Wirkstoffe

Clonazepam

Hilfsstoffe

ClonazepamRivopharmTabletten

Lactose,MikrokristallineCellulose,Maisstärke,Magnesiumstearat 1 Tablette 0,5 mg enthält 134 mg Lactose.

1Tablettle2mgenthält132mgLactose.

ClonazepamRivopharmTabletten0,5mg

WeisseTablettenmitBruchrille,teilbar:0,5mgClonazepam

DieTablettensindanderBruchrilleteilbarzurDosierungeinerTeilmenge.

ClonazepamRivopharmTabletten2mg

WeisseTablettenmitKreuzbruchrille,teilbar:2,0mgClonazepam

DieTablettensindanderKreuzbruchrilleteilbarzurDosierungeinerTeilmenge.

MehrheitderklinischenFormenderEpilepsie beiKindernüber10Jahren,insbesonderetypischeund atypische Absenzen (Lennox-Syndrom), BNS-Krämpfe, primär oder sekundär generalisierte tonisch- klonische Krisen.

ClonazepamRivopharmkannauchbeiEpilepsiendesErwachsenenundbeifokalenAnfällen Anwendung finden.

AllgemeineInformation

DieDosierungvonClonazepamRivopharmmussinjedemeinzelnenFallederklinischenReaktion der Verträglichkeit und dem Alter des Patienten angepasst werden.

ClonazepamRivopharmTabletten0,5mgkönnenzurErleichterungderDosierunghalbiertwerden. Clonazepam Rivopharm Tabletten 2 mg können zur Erleichterung der Dosierung halbiertoder gevierteltwerden.Zum Zerteilen sollte dieTablette mitderBruchrille nachoben gehalten undnach unten gedrückt werden.

BevorClonazepamRivopharmzueinerbestehendenEpilepsie-Therapiezusätzlichangewendetwird, sollte berücksichtigt werden, dass dadurch vermehrt unerwünschteWirkungen auftreten können.

ÜblicheDosierung

Um eine optimale Dosierungsanpassung zu erzielen, empfiehlt es sich, beiKindern die Tabletten zu 0,5mgzuverwenden.DieBruchrilleder0,5mgTablettenerleichtertdieAnwendungderniedrigeren Dosierung bei Erwachsenen im Anfangsstadium der Behandlung.

DieWirkungeinereinzigenoralenDosisvonClonazepamRivopharmbeginntinnerhalbvon30bis60 Minuten und hält bei Kindern für 6-8 Stunden, bei Erwachsenen für 8-12 Stunden an.

Die verfügbaren Tablettenstärken sind nicht geeignet für die Behandlung von Kindern mit einem Gewichtvonwenigerals30kg,Patienten, diekeineTabletteneinnehmenkönnen,oderDosierungen vonweniger als0,25mg.InalldiesenFällenistes ratsam,oraleTropfenvonClonazepam(erhältlich unter einem anderen Handelsnamen) zu verwenden.

OraleBehandlung

Zur Vermeidung von unerwünschten Wirkungen bei Behandlungsbeginn ist es von besonderer Wichtigkeit,dietäglicheDosisschrittweisebiszurErreichungderfürdenPatientennotwendigen Erhaltungsdosis zu erhöhen.

Kinderüber10Jahren(oderüber30kg)

BasierendaufdenetabliertenDosierungenfürKinderbiszu10Jahren(sieheoben)undfür Erwachsene (siehe unten) ist die empfohlene Initialdosis 1 bis1,5 mg proTag, verteilt auf 3 Dosierungen. Die Dosierung kann jeden dritten Tag um 0,25-0,5 mg erhöht werden bis die individuelle Erhaltungsdosis von 3-6 mg/Tag erreicht ist.

Erwachsene

DieInitialdosissollte1,5mg/Tag,verteiltauf3Dosennichtüberschreiten.DieseDosierungkannum 0,5 mg an jedem dritten Tag erhöht werden, bis die Anfälle entweder adäquat kontrolliert sind oder unerwünschte Wirkungen eine Erhöhung verbieten. Die Erhaltungsdosis muss individuell für jeden Patienten, abhängig von der klinischen Reaktion, angepasst werden. Generell reicht eine Erhaltungsdosis von 4-8 mg pro Tag aus. Die maximale therapeutische Dosis beträgt beim Erwachsenen 20 mg/Tag und sollte nicht überschritten werden.

DietäglicheInitialdosierungsollteaufdreigleicheEinzelgabenverteiltwerden.Womehrereungleiche Einnahmen erforderlich sind, sollte die höchsteDosis am Abend eingenommen werden. Die tägliche Erhaltungsdosis sollte am besten im Laufe von 1 bis 3 Behandlungswochen erreicht werden.

NachErreichenderErhaltungsdosiskanndieTagesdosisineinerEinzelgabeamAbend eingenommen werden.

SpezielleDosierungsanweisungen Ältere Patienten

EsliegenbegrenzteDatenzuklinischenStudienmitClonazepambeiüber65-jährigenPatientenmit Epilepsie vor.

BeiälterenPatientensolltedieniedrigstemöglicheDosisverwendetwerden(sieheRubrik

«Pharmakokinetik,KinetikSpeziellerPatientengruppen»)unddieAufdosierungsolltebesonders vorsichtig erfolgen.

PatientenmitNierenfunktionsstörungen

DieSicherheitundWirksamkeitvonClonazepambeiPatientenmitNiereninsuffizienzwurdennicht untersucht; basierend auf pharmakokinetischen Kriterien ist bei diesen Patienten jedoch keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

PatientenmitLeberfunktionsstörungen

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Clonazepam Rivopharm behandelt werden (sieheRubrik«Kontraindikationen»).PatientenmitleichterbismittelschwererLeberinsuffizienzsollten die niedrigste mögliche Dosis erhalten.

ClonazepamRivopharmkanngleichzeitigmiteinemodermehrerenanderenantiepileptischenMitteln verabreicht werden. In diesem Falle muss die Dosierung jedeseinzelnen Mittels angepasst werden, um den optimalen Effekt zu erzielen.

WiefüralleantiepileptischenMittelgiltauchfürClonazepamRivopharm,dassseineVerabreichung nichtplötzlichunterbrochenwerdendarf,sonderndassdieDosierungschrittweiseabgebautwerden muss (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «UnerwünschteWirkungen»).

ClonazepamRivopharmdarfnichtangewendetwerdenbei:

-bekannterÜberempfindlichkeitgegenüberClonazepamodereinemderHilfsstoffedesArzneimittels

-schwererrespiratorischerInsuffizienz

-schwererLeberinsuffizienz

-bekannterbestehenderArzneimittel-,Drogen-undAlkoholabhängigkeit

-Myastheniagravis.

Warnhinweise Allgemein

ImVerlaufeinerBehandlungmitClonazepamkanneszueinemgewissenNachlassender Wirksamkeit kommen.

EskannzueinerparadoxenErhöhungderHäufigkeit derAnfälleoderzuKrampfanfällenneuerArt kommen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderenzentral wirksamen Arzneimitteln oder Antikonvulsiva ist eine besonders sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich (siehe auch

«Interaktionen»).EinegleichzeitigeBehandlungmitValproatundClonazepamkanneinenAbsence Status provozieren.

Antikonvulsiva, auch Clonazepam Rivopharm, sollten nicht abrupt abgesetzt werden, da dies bei epileptischenPatienteneinenStatusepilepticusauslösenkann.FallseineReduktionderDosisoder ein Abbruch der Behandlung notwendig wird, sollte dies graduell erfolgen.

BeispinalenoderzerebellärenAtaxiendarfClonazepamnurunterbesondererVorsichtangewendetwerden.

DieAnwendungdesBenzodiazepinantagonistenAnexate®(Wirkstoff:Flumazenil)istnichtangezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Behandlung erhielten. Die Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.

PatientenmitLeberfunktionsstörungen

Benzodiazepine können bei schwerer Leberinsuffizienz Mitauslöser einer hepatischen Enzephalopathie sein. Deshalb darf Clonazepam bei schwerer Leberinsuffizienz nicht verabreicht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es ist besondere Vorsicht geboten, wenn Patienten mit leichterbismittelschwererLeberinsuffizienzmitClonazepamRivopharmbehandeltwerden.Siesollten daher die niedrigste mögliche Dosis erhalten.

Abhängigkeit

Die Behandlung mit Benzodiazepinen wie Clonazepam kann bereits bei Anwendung im therapeutischen Bereich zu physischer und psychologischer Abhängigkeit führen. Das Risiko steigt bei hohen Dosen, langer Behandlungsdauer und insbesondere auch bei vorbelasteten Patienten mit Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit, auffälligen Persönlichkeitsmerkmalen oder anderen schwerenseelischenErkrankungeninderVorgeschichte.BeiPersonenmitmultiplemDrogenkonsum wurde über Missbrauch berichtet. Clonazepam Rivopharm sollte bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch

«Interaktionen»und«Überdosierung»).

ImFalleeinerphysischenAbhängigkeitisteineabrupteBeendigungderBehandlungvon Entzugserscheinungen begleitet.

Absetzerscheinungen/Entzugssymptome

Während einer Langzeitbehandlung können sich Entzugserscheinungen nach längerer Anwendung entwickeln,vorallembeihohenDosierungenoderbeiraschemAbbauderTagesdosenoderabruptem Absetzen des Arzneimittels. Die Symptomatik kann sich in Unruhe, Schlafstörungen und Angst, Diarrhö,extremen Angstzuständen, Anspannung, Ruhelosigkeit, Gemütsveränderungen, Konfusion und Irritabilität äussern, die im Zusammenhang mit der zu Grunde liegenden Krankheit stehen. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisation oder Halluzinationen. Da das Risiko der Entzugssymptome nach einem abrupten Absetzen derBehandlung am grössten ist, sollte plötzliches Absetzen vermieden und dieBehandlung - auch nach kurzzeitiger Anwendung - mit ausschleichenden Tagesdosen beendet werden.

GleichzeitigeEinnahmevonAlkohol/ZNS-dämpfendenSubstanzen

Clonazepam Rivopharm sollte nicht gleichzeitig mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen eingenommen werden. Eine solche gleichzeitige Anwendungverstärkt potenziell die klinischeWirkungvonClonazepamRivopharm,möglicherweiseeinschliesslichtieferSedierungbis hin zum Koma oder Tod, sowie klinisch relevanter,respiratorischer und/oder kardio-vaskulärer Depression. (siehe auch Rubriken «Interaktionen» und «Überdosierung»).

Alkohol-,Drogen-undArzneimittelmissbrauchinderVorgeschichte

ÜberMissbrauchvonClonazepamRivopharmbeiAbhängigkeitvonmehrerenSuchtmittelnwurde berichtet. Clonazepam Rivopharm darf bei Patienten mit bekanntem Alkohol-,Arzneimittel- oder Drogenmissbrauch nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden.

ImFalleeinerakutenIntoxikationmitAlkoholoderDrogensollte ClonazepamRivopharm nurmit besonderer Vorsicht angewendet werden.

PsychoseundDepression

Benzodiazepine werden bei psychotischen Erkrankungen nicht als Primärbehandlung empfohlen. PatientenmiteinerdepressivenodersuizidalenVorgeschichtesolltenunterstrengerBeaufsichtigungstehen.

Psychiatrischeund«paradoxe»Reaktionen

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen treten bekanntermassen paradoxe Reaktionen auf, zum BeispielRuhelosigkeit,Erregtheit,Irritabilität,Aggressivität,Angstzustände,Wahnvorstellungen,Zorn, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte

verhaltensbezogene Wirkungen (siehe Rubrik «Post Marketing Daten»). Ist dies der Fall, sollte die Anwendung des Arzneimittels beendet werden. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und JugendlichensowiebeiälterenPatientenmithöhererWahrscheinlichkeitauf.Insbesondereindiesen Altersgruppen isteine sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich.

Amnesie

Bei Anwendung von Benzodiazepinen in therapeutischen Dosierungen kann eine anterograde Amnesieauftreten,wobeidasRisikobeihöhererDosierungsteigt.AmnestischeWirkungenkönnen mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.

Schlafapnoe

BenzodiazepinewerdenwegenmöglicheradditiveratemdepressiverWirkungennichtzurAnwendung bei Patienten mit Schlafapnoe empfohlen.Schlafapnoe scheint bei Epilepsie-Patienten häufiger vorzukommen, deshalb muss in Anbetracht der durch Benzodiazepine induzierten Sedierung und Atmungsdämpfung der Zusammenhang zwischen Schlafapnoe, dem Beginn von Krampfanfällen und einer postiktalen Hypoxie berücksichtigt werden.Clonazepam Rivopharm sollte daher bei Epilepsie- Patientenmit Schlafapnoe nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzengegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt.

ErkrankungenderAtemwege

Bei Patienten mit vorbestehender Erkrankung des respiratorischen Systems (z.B. bei solchen mit chronisch-obstruktiverLungenkrankheit)istdieDosierungvonClonazepamRivopharmbesonders sorgfältig auf den individuellen Bedarf abzustimmen. Die atemdepressive Wirkung kann bei vorbestehender Atemwegsobstruktionoder Hirnschädigung oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer atemdepressiv wirkender Arzneimittel verstärkt in Erscheinung treten.

Porphyrie

BeiPatientenmitPorphyrieistClonazepamRivopharmmitVorsichtanzuwenden,weileseine porphyrogene Wirkung haben kann.

Lactoseintoleranz

PatientenmitderseltenenhereditärenGalactose-Intoleranz,völligemLactase-MangeloderGlucose- Galactose-Malabsorption sollten Clonazepam Rivopharm Tabletten nicht anwenden.

ClonazepamRivopharmkanngleichzeitigmiteinemodermehrerenantiepileptischenArzneimitteln verabreicht werden. Bei Zugabe eines weiteren Arzneimittels zurbestehenden Behandlung eines Patienten sollte die klinische Reaktion stets sehr sorgfältig evaluiert werden, weil unerwünschte

WirkungenwieSedierungundApathieeherauftretenkönnen.IndiesemFallmussdieDosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den gesuchten optimalen Effekt zu.

PharmakokinetischeInteraktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Leberenzyminduktoren wie Barbiturate und von Antiepileptika wie Phenytoin,Phenobarbital,Carbamazepin,LamotriginundingeringemUmfangauchValproatkanndie ClearancevonClonazepam erhöhenunddessenPlasmakonzentrationenum biszu38%reduzieren. Clonazepam Rivopharm kann Einfluss auf die Konzentration von Phenytoin haben.

Weil sich Clonazepam und Phenytoin gegenseitig beeinflussen, wurde festgestellt, dass die Konzentration von Phenytoin bei gleichzeitiger Anwendung mit Clonazepam Rivopharm je nach Dosierung und Patientenfaktoren gleichbleibt, sich erhöht oder sich verringert. Clonazepam Rivopharm selbst induziert nicht dieEnzyme, die für seineeigeneMetabolisierung verantwortlich sind. Abgesehen von CYP3A4 sind die am Metabolismus von Clonazepam Rivopharm beteiligten Enzyme nichtklaridentifiziert.InhibitorenvonCYP3A4(z.B.Fluconazol)beeinträchtigenunterUmständenden Metabolismus von Clonazepam Rivopharm und führen zu überschiessenden“Konzentrationen undWirkungen.

DieselektivenSerotonin-WiederaufnahmehemmerSertralin(schwacherCYP3A4-Induktor),Fluoxetin (CYP2D6-Inhibitor) und das Antiepileptikum Felbamat(CYP2C19-Inhibitor; CYP3A4-Induktor) haben bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam.

PharmakodynamischeInteraktionen

DieKombinationvonClonazepamRivopharmmitValproinsäurekanngelegentlichzuderAusbildung eines Absence Status führen.

Gesteigerte Nebenwirkungen, wie beispielsweise die Sedierung und kardiorespiratorische Depression,sindebenfallsmöglich,wennClonazepamRivopharmzusammenmitZNS-dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol angewendet wird.

AlkoholsollbeiPatienten,welcheClonazepamRivopharmerhalten,vermiedenwerden(sieheauch

«WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen»).

HinweisezuweiterenZNS-dämpfendenSubstanzeneinschliesslichAlkoholfindensichauchunter den Rubriken «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

BeiKombinationstherapienmitZNS-wirksamenArzneimittelnmussdieDosierungjedeseinzelnen Mittels angepasst werden, um den optimalen Effekt zuerzielen.

Schwangerschaft

ClonazepamRivopharmdarfnichtwährendderSchwangerschaftangewendetwerden,ausserwenn dies eindeutig notwendig ist. Falls Clonazepam Rivopharm einer Patientin im gebärfähigen Alter

verschrieben wird, ist diese anzuweisen, sich umgehend an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden, wennsieschwangerwerdenmöchteodereineSchwangerschaftvermutet.Esistzubedenken,dass eine Schwangerschaft an sich und eine abrupte Beendigung der Behandlung zu einer Verstärkung der Epilepsie führen können.

ClonazepampassiertdiePlazentaschranke.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dassClonazepam Rivopharm unerwünschteWirkungen auf den Fötus hat (Gaumenspalte, offene Augenlider, Fusion derSternebrae und Gliedmassendefekte,sieheauch«PräklinischeDaten»);essindjedochkeinekontrolliertenStudien am Menschen durchgeführt worden.

Den präklinischen Studien nach ist nicht auszuschliessen, dass Clonazepam angeborene Fehlbildungenhervorrufenkann.EsliegenFallberichteüberFehlbildungenundmentaleRetardierung bei pränatal exponierten Kindern nach Überdosierung und Vergiftung mit Benzodiazepinen vor.

Epidemiologische Bewertungen ergaben, dass Antikonvulsiva als Teratogene wirken. Es ist jedoch schwierig, auf der Grundlage der veröffentlichtenepidemiologischen Berichte festzustellen, auf welchen Wirkstoff bzw. welche Wirkstoffkombination Defekte bei Neugeborenen zurückzuführen ist. Esbesteht auch die Möglichkeit, dass andere Faktoren, z.B. genetische Faktoren oder die Epilepsie selbst,grössereBedeutungfürdieEntstehungvonGeburtsfehlernhabenalsdieArzneimitteltherapie. Falls die Behandlung mit Clonazepam Rivopharm unerlässlich ist, sollte es in der niedrigsten zur Kontrolle des Krampfgeschehens erforderlichenDosierung angewendet werden. Diesist vor allem im ersten Trimenon der Schwangerschaft wichtig. Eine Kombination mit anderen Antikonvulsiva ist nach Möglichkeit zuvermeiden.

Sollte Clonazepam Rivopharm aus dringlichen Gründen in einem späten Stadium der Schwangerschaft oder während der Entbindung angewendet werden müssen, mussmit entsprechenden Auswirkungen bei dem ungeborenen Kind (z.B. Herzrhythmusstörungen) bzw. bei demNeugeborenen(z.B.leichteAtmungsinsuffizienz,Hypothermie,Hypotonieundabgeschwächter Saugreflex bzw. Floppy-Infant-Syndrom) gerechnet werden.

KindervonMüttern,dieBenzodiazepinewährendderSchwangerschaftüberlängereZeiträume angewendet haben, können eine physische Abhängigkeitentwickeln. Es wurde über Entzugssymptome bei Neugeborenen berichtet.

Stillzeit

InderStillzeitsollteClonazepamRivopharmnichtangewendetwerden,daesindieMuttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation muss abgestillt werden.

ClonazepamRivopharmhateinenausgeprägtenEinflussaufdieFahrtüchtigkeitoderdieFähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch kann Clonazepam Rivopharm das Reaktionsvermögen soweitverändern,dassdieFähigkeitzuraktivenTeilnahmeam StrassenverkehroderzumBedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol. Vondaher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefährliche Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der erstenTage der Behandlung, unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion undder jeweiligen Dosierung (siehe Rubriken «Interaktionen» und

«UnerwünschteWirkungen»).

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse in Bezug auf Clonazepam Rivopharm sind den Systemorganklassen der Erkrankungen des Nervensystems und der psychiatrischen Erkrankungenzuzuordnen.Bishertratenbeietwa50%derPatientenBenommenheitundbeietwa30

% der Patienten Ataxie auf. Verhaltensauffälligkeiten wurden in circa 25 % der Patienten beobachtet. DieseunerwünschtenWirkungensindinderRegelvorübergehendundimLaufederBehandlungoder bei Reduzierung der Dosierung im Allgemeinen spontan reversibel. Sie können teilweise verhindert werden, indem die Dosis zu Beginn der Behandlung langsam erhöht wird. Falls während der Behandlung mit Clonazepam Rivopharm paradoxe Reaktionen auftreten, sollte ein allmähliches Absetzender Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitt «Post Marketing Daten»).

EskönnenAbhängigkeitundEntzugsreaktionenauftreten(siehe«WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen»).

BeiAnwendungvonBenzodiazepinenintherapeutischerDosierungkanneineanterogradeAmnesie auftreten, wobei das Risiko bei höheren Dosierungensteigt. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.

BeiPatientenunterBehandlungmitBenzodiazepinenwurdeüberStürzeundFrakturenberichtet.Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) und bei älteren Patienten erhöht.

Es kann eine Atemdepression auftreten, vor allem bei intravenöser Gabe von Clonazepam Rivopharm. Dieser Effekt kann durch eine Atemwegsobstruktion oder einevorbestehende Hirnschädigung und nach Anwendung anderer Arzneimittel mit atemdepressiver Wirkung verstärkt seinundlässtsichimAllgemeinendurchsorgfältigeAnpassungderDosisandenindividuellenBedarfvermeiden.

BeiAnwendungvonClonazepamRivopharmwurdeüberHerzversagen,einschliesslich Herzstillstand, berichtet.

DieunerwünschtenWirkungensindnachMedDRA-SystemorganklassenunddieHäufigkeitgemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10),häufig (≥1/100), <1/10,) gelegentlich (≥1/1000,

<1/100),selten(≥1/10‘000,<1/1000),sehrselten(<1/10‘000),nichtbekannt(kannausden verfügbarenDaten nicht abgeschätzt werden).

DieAngabenstammenausklinischenStudienundderPostmarketing-Erfahrung.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems Selten:Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten:anaphylaktischer SchockNichtbekannt:AllergischeReaktionen

PsychiatrischeErkrankungen

Selten:VeränderungeninBezugaufLibido,Impotenz

Nicht bekannt:Gemüts- und Stimmungsstörungen, Konfusion und Desorientierung,Depressionen (diese können aber auch mit der zu Grunde liegenden Krankheit assoziiert sein), paradoxe Reaktionen wie Unruhe (Agitation), Erregbarkeit,Reizbarkeit, Aggressivität, Nervosität, Feindseligkeit,Angstzustände,Schlafstörungen,Wahnvorstellungen,Zorn,Albträume,abnormale

Träume,Halluzinationen, Psychosen, Hyperaktivität, amnestische Wirkungen mit unangemessenem VerhaltenundanderenunerwünschtenverhaltensbezogenenWirkungen.ParadoxeReaktionentreten bei Kindern und bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit auf.

AbhängigkeitundEntzugsreaktionen(siehe«WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen»).

ErkrankungendesNervensystems

Häufig:Konzentrationsdefizite,Müdigkeit(Fatigue),Abgeschlagenheit,Somnolenz,verlangsamte Reaktion, muskuläre Hypotonie, Schwindel und Ataxie

Selten:Kopfschmerz

Nicht bekannt:Anterograde Amnesie, Schläfrigkeit und Benommenheit. Insbesondere bei Langzeitbehandlung oder hohen Dosen können reversibleStörungen wie Bewegungs- und Gangunsicherheit(Ataxie),Sehstörungen(Doppeltsehen,Nystagmus)undverlangsamtesoder undeutliches Sprechen(Dysarthrie) auftreten.

BeibestimmtenFormenderEpilepsieistunterLangzeitbehandlungeineErhöhungder Anfallshäufigkeit möglich.

AugenerkrankungenHäufig:Nystagmus

Nichtbekannt:DiplopiekannbeiLangzeitbehandlungoderhoherDosierungauftreten.Diese Erscheinung ist reversibel.

Herzerkrankungen

Nichtbekannt:HerzversageneinschliesslichHerzstillstand

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Nichtbekannt:Atemdepression,Angioödem,Larynxödem,SchmerzenimBrustkorb

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Selten:ÜbelkeitundepigastrischeSymptome

ErkrankungenderHautunddesUnterhautgewebes

Selten:Urtikaria,Pruritus,Hautausschlag,vorübergehenderHaarausfallundPigmentierungsveränderungen

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen Nicht bekannt:Muskelhypotonie, häufig Muskelschwäche

DieseWirkungensindinderRegelvorübergehendundimLaufderBehandlungoderbeiReduzierung der Dosierung im Allgemeinen spontan reversibel.Sie können teilweise verhindert werden, indem die Dosis zu Beginn der Behandlung langsam erhöht wird.

ErkrankungenderNierenundHarnwege Selten:Harninkontinenz

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse Selten:erektile Dysfunktion

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Nicht bekannt:Entzugserscheinungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).WenndieInjektionschnelldurchgeführtwirdoderderVenendurchmesserzukleinist,bestehtdas Risiko einer Thrombophlebitis, die wiederum zu einer Thrombose führen kann.

AufgrunddesVorhandenseinsvonBenzylalkoholkönnenÜberempfindlichkeitsreaktionenauftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Verletzung,VergiftungunddurchEingriffebedingteKomplikationen Nicht bekannt:Stürze und Frakturen

KinderundJugendliche

EndokrineErkrankungen

Nichtbekannt:reversibleverfrühteEntwicklungsekundärerGeschlechtsmerkmalebeiKindern (unvollständige Pubertas praecox)

PsychiatrischeErkrankungen

Nichtbekannt:DasAuftretenparadoxerReaktionenistbeiKindern(undälterenPersonen)wahrscheinlicher.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Nichtbekannt:BeiSäuglingenundKleinkindernkannClonazepamzueinererhöhtenBildungvon Speichel und zu einer Überproduktion von Bronchialsekret führen. Daher ist mit besonderer Aufmerksamkeit auf die Aufrechterhaltung freier Atemwege zu achten.

DieMeldungdesVerdachtsaufNebenwirkungennachderZulassungistvongrosserWichtigkeit.Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegendenNebenwirkungüberdasOnline-PortalElViS(ElectronicVigilanceSystem) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unterwww.swissmedic.ch.

AnzeichenundSymptome

BenzodiazepineverursachenhäufigBenommenheit,Bewegungs-undGangunsicherheit(Ataxie), verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Dysarthrie) und Nystagmus. Eine Überdosis von Clonazepam Rivopharm ist selten lebensgefährlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wurde, kann aber zu Areflexie, Apnoe, Hypotension, kardio-respiratorischer Depression und zum Komaführen.SoferneinKomaeintritt,dauertdiesesmeistwenigeStunden,eskannjedochauch, insbesondere bei älteren Patienten, verlängert und zyklisch verlaufen. Bei Patienten können bei supratherapeutischen Plasmakonzentrationenvermehrt Krampfanfälle auftreten (siehe Rubrik

«Pharmakokinetik, Absorption»). Die atemdepressive Wirkung von Benzodiazepinen kann bestehendeAtemwegserkrankungenverstärken,unddaheristdieseWirkungbeiPatientenmit Atemwegserkrankung der Atemorgane gravierender.

BenzodiazepineverstärkendieWirkungenandererMittelmitdepressivenWirkungenaufdaszentrale Nervensystem einschliesslich Alkohol.

Behandlung

DieVitalfunktionendesPatientenüberwachenunddiejenachklinischemZustanddesPatienten angezeigten unterstützenden Massnahmen einleiten. Beiden Patienten kann insbesondere eine

symptomatischeBehandlungvonkardiorespiratorischenoderzentralnervösenWirkungenerforderlichsein.

EineweitereResorptionsolltemitgeeignetenMethodenverhindert werden, z.B.durchBehandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden. Beibenommenen Patienten ist unbedingt ein Atemwegsschutzerforderlich,fallsAktivkohleverwendetwird.ImFalleeiner gemischtenEinnahme und nur innerhalb der ersten Stunde nach Ingestion kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden, allerdings nicht als Routinemassnahme.

Bei einer schweren Reduktion der biologischen Funktionen des ZNS kann die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Flumazenil (Anexate®) in Betracht kommen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Wegen seiner kurzen Halbwertszeit (etwa 1 Stunde) ist bei Patienten, die Flumazenil erhalten haben, nach Abklingen seiner Wirkungen eine weitere Überwachung erforderlich. Flumazenil darf nicht bei Patientengegeben werden, die Arzneimittelerhalten,welchedieKrampfschwellesenken(z.B.trizyklischeAntidepressiva).Weitere Informationen zur korrekten Anwendung dieses Arzneimittels entnehmen Sie bitte der Fachinformation für Flumazenil (Anexate®).

Warnhinweis

DieAnwendungdesBenzodiazepinantagonistenAnexate®(Wirkstoff:Flumazenil)istnichtangezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Behandlung erhielten. Die Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.

ATC-Code

N03AE01

Wirkungsmechanismus Pharmakodynamik

ClonazepamverfügtüberpharmakologischeEigenschaften,dieauchallenanderenBenzodiazepinen eigen sind, beispielsweise über sedierende, muskelrelaxierende, anxiolytische und insbesondere krampflösende Wirkungen.

Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden durch eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt.Bei Vorhandensein von Benzodiazepinen istdieAffinitätdesGABA-RezeptorsfürdenNeurotransmitteraufgrundeinerpositivenallosterischen Modulationerhöht, was zu einer verstärkten Wirkung von freigesetzter GABA auf den postsynaptischen Chloridionenstrom durch die Membran führt.

EsliegenfernertierexperimentelleDatenvor,dieeinenEffektvonClonazepamaufSerotoninzeigen. Tierexperimentelle Daten und elektroenzephalographische Untersuchungen beim Menschen haben gezeigt, dass Clonazepam viele Arten von paroxysmaler Aktivität rasch unterdrückt, beispielsweise

dieSpike-Wave-EntladungbeiAbsencen(Petit-mal-Anfälle),denSlow-Spike-Wave-Komplex,den generalisierten Spike-Wave-Komplex,Spitzen (Spikes) in der Temporalregion oder woanders lokalisiert sowie unregelmässige Spikes und Wellen (Waves).

GeneralisierteEEG-AnomalienwerdenregelmässigerunterdrücktalsfokaleAnomalien.Demzufolge zeigt Clonazepam eine Wirkung bei generalisiertenund fokalen Epilepsien.

KlinischeWirksamkeit

FürfolgendeFormenderEpilepsieliegenklinischeStudienvor:

Petit Mal: >400 Patienten, u.a. Kinder, u.a. eine Doppelblind-Studie. Lennox(-Gastau)Syndrom:>400Patienten,u.a.eineDoppelblind-Studie.

MyoklonischeAnfälle:ca.100Patienten,u.a.eineDoppelblind-CrossoverStudievs.Placebo, mehrere unkontrollierte Studien.

AtonischeEpilepsie(DropSyndrome):eineeinzelblindeundmehrereoffeneStudien. West-Syndrom (Infantile Spasmen): >200 Beobachtungen, Kinder.

StatusEpilepticus(mitunterschiedlichenArtenderAnfälle):ca.600Beobachtungen.

DieseStudienbelegendieAnwendungvonClonazepambeidiversenFormenderEpilepsie,wiesie unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführt sind.

Absorption

Der Wirkstoff Clonazepam wird nach oraler Verabreichung der Tabletten rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die höchsten Wirkstoffkonzentrationenim Blut werden in den meisten Fällen innert 1-4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt etwa 25 Minuten. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ungefähr 90 % nach oraler Anwendung, wobei es grosse Unterschiede zwischen den einzelnenPatienten gibt. ClonazepamRivopharm Tablettensind bioäquivalentderLösungzumEinnehmenimHinblickaufdenGradderClonazepam-Absorption,die Absorptionsrate für die Tabletten istjedoch etwas geringer.

Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Clonazepam bei einmal täglicher Einnahme sind dreifachhöheralsnacheinereinmaligenoralenDosis;dievoraussichtlichenAkkumulationsquotienten bei zweimal täglich und dreimal täglicher Einnahme betragen 5 beziehungsweise 7. Nach wiederholter Einnahme von dreimal täglich 2 mg lagen die täglichen Steady-State- Plasma&not;konzentrationen von Clonazepam vor der nächsten Einnahme imDurchschnitt bei 55 ng/ml. Das Verhältnis der Plasmakonzentration zur Dosis von Clonazepam ist linear. Die antikonvulsiv wirksamenPlasmakonzentrationen von Clonazepam liegen im Zielbereich von 20 bis 70 ng/ml.

BeidenmeistenPatientenmitSteady-State-Plasmakonzentrationenüber100ng/mlentwickeltensich starke toxische Wirkungen, einschliesslich einer erhöhten Anfallshäufigkeit.

Nachi.m.Applikationliegttmaxbeiungefähr3StundenunddieabsoluteBioverfügbarkeitbei93%.

Gelegentlichwerdennachi.m.ApplikationUnregelmässigkeitenindenAbsorptionsprofilenvon Clonazepam beobachtet.

Distribution

ClonazepamverteiltsichsehrschnellinverschiedeneOrganeundKörpergewebeundwirdbevorzugt in Gehirnstrukturen aufgenommen.

DieDistributionshalbwertszeitbeträgtetwa0,5-1Stunde.DasdurchschnittlicheVerteilungsvolumen von Clonazepam liegt bei 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 82-86 %.

NacheinmaligeroralerEinnahmevon2mg ClonazepamRivopharmtrittdieWirkunginnerhalb30-60 Minuten ein und dauert beim Kind 6-8 Stunden, beim Erwachsenen 8-12 Stunden. Nach i.v.

VerabreichungwirdeinesofortigeWirkungerzielt,die2-3Stundenanhält.

Metabolismus

Clonazepam wird zum grössten Teil durch Reduktion zu 7-Aminoclonazepam und durch N- Acetylierungzu7-Acetamidoclonazepamumgewandelt.AusserdemerfolgteineHydroxylierungander C-3-Position. An der Nitroreduktion von Clonazepam zu pharmakologisch inaktiven oder schwach aktiven Metaboliten ist das Leberenzym Cytochrom-P-450 3A4 beteiligt.

DieMetabolitenliegenimUrinsowohlalsfreieSubstanzenalsauchinkonjugierterForm(Glucuronid- und Sulfatverbindungen) vor.

Elimination

DiemittlereEliminationshalbwertzeitliegtzwischen30-40StundenundistunabhängigvonderDosis. Die Clearance beträgt fast 55 ml/min unabhängigvom Geschlecht. Jedoch gingen die gewichtsnormalisierten Werte mit steigendem Körpergewicht zurück.

50-70 % der Dosis werden im Urin und 10-30 % in den Fäzes als Metaboliten ausgeschieden. Gewöhnlicherscheinenwenigerals2%derverabreichtenDosisalsunverändertesClonazepamimUrin.

KinetikspeziellerPatientengruppen

Leberfunktionsstörungen

DiePlasmaproteinbindungvonClonazepambeizirrhotischenPatientenunterscheidetsichwesentlich von der bei gesunden Personen (freier Anteil 17,1 ±1,0 % vs 13,9 ± 0,2 %).

ObgleichderEinflusseinerLebererkrankungaufdiePharmakokinetikvonClonazepamnichtweiter untersucht wurde, zeigt die Erfahrung mit einemanderen eng verwandten Nitrobenzodiazepin (Nitrazepam), dass die Clearance von ungebundenem Clonazepam bei Leberzirrhose eventuell reduziert ist.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam. Basierend auf den pharmakokinetischen Kriterien ist eine Anpassungder Dosierung bei Patienten mit NiereninsuffizienzinderRegelnichtnotwendig.EsbedarfabereinerregelmässigenÜberprüfungder individuellen Nierenfunktionsparameter.

ÄlterePatienten

Die Pharmakokinetik von Clonazepam in höherem Alter wurde nicht untersucht. Wie bei anderen Benzodiazepinen kann die Elimination von Clonazepamaus dem Plasmabei älteren Patienten oder beiLeberfunktionsstörungenverzögertsein.DiesistbeiderDosierungvonClonazepamRivopharm zu berücksichtigen. Die pharmakologischen Wirkungen von Benzodiazepinen scheinen bei älteren Patienten stärker zu sein als bei jüngeren Patienten, selbst bei ähnlichen Benzodiazepin- Plasmakonzentrationen. Möglicherweise ist dies bedingt durch altersbedingte Veränderungen der Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen, Post-Rezeptor-Mechanismen und der Organfunktion.

PädiatrischePatienten

Insgesamt ist die Eliminationskinetik bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Nach Gabe therapeutischerDosenanKinder(0,03-0,11mg/kg)lagendieSerumkonzentrationenimgleichen Bereich (13-72 ng/ml) wie die wirksamen Konzentrationen bei Erwachsenen.

BeiKindernwurdenClearancewertevon0,42+/-0,32ml/min/kg(Altersgruppe2-18Jahre)und0,88

+/-0,4ml/min/kg(Altersgruppe7-12Jahre)berichtet; dieseWertereduziertensichmitsteigendem Körpergewicht. Eine ketogene Ernährung bei Kindern hat keinen Einfluss auf dieClonazepamkonzentration.

Gentoxizität

UntersuchungenzurGenotoxizitätmitmetabolischerAktivierunginvitrooderdurcheinen Wirtsorganismus vermittelt ergaben keine genotoxischenWirkungen von Clonazepam.

Kanzerogenität

Ineiner18-monatigenStudiemitLangzeitverabreichungbeiRattenwurdenbiszurhöchsten untersuchten Dosis von 300 mg/kg/Tag keinebehandlungsbedingten histopathologischen Veränderungen festgestellt.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionsfähigkeit von Ratten ergaben eine AbnahmederTrächtigkeitsrateundeineZunahmederpostnatalenSterblichkeitbeiDosierungenvon 10 und 100 mg/kg/Tag.

Teratogenität

Weder bei Mäusen noch Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Clonazepam während der OrganogeneseinDosierungenbiszu20beziehungsweise40mg/kg/TagunerwünschteWirkungen auf die Muttertiere oder die embryo-fetale Entwicklung beobachtet.

InmehrerenUntersuchungenbeiKaninchenwurdenachDosierungenvonClonazepamimBereich von bis zu 20 mg/kg/Tag eine geringe, nicht dosisabhängige Zunahme ähnlicher Fehlbildungen (Gaumenspalten, offene Augenlider, fusionierte Sternebrae und Gliedmassendefekte) beobachtet (sieheunter «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Haltbarkeit

DasArzneimitteldarfnurbiszudemaufderVerpackungmit «EXP»bezeichnetenDatumverwendetwerden.

BesondereLagerungshinweise

BewahrenSiedasArzneimittelinderOriginalverpackungaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzu schützen. Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

69418 (Swissmedic)

CLONAZEPAM rivopharm 0,5 mg, compresse, ev.nn.i.H. [B]

CLONAZEPAM rivopharm 2 mg, compresse, ev.nn.i.H. [B]

RivopharmSA,CentroInsema,6928Manno,Schweiz

Oktober2023

Clonazepam (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: N03AE01
Indikation: Status epilepticus
Art der Anwendung: HARM

Clonazepam (PO) peroral
ATC-Code: N03AE01
Indikation: Epilepsie
Art der Anwendung: HARM

ATC-Code: N03AE01
Wirkstoff: Clonazepam
Hauptindikation: Hypertensive Erkrankungen
Indikation: Präeklampsie

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