (15 mg) durch Azithromycin nicht verändert.

Im Rahmen der Post Marketing Überwachung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärkt worden ist. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen worden ist, soll die Häufigkeit der Prothrombinzeitbestimmungen neu überprüft werden, wenn Azithromycin bei Patienten verwendet wird, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.

Digoxin und Colchicin

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika einschliesslich Azithromycin zusammen mit P-Glykoprotein-Substraten wie beispielsweise Digoxin und Colchicin (in der Schweiz nicht zugelassen) zu erhöhten Serumspiegeln des P-Glykoprotein-Substrates führte. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin die Möglichkeit erhöhter Digoxinkonzentrationen im Serum berücksichtigt werden.

Während und nach der Azithromycin-Behandlung ist eine klinische Überwachung und eventuell eine Kontrolle der Digoxinserumspiegel erforderlich.

Antacida

In einer Pharmakokinetik-Studie konnte gezeigt werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin mit Antacida die Bioverfügbarkeit von Azithromycin unverändert bleibt, obwohl die maximale Serumkonzentration um etwa 25% reduziert wird. Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antacida erhalten, sollten die beiden Arzneimittel deshalb nicht gleichzeitig einnehmen.

Hydroxychloroquin oder Chloroquin

Beobachtungsdaten haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Hydroxychloroquin bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskuläre Mortalität verbunden ist. Bei der Anwendung in Kombination mit Hydroxychloroquin oder Chloroquin sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden, bevor Zithromax an Patienten verschrieben wird, die Hydroxychloroquin oder Chloroquin einnehmen.

Mit Azithromycin und weiteren Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Azithromycin verabreicht werden könnten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Gabe von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln ist in Tabelle 1 aufgelistet, die Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Azithromycin in Tabelle 2.

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin in therapeutischer Dosierung hatte eine geringe Auswirkung auf die Arzneimittel, die in Tabelle 1 aufgelistet sind. Für die in Tabelle 1 aufgelisteten Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin keine Dosisanpassung empfohlen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Efavirenz oder Fluconazol hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wird keine Dosisanpassung von Azithromycin empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit den in Tabelle 2 aufgelisteten Arzneimitteln verabreicht wird.

Tabelle 1

Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter der gleichzeitig mit Azithromycin verabreichten Arzneimittel

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel	Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung	Dosierung von Azithromycin in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung	N	Quotient (mit/ohne Azithromycin) der pharmakokinetischen Parameter des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels (90% CI); keine Auswirkung = 1.00
				Mittlere Cmax	Mittlere AUC
Atorvastatin	10 mg/d x 8 Tage	500 mg/d p.o. an den Tagen 6-8	12	0.83 (0.63-1.08)	1.01 (0.81-1.25)
Carbamazepin	200 mg/d x 2 Tage, danach 200 mg BID x 18 Tage	500 mg/d p.o. an den Tagen 16-18	7	0.97 (0.88-1.06)	0.96 (0.88-1.06)
Cetirizin	20 mg/d x 11 Tage	500 mg p.o. am 7. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 8-11	14	1.03 (0.93-1.14)	1.02 (0.92-1.13)
Didanosin	200 mg p.o. BID x 21 Tage	1'200 mg/d p.o. an den Tagen 8-21	6	1.44 (0.85-2.43)	1.14 (0.83-1.57)
Efavirenz	400 mg/d x 7 Tage	600 mg p.o. am 7. Tag	14	1.04*	0.95*
Fluconazol	200 mg p.o. Einmaldosis	1'200 mg p.o. Einmaldosis	18	1.04 (0.98-1.11)	1.01 (0.97-1.05)
Indinavir	800 mg TID x 5 Tage	1'200 mg p.o. am 5. Tag	18	0.96 (0.86-1.08)	0.90 (0.81-1.00)
Midazolam	15 mg p.o. am 3. Tag	500 mg/d p.o. × 3 Tage	12	1.27 (0.89-1.81)	1.26 (1.01-1.56)
Nelfinavir	750 mg TID x 11 Tage	1'200 mg p.o. am 9. Tag	14	0.90 (0.81-1.01)	0.85 (0.78-0.93)
Rifabutin	300 mg/d x 10 Tage	500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 2-10	6	NA s. Fussnote
Sildenafil	100 mg an den Tagen 1 und 4	500 mg/d p.o. × 3 Tage	12	1.16 (0.86-1.57)	0.92 (0.75-1.12)
Theophyllin	4 mg/kg i.v. an den Tagen 1, 11, 25	500 mg p.o. am 7. Tag, 250 mg/d an den Tagen 8-11	10	1.19 (1.02-1.40)	1.02 (0.86-1.22)
Theophyllin	300 mg p.o. BID x 15 Tage	500 mg p.o. am 6. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 7-11	8	1.09 (0.92-1.29)	1.08 (0.89-1.31)
Triazolam	0.125 mg am 2. Tag	500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/d am 2. Tag	12	1.06*	1.02*
Trimethoprim/ Sulfamethoxazol	160 mg/800 mg/d p.o. x 7 Tage	1'200 mg p.o. am 7. Tag	12	0.85 (0.75-0.97)/ 0.90 (0.78-1.03)	0.87 (0.80-0.95)/ 0.96 (0.88-1.03)
Zidovudin	500 mg/d p.o. x 21 Tage	600 mg/d p.o. x 14 Tage	5	1.12 (0.42-3.02)	0.94 (0.52-1.70)
Zidovudin	500 mg/d p.o. x 21 Tage	1'200 mg/d p.o. x 14 Tage	4	1.31 (0.43-3.97)	1.30 (0.69-2.43)

NA – Not Available

* 90% Konfidenzintervall nicht berichtet

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin lagen die mittleren Rifabutinkonzentrationen einen halben Tag nach der letzten Rifabutindosis bei 60 ng/ml resp. bei 71 ng/ml bei gleichzeitiger Verabreichung mit Placebo.

Durch die Verabreichung von Azithromycin stieg die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in den Mononuklearen Zellen des peripheren Blutes von 2.24 auf 4.11 pmol/10⁶ Zellen x h/ml deutlich an (p=0.0045). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.

Tabelle 2

Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter von Azithromycin in Gegenwart von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel	Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung	Dosierung von Azithromycin in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung	N	Quotient (mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) der pharmakokinetischen Parameter von Azithromycin (90% CI); keine Auswirkung = 1.00
				Mittlere Cmax	Mittlere AUC
Efavirenz	400 mg/d x 7 Tage	600 mg p.o. am 7. Tag	14	1.22 (1.04-1.42)	0.92*
Fluconazol	200 mg p.o. Einzeldosis	1'200 mg p.o. Einzeldosis	18	0.82 (0.66-1.02)	1.07 (0.94-1.22)
Nelfinavir	750 mg TID x 11 Tage	1'200 mg p.o. am 9. Tag	14	2.36 (1.77-3.15)	2.12 (1.80-2.50)
Rifabutin	300 mg/d x 10 Tage	500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 2-10	6	NA s. Fussnote

NA – Not Available

* 90% Konfidenzintervall nicht berichtet

Bei gleichzeitiger täglicher Gabe von 300 mg Rifabutin lag die mittlere Azithromycinkonzentration einen Tag nach der letzten Dosis bei 53 ng/ml bzw. bei 49 ng/ml bei gleichzeitiger Gabe von Placebo.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Cimetidin

Eine pharmakokinetische Studie, bei welcher eine Dosis Cimetidin 2 Stunden vor der Azithromycineinnahme verabreicht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Azithromycin durch eine Einmaldosis von Cimetidin nicht verändert wird.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktions-Studie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Wirkung von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon beobachtet.

Orale Kontrazeptiva

Orale Antibiotika können mit der enterohepatischen Rezirkulation von kontrazeptiven Steroiden interferieren, wodurch deren systemische Verfügbarkeit und Wirksamkeit reduziert wird. Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zeigt jedoch, dass fünf Tage Behandlung mit oralem Azithromycin (am ersten Tag 500 mg, gefolgt von 250 mg täglich) keinen signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter (AUC, C_max, T_max) von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat. Die Resorption der kontrazeptiven Steroide aus dem Gastrointestinaltrakt wurde offensichtlich durch Azithromycin nicht beeinflusst.

Schwangerschaft

Es wurden tierexperimentelle Reproduktionsstudien bis zu annähernd maternaltoxischen Konzentrationen durchgeführt. In diesen Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung des Fetus durch Azithromycin. Es existieren umfangreiche Daten aus Beobachtungsstudien, die in mehreren Ländern zur Exposition gegenüber Azithromycin während der Schwangerschaft durchgeführt wurden, verglichen mit keiner antibiotischen Anwendung oder der Anwendung eines anderen Antibiotikums im gleichen Zeitraum. Während die meisten Studien keinen Zusammenhang mit nachteiligen fetalen Effekten wie schweren angeborenen Fehlbildungen oder kardiovaskulären Fehlbildungen nahelegen, gibt es begrenzte epidemiologische Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten nach Azithromycin-Exposition in der frühen Schwangerschaft. Bei schwangeren Frauen gibt es jedoch keine entsprechenden, gut kontrollierten Studien.

Azithromycin soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies klinisch erforderlich ist und der zu erwartende Nutzen der Behandlung die Risiken, die möglicherweise bestehen, überwiegt.

Stillzeit

Begrenzte Daten in der publizierten Literatur deuten darauf hin, dass Azithromycin mit einer geschätzten mittleren täglichen Dosis von 0.1 bis 0.7 mg/kg/d in die menschliche Muttermilch übergeht. Daher soll Azithromycin bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Ist eine Behandlung unabdinglich, soll abgestillt werden.

Azithromycin Spirig HC kann wegen der möglichen Nebenwirkungen die Aufmerksamkeit beeinträchtigen. Im Falle von möglichen Nebenwirkungen ist bei Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Die folgende Liste enthält Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen und nach der Markeinführung (mit (*) markiert) beobachtet wurden.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse und Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Moniliasis und Vaginitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie und Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Reaktionen einschliesslich Rash, Pruritus und Urtikaria.

Selten: Anaphylaxie (selten fatal) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Photosensibilisierung, Ödem und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Nervosität.

Selten: Aggressive Reaktionen, Erregung und Angst.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Parästhesien.

Selten: Synkope, Schwindel, Konvulsionen, Hyperaktivität, Hypaesthesie, Unwohlsein und Asthenie. Selten wurde über Geruchs-/Geschmacksbeeinträchtigungen bzw. Geruchs-/Geschmacksverlust berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit*, Tinnitus*.

Selten: Beeinträchtigung des Gehörs*. Über Beeinträchtigung des Gehörs wurde mit Makrolid-Antibiotika berichtet. Es liegen Berichte von einigen Patienten vor, die unter Azithromycin an einer Beeinträchtigung des Gehörs, einschliesslich Verlust des Hörens, Taubheit und/oder Tinnitus, litten. Viele dieser Fälle traten in Studien im Zusammenhang mit der Einnahme hoher Dosen über längere Zeit auf. Die meisten Fälle, bei denen Follow-up Informationen erhältlich waren, waren reversibel.

Herzerkrankungen

Selten: Hypotonie, Palpitationen, Verlängerung des QT-Intervalls, Torsade de Pointes und Arrhythmien, inklusive der von anderen Makroliden bekannten ventrikulären Tachykardien, sind selten berichtet worden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea, Erbrechen/Diarrhö (selten bis zur Dehydration), weicher Stuhl, abdominale Schmerzen oder Krämpfe, Dyspepsie und Obstipation.

Gelegentlich – **Häufig: Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung in den ersten 42 Tagen nach der Geburt), wurden Fälle von infantiler hypertrophischer Pylorusstenose (IHPS)* berichtet. **Häufig: Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen in den ersten 2 Wochen nach der Geburt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Flatulenz.

Selten: Pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis und Verfärbungen der Zunge.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und cholestatischer Ikterus, sowie Lebernekrosen und Leberversagen, die selten fatal verliefen. Reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Erythema multiforme, akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP)*, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Arthralgien, Myasthenia gravis* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.

Untersuchungen

Gelegentlich wurde eine erhöhte Serum Kreatinin-Phosphokinase Aktivität beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Die meisten Nebenwirkungen, die unter höheren als den empfohlenen Dosen aufgetreten waren, entsprachen von der Art ungefähr den Nebenwirkungen unter normalen Dosen, traten aber häufiger auf. An zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei über längere Zeiträume gegebenen Dosen von 600 mg/d Sehstörungen und Neutropenien beobachtet.

Behandlung

Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert.

ATC-Code

J01FA10

Wirkungsmechanismus

Azithromycin ist ein Azalidantibiotikum (Untergruppe der Makrolide) und unterscheidet sich chemisch von Erythromycin. Chemisch wird es durch Einfügung eines Stickstoffatoms in den Lakton-Ring von Erythromycin A erhalten. Die chemische Bezeichnung lautet 9-Deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749.

Azithromycin bindet an die 23S-rRNA der 50S-Ribosomenuntereinheit. Es blockiert die Proteinsynthese durch Hemmung des Transpeptidierungs-/Translokationsschritts der Proteinsynthese und durch Hemmung des Zusammenbaus der 50S-Ribosomenuntereinheit.

Pharmakodynamik

Die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer randomisierten, placebo-kontrollierten Parallel-Studie an 116 gesunden Probanden untersucht, die entweder Chloroquin (1'000 mg) allein oder in Kombination mit Azithromycin (500 mg, 1'000 mg bzw.1'500 mg einmal täglich) erhielten. Co-Administration von Azithromycin erhöhte dosis- und konzentrationsabhängig das QTc-Intervall. Im Vergleich zu Chloroquin allein betrug der maximale mittlere QTcF Anstieg (95% Signifikanzniveau) bei Co-Administration von 500, 1'000 bzw. 1'500 mg Azithromycin 5 (10) ms, 7 (12) ms bzw. 9 (14) ms.

Resistenzmechanismus

Die Resistenz gegenüber Makroliden, wie z.B. Azithromycin, beruht vor allem auf zwei Mechanismen: zum einen der molekularen Veränderung der rRNA-Zielstruktur (meist durch Methylierung der 23S-rRNA) und zum anderen dem aktiven Efflux. Das Auftreten dieser Resistenzmechanismen variiert von Spezies zu Spezies und innerhalb einer Spezies variiert die Häufigkeit der Resistenz abhängig vom geografischen Standort.

Die Resistenzdaten des Schweizerischen Zentrums für Antibiotikaresistenzen (anresis.ch) für die Jahre 2010 bis 2012 sind in der Tabelle 3 aufgeführt, wobei sich die Angaben spezifisch auf Azithromycin* oder auf die Gruppe der Makrolide** (Azithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin, Erythromycin, Josamycin und Roxithromycin) beziehen.

Tabelle 3: Azithromycin* bzw. Makrolid**-Empfindlichkeit der Keime Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (anresis.ch) in den Jahren 2010 bis 2012.

	Staphylococcus aureus**		Staphylococcus aureus, Methicillin-resistent**		Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich**
Jahr	%	N	%	N	%	N
2010	85.3	23'251	31.6	2'220	91.1	20'703
2011	85.3	23'556	33.3	2'213	90.7	20'992
2012	85.2	22'392	38.1	2'079	90.1	19'910

	Staphylococcus saprophyticus**		Haemophilus influenzae*		Streptococcus pneumoniae**
Jahr	%	N	%	N	%	N
2010	58.5	431	97.5	787	84.3	2'281
2011	57.3	541	93.8	682	84.2	2'322
2012	59.5	570	77	553	82	1'968

	Streptococcus pneumoniae, Penicillin-nicht empfindlich**		Streptococcus pneumoniae, Penicillin-empfindlich**
Jahr	%	N	%	N
2010	36.3	182	90.6	1'777
2011	38.0	166	90.6	1'720
2012	35.3	153	89.9	1'383

Quelle: anresis.ch.

Breakpoints

Methode zur Bestimmung der in vitro-Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Azithromycin

Untersuchungen auf Empfindlichkeit können unter Verwendung von standardisierten Laborverfahren durchgeführt werden, wie sie beispielsweise vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert sind. Dazu gehören Dilutionsverfahren (MHK-Ermittlung) und Testblättchen-Empfindlichkeitsverfahren.

Basierend auf einer Reihe von Studien wird empfohlen, die in vitro-Aktivität von Azithromycin in Raumluft zu testen, um einen physiologischen pH-Wert des Wachstumsmediums zu gewährleisten. Erhöhte CO₂-Spannungen, welche häufig bei Streptokokken und Anaerobiern sowie gelegentlich bei anderen Spezies verwendet werden, führen zu einer Senkung des pH-Wertes des Mediums. Dies beeinträchtigt die apparente Wirksamkeit von Azithromycin stärker als diejenige von anderen Makroliden.

EUCAST-Empfindlichkeits-Breakpoints für Azithromycin

	MHK (mg/l)
	Empfindlich	Resistent
Staphylococcus Spezies	≤1	>2
Streptococcus pneumoniae	≤0.25	>0.5
β-hämolysierende Streptokokken*	≤0.25	>0.5
Haemophilus influenzae	≤0.12	>4
Moraxella catarrhalis	≤0.25	>0.5
Neisseria gonorrhoeae	≤0.25	>0.5

* Umfasst die Gruppen A, B, C, G.

EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.

MHK = minimale Hemmkonzentration.

Quelle: EUCAST-Website.

Antibakterielles Spektrum

Im Folgenden wird die Empfindlichkeit bakterieller Spezies gegenüber Azithromycin angegeben.

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für bestimmte Spezies geografisch und zeitlich variieren. Deshalb sind lokale Informationen zur Resistenzlage wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schwerwiegenden Infektionen. Gegebenenfalls sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn eine lokale Resistenz so häufig auftritt, dass der Nutzen des Wirkstoffs zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich erscheint.

Azithromycin zeigt eine Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten grampositiven Stämmen. Wie oben beschrieben bestimmen einige ribosomale Modifikationen häufig eine Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika-Klassen, deren ribosomale Bindungsstellen sich mit denen der Makrolide überlappen: Lincosamide (einschliesslich Clindamycin) und Streptogramine der Gruppe B. Eine allmählich abnehmende Empfindlichkeit gegenüber Makroliden wurde insbesondere bei Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus aber auch bei Streptococcus viridans und Streptococcus agalactiae beobachtet.

Zu den Organismen, die im Allgemeinen empfindlich gegenüber Azithromycin sind, zählen:

Aerobe und fakultativ grampositive Bakterien (Erythromycin-resistente Erreger): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* andere β-hämolysierende Streptokokken (Gruppen C, F, G) und Streptococcus viridans-Gruppe.

Makrolid-resistente Erreger wurden bei den aeroben und fakultativ grampositiven Bakterien relativ häufig festgestellt, insbesondere bei Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) und Penicillin-resistenten S. pneumoniae (PRSP).

Aerobe und fakultativ gramnegative Bakterien: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* und Neisseria gonorrhoeae*.

Pseudomonas spp. und die meisten Enterobacteriaceae besitzen eine inhärente Resistenz gegen Azithromycin, auch wenn Azithromycin zur Behandlung von Infektionen mit Salmonella enterica eingesetzt wird.

Anaerobier: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. und Prevotella bivia.

Andere bakterielle Spezies: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum und Ureaplasma urealyticum.

Mit HIV-Infektionen assoziierte opportunistische Pathogene: MAC* und die eukaryontischen Mikroorganismen Pneumocystis jirovecii und Toxoplasma gondii.

* Die Wirksamkeit von Azithromycin gegen die angegebenen Spezies wurde in klinischen Studien gezeigt.

Klinische Wirksamkeit

Die in vivo Wirksamkeit von Azithromycin korreliert mit den anhaltend hohen Azithromycin-Gewebekonzentrationen, einschliesslich den in vivo gemessenen intrazellulären Konzentrationen in Phagozyten. Nach oraler Verabreichung von 1.2 g Azithromycin an HIV positive Patienten überschritten die Azithromycin-Konzentrationen in den Leukozyten den MHK₉₀-Wert von M. avium. Nach einer Einmalgabe von 1'200 mg Azithromycin blieben die durchschnittlichen Spiegel in den Leukozyten über 32 µg/ml beziehungsweise 16 µg/ml nach 60 Stunden beziehungsweise 4-5 Tagen.

In einer placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit CD₄-Zahl <100/µl zeigte sich, dass die mit Azithromycin behandelten Patienten signifikant weniger häufig eine MAK-Bakteriämie entwickelten als die mit Placebo therapierten Patienten. Die kumulative Einjahres-Inzidenzrate einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 8.24% und in der Placebo-Gruppe bei 20.22%.

Bei Patienten mit einer Kombinationstherapie von Azithromycin und Rifabutin war die Wahrscheinlichkeit, eine MAK-Bakteriämie zu entwickeln, geringer als bei Patienten unter Monotherapie mit Azithromycin.

Die kumulative Einjahresinzidenz einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 7.62% und in der mit Azithromycin und Rifabutin behandelten Gruppe bei 2.75%. Die Prophylaxe beeinflusste die Überlebenszeit jedoch nicht. Aufgrund schlechter Verträglichkeit brachen jedoch die Patienten mit einer Kombinationstherapie die Behandlung häufiger ab.

In Prophylaxe-Studien gegen MAK-Infektionen war das Auftreten von anderen bakteriellen Infektionen unter der Behandlung mit Azithromycin ebenfalls verringert.

Absorption

Azithromycin weist eine Bioverfügbarkeit von ungefähr 37% (13-56%) auf.

Die maximale Plasmakonzentration wird 2-3 Stunden nach Azithromycineinnahme erreicht.

Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Azithromycin hängt von der verabreichten galenischen Form ab:

Nach Einnahme von Azithromycin Spirig HC Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurde keine signifikante Reduktion der Bioverfügbarkeit beobachtet.

Um die Wirkung einer sehr fettreichen Standardmahlzeit auf die Azithromycin Serumkonzentration nach Einnahme von zwei 250 mg Filmtabletten zu untersuchen, wurde eine offene, randomisierte, «two-way crossover» Studie mit 12 gesunden Probanden durchgeführt. Die Resultate zeigten, dass die maximale Plasmakonzentration (C_max) durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme um 23% angestiegen war, während die AUC konstant blieb.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Azithromycin ist im Bereich der Serumkonzentration beim Menschen variabel. Die Proteinbindung beträgt 51% bei einer Konzentration von 0.02 mg/l und sinkt auf 7% bei einer Konzentration von 2 mg/l.

Das grosse Verteilungsvolumen im Steady State (31.1 l/kg) sowie die grosse Plasma-Clearance (630 ml/min) deuten darauf hin, dass die lange Halbwertszeit durch eine weitgehende Azithromycin-Aufnahme ins Gewebe und darauffolgende Abgabe aus dem Gewebe entsteht.

In humanen pharmakokinetischen Studien lagen die Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben signifikant höher als im Plasma (bis zum 50-Fachen der maximal gemessenen Konzentrationen im Plasma, was darauf hinweist, dass eine hohe Gewebeaffinität der Substanz besteht).

Die folgende Tabelle zeigt die Verhältniszahlen zwischen Azithromycin-Konzentrationen in ausgewählten Geweben (oder Körperflüssigkeiten) und Konzentrationen im Plasma (oder Serum).

Azithromycin-Konzentrationen nach Einnahme der in der Klinik empfohlenen Dosierung

Gewebe oder Flüssigkeit	Zeit nach Dosierung (h)	Konzentration im Gewebe oder in der Körperflüssigkeit mg/kg oder mg/l	Entsprechende Plasma- oder Serumkonzentration mg/l	Verhältnis von Gewebe (Körperflüssigkeit) zu Plasma (Serum)
Haut	72-96	0.4	0.012	35
Lunge	72-96	4.0	0.012	>100
Sputum	2-4	1.0	0.64	2
Sputum	10-12	2.9	0.1	30
Tonsillen*	9-18	4.5	0.03	>100
Tonsillen*	180	0.9	0.006	>100
Cervix	19	2.8	0.04	70

* Dosierungsschema: 2x250 mg mit einem Dosisintervall von 12 Stunden.

Die gute Gewebediffusion wurde durch weitere Konzentrationsbestimmungen in Geweben bzw. in Körperflüssigkeiten (Knochen, Ejakulat, Prostata, Ovarien, Uterus, Tuben, Magen, Leber und Gallenblase) bestätigt. Da entsprechende gut kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit von Azithromycin bei Infektionen in den obenerwähnten zusätzlichen Geweben bzw. Organen untersuchen, fehlen, bleibt die klinische Bedeutung dieser Gewebekonzentrationen unbekannt.

Bei nicht entzündeten Meningen waren die Liquorkonzentrationen sehr tief (<0.01 mg/l).

Die Konzentrationen von Azithromycin im Lungen-, Tonsillen- und Prostata-Gewebe bleiben hoch, auch wenn die Serum- oder Plasmakonzentrationen unter die Nachweisgrenze absinken.

Nach oraler Verabreichung täglicher Dosen von 600 mg Azithromycin lagen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) am 1. Tag bei 0.33 µg/ml und am 22. Tag bei 0.55 µg/ml. Die mittleren Spitzenkonzentrationen, welche in Leukozyten, dem hauptsächlichen Ort von disseminierten MAC-Infektionen, gemessen wurden, lagen bei 252 µg/ml (±49%) und blieben im Steady State über 24 Stunden oberhalb 146 µg/ml (±33%).

Die durchschnittlichen Spitzen-Konzentrationen in den peripheren Leukozyten betrugen 140 mcg/ml. Die Konzentrationen blieben über 32 mcg/ml während ungefähr 60 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einmaldosis von 1'200 mg.

Tierstudie: Phagozyten

In Tierstudien wurden hohe Azithromycinkonzentrationen in Phagozyten nachgewiesen. In Versuchsmodellen setzten stimulierte Phagozyten während der aktiven Phagozytose grössere Azithromycinmengen frei als nicht stimulierte. Dies führte im Tiermodell zu einer hohen Azithromycinkonzentration am Ort der Infektion.

Metabolismus/Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit, widerspiegelt die Gewebshalbwertszeit von 2 bis 4 Tagen.

In den ersten drei Tagen wird ungefähr 12% einer intravenös verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden. Der grösste Teil davon erscheint während den ersten 24 Stunden im Urin (ungefähr 10% der intravenös verabreichten Dosis). Nach oraler Gabe ist die biliäre Ausscheidung der Hauptausscheidungsweg von unverändertem Azithromycin.

Beim Menschen wurden sehr hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycin in der Galle nachgewiesen (67% der biliär ausgeschiedenen, Azithromycin-abhängigen Stoffe). Daneben konnten in der menschlichen Galle 10 Metaboliten nachgewiesen werden, welche durch N-Demethylierung (18.6% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe), O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin und des Aglyconringes sowie durch Spaltung der Kladinosebindungen (13% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe) entstehen. Vergleiche zwischen HPLC- und mikrobiologischen Gewebsuntersuchungen deuten an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei einer leichten (Child Pugh Klasse A) bis mittelschweren (Child Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung unterschied sich die Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin nach einer Einzeldosis nicht wesentlich von derjenigen bei normaler Leberfunktion. Untersuchungen nach Mehrfachapplikation fehlen. Es scheint, dass bei diesen Patienten die renale Azithromycin-Ausscheidung gesteigert ist, möglicherweise um die verminderte hepatische Ausscheidung zu kompensieren. Da die Leber jedoch den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer GFR 10-80 ml/min war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei einer GFR <10 ml/min ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Patienten mit einer GFR >80 ml/min in AUC_0-120 (8.8 µg hr/ml vs. 11.7 µg hr/ml), C_max (1.0 µg/ml vs. 1.6 µg/ml) und CLr (2.3 ml/min/kg vs. 0.2 ml/min/kg).

Ältere Patienten

Bei älteren Probanden (>65 Jahre) lagen nach 5-tägiger Azithromycineinnahme (1.Tag 500 mg, 2.-5. Tag 250 mg) die AUC-Werte um durchschnittlich 29%, die T_max-Werte um durchschnittlich 37.5% höher als bei den jüngeren Probanden (<40 Jahre). Da diese Unterschiede als klinisch bedeutungslos angesehen werden, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Nach 5-tägiger Azithromycintherapie (10 mg/kg KG Tag 1, 5 mg/kg KG Tag 2-5) waren die AUC-Werte (0-24 h) bei Kindern (6-15 Jahre) lediglich 13% höher als bei Erwachsenen (22-39 Jahre). Der durchschnittliche T_max-Wert unterschied sich in den zwei untersuchten Gruppen um weniger als 1 Stunde. Diese kleinen pharmakokinetischen Unterschiede sind wahrscheinlich eine Folge der in den Studien verwendeten unterschiedlichen Formulierungen (Erwachsene: Kapseln, Kinder: Suspension).

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Azithromycin ist gering. Die LD₅₀ liegt nach oraler Gabe bei Maus und Ratte bei über 2 g freier Base/kg, bei parenteraler Gabe (i.p.) bei männlichen Mäusen über 400 mg/kg und bei Ratten über 500 mg/kg Körpergewicht.

Chronische Toxizität

Die Azithromycin-Gewebespiegel in den bis zu 6-monatigen Studien an Ratten und Hunden zeigten eine Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer. Nach mehrfacher Gabe von Dosen über 10 mg/kg KG stiegen die Konzentrationen bei beiden Spezies überproportional. Bei diskontinuierlicher Gabe (10 Tage Substanzgabe, dann 10 Tage ohne Azithromycin, dann wieder 10 Tage Substanz usw.) von 30 mg/kg KG betrugen die Azithromycin-Konzentrationen nach 100 Dosierungen nur ¼ bis ½ der Werte, die nach kontinuierlicher Behandlung über den gleichen Zeitraum (182 Dosierungen) gemessen wurden.

Es wurden histopathologische Veränderungen gefunden, die als Phospholipidose bezeichnet werden. Hierbei handelt es sich um die intrazelluläre Aufnahme von Azithromycin in Gewebelysosomen, die lichtmikroskopisch durch das Auftreten von zytoplasmatischen Vakuolen nachweisbar ist. Elektronenmikroskopisch stellen sich diese als vergrösserte Vakuolen dar, die ein lamellenartig angeordnetes Muster von Myelinkörpern beinhalten. Die Phospholipidose wurde mit Ausnahme von Gehirn und Lunge in allen Geweben gefunden, die untersucht worden sind. Ihre Ausprägung war dosisabhängig, und sie war nach Absetzen von Azithromycin reversibel.

Bei Ratten blieb die Phospholipidose nach den Dosen 20 mg/kg KG/d (kontinuierliche Gabe) und 40 mg/kg KG/d (diskontinuierliche Gabe, Schema s.o.) über 6 Monate ohne Folgeerscheinungen für die Organe.

Bei Hunden, der empfindlichen Spezies, war die Organtoxizität auf die Nieren (Glomerulonephrose), die Leber (fokale Nekrosen der Hepatozyten und Gallengänge) und die Gallenblase (Hyperplasie und fokale Nekrosen) beschränkt. Das sind die Gewebe, in denen nach 61 aufeinander folgenden Dosen von 100 mg/kg KG/d die höchsten Azithromycin-Konzentrationen erreicht worden sind (bis über 5'000 μg/g Gewebe). Nach diskontinuierlicher Gabe (Schema s.o., insgesamt 100 Dosen) mit der gleichen Dosis wurden keine pathologischen Veränderungen in diesen Geweben gefunden. Nach Behandlung mit Dosen über 20 mg/kg KG/d wurden beim Hund folgende reversible Veränderungen von Laborparametern festgestellt: Anstieg der Transaminasen, Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämatokritwert, Hämoglobinkonzentration), Auftreten atypischer eosinophiler Granulozyten und vakuoliger Lymphozyten, Proteinurie.

Genotoxizität

In vivo- und in vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Karzinogenität

Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

Reproduktionstoxizität

Präklinische Studien zur Beurteilung der Trächtigkeitsraten von Ratten, die mit Azithromycin behandelt wurden, liessen darauf schliessen, dass eine Behandlung mit Azithromycin (in Dosen von 20 bzw. 30 mg/kg/d, nicht jedoch von 10 mg/kg/d) eine geringfügige Verminderung der Fertilität verursachen könnte. Dabei mussten sowohl die männlichen als auch die weiblichen Ratten gleichzeitig behandelt werden, um eine Auswirkung auf die Trächtigkeitsrate zu verursachen. Dieser minimale Effekt wurde durch eine Steigerung der Dosis von 20 auf 30 mg/kg/d nicht verstärkt. Die Behandlung mit Azithromycin hatte keine Auswirkungen auf andere Fortpflanzungsparameter.

In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/d leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/d (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Gattung.

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C, in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

67654 (Swissmedic).

AZITHROMYCIN spirig hc 250 mg 4 stk, EFP 6.19, PP 16.00 [A, SL, SB 10%, G]

AZITHROMYCIN spirig hc 250 mg 6 stk, EFP 9.29, PP 26.50 [A, SL, SB 10%, G]

AZITHROMYCIN spirig hc 500 mg 3 stk, EFP 9.29, PP 26.50 [A, SL, SB 10%, G]

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

März 2023.

Azithromycin (PO) peroral
ATC-Code: J01FA10
Indikation: Allgemeine Anwendung
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	10 mg/kg/Dosis	1	500 mg/Tag
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	10 mg/kg/Dosis	1	500 mg/Tag	3-Tage-Therapie.
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	5 mg/kg/Dosis	1	250 mg/Tag	5-Tage-Therapie.

Azithromycin (PO) peroral
ATC-Code: J01FA10
Indikation: Pertussis
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 6 Monat(e)	kg	10 mg/kg/Dosis	1		Für 5 Tage.
6 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	10 mg/kg/Dosis	1	500 mg/Tag	5-Tage-Therapie.
6 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	5 mg/kg/Dosis	1	250 mg/Tag	5-Tage-Therapie.

Azithromycin (PO) peroral
ATC-Code: J01FA10
Indikation: Genitale Chlamydieninfektion, Postexpositionsprophylaxe nach sexueller Nötigung
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis
12 Jahr(e) - 18 Jahr(e)	kg	1 g/Dosis

Azithromycin (PO) peroral
ATC-Code: J01FA10
Indikation: Salmonellose
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	10 - 20 mg/kg/Dosis	1	1000 mg/Tag	Übliche Therapiedauer: 5-7 Tage.

Azithromycin (PO) peroral
ATC-Code: J01FA10
Indikation: Allgemeine Anwendung (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
0 Tag(e) - 28 Tag(e)	kg	10 mg/kg/Dosis	1		Für 5 Tage.

Azithromycin (PO) peroral
ATC-Code: J01FA10
Indikation: Chlamydien, Ureaplasmen (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
0 Tag(e) - 28 Tag(e)	kg	20 mg/kg/Dosis	1		Für 3 Tage.

Azithromycin (PO) peroral
ATC-Code: J01FA10
Indikation: Pertussis (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
0 Tag(e) - 28 Tag(e)	kg	10 mg/kg/Dosis	1		Für 5 Tage.

ATC-Code: J01FA10
Wirkstoff: Azithromycin
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein
sappinfo Monographie

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3
peroral	1000mg	1000mg	1000mg

ATC-Code: J01FA10
Wirkstoff: Azithromycin
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle vaginal
sappinfo Monographie

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3
peroral	1000mg	1000mg	1000mg

ATC-Code: J01FA10
Wirkstoff: Azithromycin
Hauptindikation: Infektionsprophylaxe, peripartal
sappinfo Monographie

Applikationsart	Peripartale Dosierung
peroral	1000mg

ATC-Code: J01FA10
Wirkstoff: Azithromycin
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein
sappinfo Monographie

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
peroral	keine Angaben	gemäss Fachinformation

ATC-Code: J01FA10
Wirkstoff: Azithromycin
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle vaginal
sappinfo Monographie

Applikationsart	TMD
peroral	1000mg