Wirkstoff: Acenocoumarolum (als racemisches Gemisch).

Hilfsstoffe: Lactose, Excip. pro compr.

Sintrom 1 mitis, Tabletten zu 1 mg Acenocoumarol.

Sintrom 4, Tabletten (mit Kreuzkerbe) zu 4 mg Acenocoumarol.

Therapie und Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen.

Allgemeine Richtlinien

Die Empfindlichkeit auf Antikoagulantien ist individuell verschieden und kann sich ausserdem im Verlauf der Behandlung ändern. Daher ist es unerlässlich, die Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) fortlaufend zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend anzupassen. Falls dies nicht möglich ist, sollte Sintrom nicht angewendet werden.

Die Tagesdosis ist unbedingt in einer Einzelgabe und stets zur gleichen Tageszeit zu verabreichen.

Initiale Dosierung

Die Dosis ist individuell zu bestimmen. Die übliche Anfangsdosis von Sintrom bei einem normalgewichtigen Patienten, bei normaler Prothrombinzeit, liegt zwischen 2 mg/Tag bis 4 mg/Tag, ohne Verabreichung einer Aufsättigungsdosis, falls der PT/INR Wert vor Beginn der Behandlung im Normbereich liegt. Die Behandlung kann auch mit einem Verabreichungsschema mit einer Aufsättigungsdosis begonnen werden, üblicherweise mit 6 mg am ersten Tag, gefolgt von 4 mg am zweiten Tag.

Vor Beginn der Behandlung sollte der PT/INR Wert bestimmt werden.

Bei abnormalem (PT/INR) Ausgangswert der Thromboplastinzeit muss die Behandlung mit der niedrigst möglichen Dosis und bis zur Erreichung des therapeutischen Bereichs unter häufigeren Kontrollen begonnen werden.

Nach der zweiten bis dritten Gabe von Sintrom und bis zur Stabilisierung des Koagulationsstatus innerhalb des therapeutischen Bereichs, sollte täglich eine PT/INR Messung durchgeführt werden. Die Zeitintervalle zwischen den Tests können später erweitert werden, abhängig von der Stabilität der PT/INR Resultate. Es empfiehlt sich, die Blutentnahmen jeweils zur gleichen Tageszeit durchzuführen.

Erhaltungstherapie und Gerinnungskontrolle

Da es bedeutende individuelle Unterschiede gibt, sollte die Erhaltungsdosis auf der Basis der PT/INR Werte überprüft werden. PT/INR sollten regelmässig, z.B. mindestens einmal pro Monat, genau kontrolliert werden. Zur Standardisierung des PT wurde die «International Normalised Ratio» (INR) eingeführt.

Der therapeutische Ziel INR Wert muss in Abhängigkeit der Behandlungsindikation und dem jeweiligen Patientenprofil festgelegt werden. Der empfohlene therapeutische Bereich liegt für die meisten Indikationen zwischen 2 und 3.

In Abhängigkeit von den Umständen des Einzelfalls, der zugrunde liegenden Erkrankung, der klinischen Indikation und der angestrebten Intensität der Antikoagulation liegt die Erhaltungsdosis üblicherweise zwischen 1 und 8 mg täglich.

Die Behandlung mit Sintrom kann im Allgemeinen ohne ausschleichende Dosierung abgebrochen werden.

Es hat sich jedoch in ganz vereinzelten Fällen und bei bestimmten Risikopatienten (z.B. nach Myokardinfarkt) gezeigt, dass eine «Rebound-Hyperkoagulabilität» auftreten kann. Bei solchen Patienten sollte ein allmähliches Ausschleichen der Antikoagulantientherapie erfolgen.

Vergessene Einnahme einer Dosis

Die antikoagulatorische Wirkung von Sintrom hält über länger als 24 h an. Falls ein Patient die Einnahme einer Dosis Sintrom zur vorgeschriebenen Zeit vergessen hat, sollte die Dosis sobald als möglich gleichentags eingenommen werden. Der Patient sollte eine vergessene Dosis nicht durch Verdoppelung der Tagesdosis nachholen, sondern sollte den Arzt kontaktieren.

Umstellung von einer Heparin-Behandlung

Da Sintrom einen verzögerten antikoagulatorischen Effekt aufweist, ist in klinischen Situationen, in denen eine schnelle Antikoagulation erforderlich ist, eine Initialbehandlung mit Heparin vorzuziehen. Die Umstellung auf Sintrom kann abhängig von der klinischen Situation gleichzeitig mit der Heparinbehandlung oder später begonnen werden. Zur Sicherstellung der kontinuierlichen Antikoagulation ist es ratsam, die volle Dosis der Heparin-Behandlung fortzusetzen, bis Sintrom seine gewünschte stabile therapeutische Wirkung entfaltet, die durch PT/INR-Wert nachgewiesen wird. Während der Übergangsphase ist eine engmaschige Überwachung der Antikoagulation notwendig.

Behandlung während eines zahnärztlichen oder chirurgischen Eingriffs

Bei Patienten unter Sintrom, die sich einem chirurgischen oder invasiven Eingriff unterziehen, ist eine engmaschige Überwachung des antikoagulatorischen Status erforderlich. Unter gewissen Umständen, z.B. bei einer Operationsstelle, die begrenzt und zugänglich ist und somit den wirksamen Einsatz von lokalen Massnahmen zur Hämostase erlaubt, können zahnärztliche und kleinere chirurgische Eingriffe während einer Antikoagulantien-Behandlung ohne Risiko einer übermässigen Hämorrhagie durchgeführt werden. Falls entschieden wird, Sintrom auch nur für eine kurze Zeitdauer abzusetzen, sollten die Vorteile und Risiken individuell sorgfältig abgewogen werden. Die Einführung einer antikoagulatorischen Übergangsbehandlung, z.B. mit Heparin, sollte sich auf eine sorgfältige Abklärung der erwarteten Risiken einer Thromboembolie und einer Blutung stützen.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Aufgrund des erhöhten Risikos von Blutungen ist Sintrom kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit leichter bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Aufgrund des erhöhten Risikos von Blutungen ist Sintrom kontraindiziert bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit leichter bis mässig eingeschränkter Leberfunktion. (siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei Kindern

Erfahrungen mit oralen Antikoagulantien einschliesslich Acenocoumarol bei Kindern sind begrenzt. Der Beginn und die Überwachung einer Behandlung sollte in einer spezialisierten medizinischen Abteilung vorgenommen werden. Es wird empfohlen, die Behandlung vorsichtig und unter häufigeren Kontrollen der PT/INR-Werte durchzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendung bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre)

Die Behandlung muss bei einer tieferen Dosis begonnen werden. Die mittlere Kontrolldosis ist bei älteren Patienten tiefer als bei jüngeren, üblicherweise um ½ bis ¾ der Dosis. Ältere Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, sollten besonders sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten, Patienten mit einer Lebererkrankung oder schwerer Herzinsuffizienz mit Stauungsleber, oder Patienten mit einem Ernährungsmangel erfordern möglicherweise tiefere Dosen bei Behandlungsbeginn und während der Erhaltungstherapie.

Dosisanpassung aufgrund verschiedener klinischer Bedingungen

siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».

Art der Anwendung

Die tägliche Dosis sollte immer zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Die Tablette sollte unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

– Bekannte Überempfindlichkeit auf Acenocoumarol oder verwandte Cumarin-Derivate oder einen der Hilfsstoffe.

– Schwangerschaft.

– Mangelnde Kooperationsbereitschaft (z.B. nicht überwachte und senile Patienten, Alkoholiker sowie Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen).

– Sintrom ist weiter bei allen pathologischen Zuständen kontraindiziert, bei denen das Risiko einer Blutung grösser ist als der mögliche klinische Nutzen, wie bei: hämorrhagischer Diathese; kürzlich erfolgten oder vorgesehenen chirurgischen Eingriffen am Zentralnervensystem, bei Augenoperationen und traumatisierenden Eingriffen mit ausgedehnter Freilegung von Gewebe; Magen-Darm-Ulzera oder bei manifesten Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt oder respiratorischen System; bei zerebrovaskulären Hämorrhagien, Perikarditis, perikardialen Ergüssen und infektiöser Endokarditis; schwerer Hypertonie, schweren Leber- oder Nierenerkrankungen (Leber- oder Niereninsuffizienz); erhöhter fibrinolytischer Aktivität, wie nach Operationen an Lunge, Prostata, Uterus usw.

Kommt es bei im therapeutischen Bereich liegender Thromboplastinzeit zu Blutungen, muss eine diagnostische Abklärung (z.B. auf Ulzeration, Tumor, endogene Gerinnungsstörungen) vorgenommen werden.

Bei Krankheiten oder Zuständen, bei denen die Proteinbindung von Acenocoumarol herabgesetzt sein kann, z.B. Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, Tumoren, Nierenerkrankungen, Infektionen und Entzündungen, ist eine strenge ärztliche Überwachung erforderlich.

Sintrom sollte nur mit Vorsicht bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz angewendet werden, da bei eingeschränkter Nierenfunktion eine Akkumulation von Sintrom-Metaboliten möglich ist (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist wegen einer möglichen Beeinträchtigung der Bildung von Gerinnungsfaktoren oder der unter Umständen zugrunde liegenden Thrombozytenfunktionsstörung besondere Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung»). Bei Resorptionsstörungen im Magen-Darm-Trakt kann die gerinnungshemmende Wirkung von Sintrom verändert sein.

Bei schwerer Herzinsuffizienz muss sehr vorsichtig dosiert werden, da die Aktivierbarkeit bzw. Gamma-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren bei Vorliegen einer Stauungsleber eingeschränkt sein kann (s. «Dosierung/Anwendung»). Wird die Leberstauung jedoch aufgehoben, kann eine Dosissteigerung notwendig sein.

Bei einem bekannten oder vermuteten Mangel an Protein C oder Protein S (z.B. abnorme Blutung nach Verletzung) ist Vorsicht geboten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wurde berichtet, dass die Wirkung von oralen Antikoagulantien durch gleichzeitige Behandlung mit Hypericum-Präparaten abgeschwächt werden kann (Risiko der ungenügenden Antikoagulation; siehe «Interaktionen»).

Intramuskuläre Injektionen können während einer Behandlung mit Antikoagulantien Hämatome hervorrufen und sind deshalb kontraindiziert. Subkutane und intravenöse Injektionen hingegen führen nicht zu derartigen Komplikationen.

Bei diagnostischen und therapeutischen Eingriffen, wo eine Verkürzung der PT/INR unumgänglich ist (z.B. Angiographie, Lumbalpunktion, kleinere operative Eingriffe, Zahnextraktionen usw.), sollte dies unter sehr genauer Kontrolle geschehen.

Sintrom-Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Sintrom nicht einnehmen.

Calciphylaxie

Calciphylaxie ist ein seltenes Syndrom der vaskulären Verkalkung mit kutaner Nekrose, was häufig zum Tod führt, und wird hauptsächlich bei dialysepflichtigen Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren wie Mangel an Protein C oder S, Hyperphosphatämie, Hypercalcämie, oder Hypoalbuminämie.

Es wurden einzelne Fälle von Calciphylaxie berichtet in Patienten, die mit Sintrom behandelt wurden, auch ohne Nierenerkrankung. Bei Diagnose von Calciphylaxie sollte umgehend eine angemessene Behandlung initiiert und die Behandlung mit Sintrom beendet werden.

Blutungen

Bei der Behandlung mit Sintrom kann es zu massiven oder tödlichen Blutungen kommen (incl. haemorrhagischer und hypovolämischer Schock). Risikofaktoren für Blutungen sind eine hohe Intensität der Antikoagulation (INR>4.0), Alter ≥65 Jahre, eine Vorgeschichte von höchst variablen INRs, eine Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen, Bluthochdruck, zerebrovaskuläre Erkrankung, schwere Herzerkrankung, Anaemie, bösartiger Tumor, Trauma, Niereninsuffizienz, Begleitmedikationen (siehe «Interaktionen»), Langzeittherapie mit Sintrom. In allen behandelten Patienten sollte eine regelmässige Überwachung der INR erfolgen.

Viele Interaktionen zwischen Cumarinen und anderen Pharmaka sind möglich. Wesentliche Mechanismen sind dabei Resorptionsstörung, Hemmung oder Induktion des metabolisierenden Enzymsystems (hauptsächlich CYP2C9) sowie verminderte Verfügbarkeit des für die Gamma-Carboxylierung von Faktoren des Prothrombinkomplexes notwendigen Vitamins K. Besonders zu erwähnen ist, dass einige Arzneimittel über mehr als einen Mechanismus interagieren können. Jede andere Therapie kann mit einem Risiko einer Interaktion einhergehen, wenn auch nicht alle Interaktionen von Bedeutung sind. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit einer sorgfältigen Überwachung und einer häufigen Gerinnungskontrolle (z.B. zweimal wöchentlich) bei Neuverordnung oder Absetzen jedes Arzneimittels in Kombination mit Sintrom.

Folgende Arzneimittel beeinflussen die Hämostase und können die gerinnungshemmende Wirkung von Acenocoumarol verstärken und dadurch das Risiko von Blutungen erhöhen

Heparin, Antibiotika (z.B. Clindamycin, siehe auch folgender Abschnitt), Thrombozytenaggregationshemmer wie Salizylsäure und deren Derivate (z.B. Acetylsalizylsäure, Paraaminosalizylsäure = PAS, Diflunisal), Phenylbutazon oder andere Pyrazolonderivate (z.B Sulfinpyrazon), Flurbiprofen, Ibuprofen sowie andere nichtsteroidale Antiphlogistika einschliesslich Cyclooxygenase-2-Hemmer (z.B. Celecoxib). Von einer gleichzeitigen Anwendung von Sintrom mit diesen Substanzen ist daher unbedingt abzuraten. Bei Kombination von Sintrom mit einer dieser Substanzen sollten häufigere Gerinnungskontrollen durchgeführt werden.

Folgende Arzneimittel können den gerinnungshemmenden Effekt von Acenocoumarol verstärken

Allopurinol, anabole Steroide, Androgene, Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Chinidin), Antibiotika (z.B. Amoxycillin, Cephalosporine, Chloramphenicol, Erythromycin und andere Makrolide, Fluoroquinolone, Neomycin, Tetrazykline, Sulfonamide), Cisaprid, Cimetidin, Disulfiram, Ethacrynsäure, Clofibrinsäure sowie deren Derivate und Strukturanaloge, Glucagon, Imidazolderivate (z.B. Metronidazol, Miconazol sogar bei lokaler Applikation), Paracetamol, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI's) (z.B. Citalopram, Fluoxetin, Sertralin), Statine (z.B. Fluvastatin, Atorvastatin, Simvastatin), Sulfonamide inkl. Co-Trimoxazol, Sulphonylharnstoffe (wie Tolbutamid und Chlorpropamid), Tamoxifen und Tramadol, Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol), Plasminogen-Aktivatoren (z.B. Urokinase, Streptokinase und Alteplase), Thrombin-Inhibitoren (z.B. Argatroben), Prokinetika (z.B. Cisaprid), Antazida (z.B. Magnesiumhydroxid) und Viloxazin, Schilddrüsenhormone (inkl. Dextrothyroxin), Sulfinpyrazon, Vitamin E, Kortikosteroide (z.B. Methylprednisolon, Prednison) und CYP2C9-Hemmer (z.B. Fluconazol, Valproinsäure, Amiodaron, Fluvastatin).

Bei gelegentlicher Anwendung von Paracetamol sollte die Dosis auf 1,5 g/d beschränkt werden. Wird höher dosiert, oder wenn Paracetamol regelmässig eingenommen wird, sollten häufiger Gerinnungstests durchgeführt werden.

Folgende Arzneimittel können die gerinnungshemmende Wirkung von Acenocoumarol abschwächen

Aminoglutethimid, antineoplastisch wirksame Arzneimittel (Azathioprin, 6-Mercaptopurin), Barbiturate (z.B. Phenobarbital), Carbamazepin, Cholestyramin (s. «Überdosierung»), HIV Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Nelfinavir), Griseofulvin, orale Kontrazeptiva, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) (diese Interaktion wurde mit Warfarin und Phenprocoumon beschrieben und kann für Acenocoumarol nicht ausgeschlossen werden).

Induktoren von CYP2C9 wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital und Phenytoin, CYP2C19 oder CYP3A4 können den blutgerinnungshemmenden Effekt von Acenocoumarol vermindern.

Da weder das Ausmass noch die frühen Anzeichen einer Wechselwirkung bei Zufuhr grösserer Alkoholmengen und Einnahme von Sintrom im Einzelfall vorhersehbar sind, sollen Patienten dies besonders bei Leberfunktionsstörung vermeiden.

Vitamin-K-reiche Nahrungsmittel

Vitamin-K-reiche Nahrungsmittel können die Wirkung von Acenocoumarol abschwächen.

Wirkung von Acenocoumarol auf andere Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Gabe von Hydantoinderivaten (wie Phenytoin) kann der Hydantoinspiegel im Serum erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von Sulfonylharnstoffderivaten kann deren blutzuckersenkende Wirkung verstärkt werden.

Berichte über den Einfluss von Thyreostatika wie Carbimazol auf den Gerinnungsstatus sind widersprüchlich. Da zudem die Auswirkungen der Korrektur einer Hyperthyreose von den Substanzwirkungen von Thyreostatika nicht sicher abzugrenzen sind, muss in solchen Situationen der Quickwert besonders engmaschig kontrolliert werden.

Frisches Gemüse (Spinat, verschiedene Kohlsorten) kann aufgrund seines Vitamin-K₁-Gehaltes die antikoagulatorische Wirkung von Sintrom reduzieren (vor allem, wenn es schonend zubereitet oder in grösseren Mengen eingenommen wird).

Sintrom kann, wie andere Cumarin-Derivate, mit kongenitalen Missbildungen des Embryos in Verbindung gebracht werden. Sintrom darf deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind während der Therapie schwangerschaftsverhütende Massnahmen notwendig.

Bei Müttern geht die Wirksubstanz in die Milch über. Gemäss limitierten verfügbaren Daten handelt es sich jedoch um so kleine Mengen, dass beim Säugling keine unerwünschten Effekte zu erwarten sind. Vorsichtshalber wird jedoch empfohlen, den betroffenen Säuglingen zur Prophylaxe 1× wöchentlich 1 mg Vitamin K zu geben.

Sintrom hat keinen bekannten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen. Patienten sollten jedoch angewiesen werden ihre «Antikoagulations-Karte» bei sich zu tragen.

Häufigkeiten:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Blutungen

Häufig: Blutungen.

Blutungen können vor allem im Magen-Darm-Trakt (Melaena), im Gehirn, im Urogenitaltrakt (Makro- und Mikrohämaturie), im Uterus (Metro- und Menorrhagie), in der Leber und Gallenblase (Hämobilie) und am Auge auftreten.

Immunsystem

Selten: Hypersensitivität (z.B. Urtikaria, Rash).

Gefässe

Häufig: Hämorrhagie.

Sehr selten: Vaskulitis.

Gastrointestinale Störungen

Selten: Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen.

Leber und Galle

Sehr selten: Leberschaden.

Haut

Selten: reversibler Haarausfall (Alopezie).

Sehr selten: Hämorrhagische Hautnekrose, meist im Zusammenhang mit angeborenem Mangel an Protein C oder dessen Cofaktor Protein S.

Häufigkeit unbekannt: Calciphylaxie.

Während einmalige, auch sehr hohe Dosen meist nicht gefährlich sind, können bei andauernder Überschreitung der therapeutisch notwendigen Tagesdosen klinische Manifestationen einer Überdosierung auftreten.

Symptome

Ausbruch und Schweregrad der Symptome sind abhängig vom individuellen Ansprechen auf orale Antikoagulantien sowie von der Höhe der Überdosierung und der Behandlungsdauer.

Hauptanzeichen eines toxischen Effektes oraler Antikoagulantien sind Blutungen. Am häufigsten werden beobachtet: Hautblutungen (80%), Hämaturie (52%), Hämatome, gastrointestinale Blutungen, Hämatemesis, Uterusblutung, Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Gelenkblutung.

Die Laborwerte zeigen einen extrem niedrigen Quick-Wert (bzw. hohen INR-Wert), stark verlängerte Rekalzifizierungszeit bzw. Thromboplastinzeit und Störung der Gamma-Carboxylierung der Faktoren II, VII, IX und X.

Behandlung

Der Nutzen einer Behandlung mit Ipecacuanha-Sirup, Magenspülung zusätzlich zu Aktivkohle und Cholestyramin ist umstritten.

Cholestyramin kann durch Hemmung des enterohepatischen Kreislaufs die Elimination des Arzneimittels erheblich steigern.

Antidot

Phytomenadion (= Vitamin K₁) ist im Allgemeinen in der Lage, der durch Sintrom verursachten Hemmung der hepatischen Gamma-Carboxylierung der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren innerhalb 3-5 h entgegenzuwirken.

Bei klinisch unbedeutenden Blutungen (INR <4.5), z.B. kurz dauerndes Nasenbluten oder vereinzelte kleine Hämatome, genügt oft eine vorübergehende Reduktion der Dosierung von Sintrom oder ein Behandlungsunterbruch.

Bei erhöhtem INR-Wert (INR 4.5-10) ohne erhebliche Blutung die Behandlung mit Sintrom unterbrechen.

Bei erhöhtem INR-Wert (INR >10) ohne erhebliche Blutung die Behandlung mit Sintrom unterbrechen und 1-5 mg Vitamin K1 oral verabreichen.

Bei Anzeichen einer erheblichen Blutung (bei jedem INR-Wert) die Behandlung mit Sintrom unterbrechen und 5-10 mg Vitamin K₁ sehr langsam (nicht über 1 mg/min) intravenös verabreichen.

Notfallmassnahmen und unterstützende Massnahmen:

Im Notfall einer schweren Blutung kann man bei jedem INR-Wert mit der Zufuhr von Frischblut oder frisch eingefrorenem Plasma, von Prothrombin-Komplex-Konzentraten oder rekombinantem Faktor VIIa mit Vitamin K die Gerinnungsfaktoren durch Substitution normalisieren.

Die Behandlung mit Sintrom sollte nach Auftreten von Blutungen wieder aufgenommen werden, wenn sich der INR-Wert des Patienten erneut im Zielbereich befindet.

ATC-Code: B01AA07

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Acenocoumarol, der in Sintrom/Sintrom mitis enthaltene Wirkstoff, ist ein 4-Hydroxycumarin-Derivat. Acenocoumarol ist ein racemisches Gemisch der optischen R (+) und S (-) Enantiomere.

Cumarin-Derivate sind Vitamin K-Antagonisten. Vitamin K-Antagonisten entfalten ihre antikoagulatorische Wirkung durch Hemmung der Vitamin K-Epoxid-Reduktase mit einer nachfolgenden Reduktion der Gamma-Carboxylierung gewisser Glutaminsäuremoleküle, die an mehreren Stellen in der Nähe des terminalen Endes der Gerinnungsfaktoren II (Prothrombin), VII, IX, und X sowie des Proteins C oder seines Cofaktors Protein S lokalisiert sind.

Diese Gamma-Carboxylierung ist für die Interaktion der genannten Gerinnungsfaktoren mit Kalzium-Ionen von wesentlicher Bedeutung. Ohne diese Reaktion kann die Blutgerinnung nicht ausgelöst werden.

Bedingt durch die Anfangsdosierung verlängert Acenocoumarol die Prothrombinzeit innerhalb ca. 36-72 h. Nach Absetzen des Medikamentes wird eine Normalisierung der Prothrombinzeit meistens nach wenigen Tagen erzielt.

Absorption

Acenocoumarol wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, und mindestens 60% der Dosis sind systemisch verfügbar. Innerhalb von 1-3 h nach einmaliger Gabe von 10 mg werden maximale Plasmaspiegel von 0.3 ± 0.05 µg/ml erreicht.

Die maximalen Plasmakonzentrationen und die Flächen unter der Plasmaspiegelkurve (AUC) sind im Dosisbereich von 8-16 mg proportional zur Dosis.

Die interindividuellen Plasmaspiegel variieren ausserordentlich stark, so dass sich keine Abhängigkeit zwischen der Acenocoumarolkonzentration im Plasma und dem apparenten Prothrombinspiegel feststellen lässt.

Distribution

Der grösste Anteil an Acenocoumarol findet sich in der Plasmafraktion des Blutes. Die Bindung an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin, beträgt 98,7%. Das scheinbare Verteilungsvolumen berechnet sich für das Enantiomer R(+) auf 0.16–0.18 l/kg und für S (-) auf 0.22–0.34 l/kg.

Acenocoumarol tritt in die Muttermilch über, allerdings in sehr kleinen Mengen, die mit den üblichen analytischen Methoden nicht nachweisbar sind. Acenocoumarol passiert die Plazentaschranke.

Metabolismus

Acenocoumarol wird stark metabolisiert. Über Oxydation entstehen zwei Hydroxymetaboliten und mindestens ein weiterer nicht identifizierter, stark polarer Metabolit.

Durch Reduktion der Ketogruppe entstehen zwei unterschiedliche Carbinolmetaboliten, durch Reduktion der Nitrogruppe ein Amino-Metabolit. Keiner dieser Metaboliten ist beim Menschen an der gerinnungshemmenden Wirkung der Muttersubstanz beteiligt, doch in einem Tiermodell sind sie alle pharmakologisch aktiv.

Die genetische Variabilität bezüglich CYP2C9 ist verantwortlich für 14% der interindividuellen Variabilität der pharmakodynamischen Antwort von Acenocoumarol.

In humanen Lebermikrosomen wird Acenocoumarol auf den Positionen 6 und 7 hydroxyliert, was etwa 63 bis 99% seiner metabolischen Clearance entspricht. Die 7-Hydroxylierung der beiden R- und S-Stereoisomere von Acenocoumarol sowie die 6-Hydroxylierung seines S-Enantiomers verlaufen, zumindest teilweise, über CYP2C9/10. Zudem ist CYP2C19 für den Metabolismus des S-Enantiomers von Bedeutung. CYP1A2 und CYP3A4 spielen eine kleinere Rolle bei der 6- und 7-Hydroxylierung der beiden Acenocoumarol-Stereoisomeren.

Elimination

Acenocoumarol wird mit einer Halbwertszeit von 8-11 h aus dem Plasma eliminiert. Nach oraler Verabreichung beträgt die apparente Plasma-Clearance 3,65 l/min. Die totale Plasma-Clearance des R(+) Enantiomers von Acenocoumarol, das eine signifikant stärkere gerinnungshemmende Wirkung aufweist als das S(-) Enantiomers, ist wesentlich geringer als die des S(-) Enantiomers. Im Urin werden nur 0,12-0,18% der Dosis unverändert ausgeschieden. Die kumulative Ausscheidung von Metaboliten und unveränderter Wirksubstanz beträgt in 8 Tagen 60% der Dosis im Urin und 29% der Dosis in den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

In einer Studie waren die Plasmakonzentrationen von Acenocoumarol, die einen vorgegebenen Prothrombinspiegel hervorriefen, bei Patienten über 70 Jahren höher als bei jüngeren Patienten, obwohl sie keine höheren Dosen erhielten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine klinischen Daten zu Acenocoumarol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Basierend auf der renalen Ausscheidung von Acenocoumarol kann eine mögliche Akkumulation von Metaboliten bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist die Anwendung von Acenocoumarol bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert und Vorsicht ist geboten bei Patienten mit leichter bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es liegen keine klinischen Daten von Acenocoumarol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Basierend auf dem Acenocoumarol-Stoffwechsel und der möglicherweise reduzierten Enzymaktivitäten von CYP2C9, CYP1A2 und CYP3A4, wird die Clearance möglicherweise reduziert werden. Deshalb ist die Anwendung von Acenocoumarol bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert und Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion (vgl. auch «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ethnische Zugehörigkeit

CYP2C9 Enzym-Systeme werden polymorph exprimiert und die Häufigkeit ihres Auftretens kann verschieden sein. Bei Kaukasiern treten CYP2C9 * 2 und CYP2C9 * 3 zu 12% bzw. 8% auf. Bei Patienten mit einer Variante oder mehreren Varianten der CYP2C9 Allele ist die Clearance von S-Acenocoumarol reduziert. Bei afrikanischen Patienten werden bei CYP2C9 * 2 und CYP2C9 * 3 deutlich geringere Allelfrequenzen von 1-4% bzw. 0,5-2,3%, im Vergleich zu Kaukasiern beobachtet. Japanische Patienten hatten ebenfalls niedrigere Allelfrequenzen von 0,1% für CYP2C9 * 2 und und 1-6% für CYP2C9 * 3, verglichen mit Kaukasiern.

Die Erhaltungsdosis von Acenocoumarol ist abhängig vom Genotyp des Patienten.

Toxizität

Nach einer einzelnen (akuten) oralen und/oder intravenösen Gabe zeigte Acenocoumarol nur eine geringe Toxizität bei Mäusen, Ratten und Kaninchen. Bei Hunden zeigte sich eine starke akute Toxizität.

In Untersuchungen nach Mehrfachgabe scheint die Leber das wichtigste Zielorgan für die Toxizität von Coumarin-Derivaten einschliesslich Acenocoumarol zu sein. Die Verabreichung dieser Substanzen in sehr hohen pharmakologischen Dosen kann Hämorrhagien verursachen.

Reproduktionstoxizität, Teratogenität

Zu diesen Fragen wurden keine Untersuchungen mit Acenocoumarol beim Tier durchgeführt. Plazentare und transplazentare Störungen der von Vitamin K abhängigen Koagulationsfaktoren können jedoch embryonale oder fötale Anomalien und neonatale Hämorrhagien sowohl beim Tier wie beim Menschen verursachen.

Mutagenität

Aus in vitro-Untersuchungen an Bakterien und Säugetierzellen, einschliesslich eines DNA-repair assay an Ratten Hepatozyten kann geschlossen werden, dass Acenocoumarol und/oder seine Metaboliten keine mutagenen Effekte ausübt. Eine in vitro-Untersuchung an menschlichen Lymphozyten hat eine schwache mutagene Aktivität gezeigt. Die effektiven Konzentrationen von Acenocoumarol betrugen jedoch bei diesem Experiment ≥188 bzw. ≥250 μg/ml (mit bzw. ohne metabolische Aktivierung); dies entspricht einer 500- bis 1000-mal höheren Konzentration als diejenige im menschlichen Plasma nach Verabreichung von Acenocoumarol.

Resultate von in vivo Studien liegen nicht vor.

Karzinogenität

Es wurden keine Untersuchungen am Tier mit einer Exposition während einer ganzen Lebensdauer mit Acenocoumarol durchgeführt.

Coumarine in Dosen, die die maximal tolerierbare Dosis klar übersteigen, bewirkten eine höhere Inzidenz an Lungen- und benignen Lebertumoren bei Mäusen und Leber- und benignen Nierentumoren bei Ratten. Die Lebertumore bei Ratten und die Lungentumore bei Mäusen sind mit dem spezies-spezifischen Metabolismus assoziiert. Die bei Ratten beobachtete Hepatotoxizität von Coumarinen und seinen Derivaten wird im Zusammenhang mit einer Enzyminduktion und dem Metabolismus von Coumarinen und/oder seinen Metaboliten gesehen, die spezifisch bei den untersuchten Nagetierspezies auftreten. Desgleichen gilt für Nierentumore bei männlichen Ratten.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweis

Ambulante Patienten sollten im Hinblick auf eine mögliche Verletzung einen Antikoagulantienausweis bei sich tragen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Sintrom nicht über 25 °C aufbewahren.

21693 (Swissmedic).

SINTROM 4 tabl 4 mg 20 stk, EFP 1.70, PP 11.10 [A, SL, SB 10%]

SINTROM 4 tabl 4 mg 200 stk, EFP 17.00, PP 34.90 [A, SL, SB 10%]

SINTROM 1 mitis tabl 1 mg 100 stk, EFP 2.69, PP 12.15 [A, SL, SB 10%]

SINTROM 1 mitis tabl 1 mg 1000 stk, EFP 26.90, PP 45.65 [A, SL, SB 10%]

SINTROM 4, tabletten, ev.nn.i.H. [A]

Medius AG, 4132 Muttenz.

Juni 2017.

ATC-Code: B01AA07
Wirkstoff: Acenocoumarol
Hauptindikation: Antikoagulation, Thromboseprophylaxe, Venenkrankheiten, Hämorrhoiden

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
peroral	keine Angaben	gemäss Fachinformation