Wirkstoffe

Phenytoinum.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, gefälltes Silciumdioxid, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (entspr. 0,38 mg Natrium pro Tablette), hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, gereinigtes Wasser.

1 Tablette enthält 100 mg Phenytoin. Die Phenhydan Tabletten sind halbierbar und viertelbar zur Dosierung einer Teildosis.

Fokal eingeleitete, generalisierende und generalisierte tonisch-klonische Anfälle (Grand mal Anfälle: Schlaftyp, diffuse Form); einfache (z.B. Jackson Anfälle) und komplexe fokale Anfälle (z.B. Temporallappenanfälle); psychomotorische Anfälle; Anfallsverhütung und -behandlung bei Schädelhirntraumen; Trigeminus-Neuralgie (Tic douloureux).

Hinweis: Phenytoin ist nicht wirksam beim Absence-Status und zur Prophylaxe und Therapie von Fieberkrämpfen.

Dosis und Einnahmeintervall werden vom behandelnden Arzt individuell nach der Reaktion des Patienten und der Schwere der Krankheit unter Kontrolle der Plasmaspiegel festgelegt. Die therapeutischen Plasmakonzentrationen liegen in der Regel zwischen 10 und 20 mg/ml, in Ausnahmefällen auch etwas höher.

Eine allmählich einschleichende Medikation ist zu empfehlen.

In der Erhaltungsphase werden folgende mittlere Tagesdosen empfohlen:

Bei gleichzeitiger enteraler Ernährung ist eine Nahrungskarenz von 2 Stunden vor und nach Gabe von Phenytoin einzuhalten (siehe „Interaktionen“).

Antiepileptische Therapie

Erwachsene: 300 mg (3 Tabletten)

Kinder, bezogen auf das Körpergewicht, haben einen höheren Phenytoin-Bedarf als Erwachsene. Die Erhaltungsdosis bei Kindern liegt in der Regel bei 4 - 8 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Kleinkinder ab 3 Jahren: 100-200 mg (1-2 Tabletten)

Schulkinder: 100-300 mg (1-3 Tabletten)

Die Tagesdosis ist auf 2 – 3 Gaben aufzuteilen.

Bei Kindern unter 6 Jahren ist die ab dem 2. Behandlungstag verabreichte Dosis nach der Phenytoin-Plasmakonzentration festzulegen.

Ungenügender Behandlungserfolg könnte im Einzelfall auf zu niedriger Dosierung beruhen. Eine Steigerung der Erhaltungsdosis sollte dann vorsichtig um 25-50 mg Phenytoin (¼-½ Tablette), möglichst unter Bestimmung der Phenytoin-Plasmaspiegel, erfolgen.

Trigeminus-Neuralgie

Erwachsene nehmen initial 3 Tabletten (300 mg Phenytoin) in 1 bis 3 Einzelgaben. Die weitere Einstellung erfolgt dann nach den klinischen Erfordernissen und unter Kontrolle der Plasmaspiegel.

Bei Kindern richtet sich die Dosierung nach Alter und Körpergewicht. Als Initialdosis erhalten Kinder 5 mg/kg Körpergewicht täglich. Die Erhaltungsdosis bei Kindern beträgt 4 bis 8 mg/kg KG täglich.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollen zu oder nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden. Die Dauer der Einnahme richtet sich nach dem Krankheitsverlauf und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Angesichts der relativ geringen therapeutischen Breite und der zahlreichen galenischen Zubereitungen mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel von einem Präparat auf das andere ohne engmaschige Kontrollen der Plasmakonzentration nicht angeraten. Plötzliches Absetzen bei antiepileptischer Therapie kann eine Anfallshäufigkeit bzw. einen Status epilepticus hervorrufen. Deswegen sollte, wenn möglich, die Dosis langsam reduziert werden, bei gleichzeitigem Einschleichen einer anderen antiepileptischen Medikation.

– Überempfindlichkeit gegen Phenytoin, andere Hydantoine oder einen der sonstigen Bestandteile gemäss „Zusammensetzung“

– AV-Block II. und III. Grades, Syndrom des kranken Sinusknotens

– innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt

– bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %)

– vorbestehende schwere Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

Phenhydan ist mit Vorsicht anzuwenden bei:

– manifester Herzinsuffizienz

– pulmonaler Insuffizienz

– schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch < 90 mmHg)

– Sinusbradykardie (< 50 Schläge/Min.)

– sinuatrialem Block, AV-Block I. Grades

– Vorhofflimmern und Vorhofflattern

– Einnahme von Stiripentol, ein Arzneimittel zur Behandlung des Dravet-Syndroms (s.a. Abschnitt „Interaktionen“)

Phenytoin kann Absencen oder myoklonische Anfälle auslösen oder verschlechtern.

Frauen im gebärfähigen Alter

Phenytoin kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Eine pränatale Exposition gegenüber Phenytoin kann das Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Phenhydan sollte von Frauen im gebärfähigen Alter nicht eingenommen werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmöglichkeiten die Risiken.

Vor Beginn einer Behandlung mit Phenytoin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten umfassend über das mögliche Risiko für den Fötus bei einer Behandlung mit Phenytoin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, bei Planung einer Schwangerschaft den Arzt zu konsultieren, um eine Umstellung auf eine andere Therapie noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Kontrazeption, zu besprechen (Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, umgehend den Arzt zu kontaktieren, wenn sie schwanger werden oder glauben, schwanger zu sein, während sie mit Phenytoin behandelt werden.

Während der Behandlung und bis einen Monat nach dem Absetzen der Behandlung sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Phenhydan zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva führen, daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter in Bezug auf die Anwendung anderer wirksamer Verhütungsmethoden beraten werden (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phenytoin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) oder Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren unerwünschten Wirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten dieser Hautreaktionen ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS, eine TEN oder ein DRESS auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Phenytoin beendet werden.

Der Verlauf von SJS, TEN und DRESS wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeit, wie Fieber oder Lymphadenopathie, bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.

Nach Auftreten einer dieser Hautreaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.

HLA-B*1502 kann mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Sydroms (SJS) verbunden sein bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phenytoin behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B* 1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phenytoin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird.

Bei Menschen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502 extrem gering. Deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.

Genomweite Fallkontroll-Assoziationsstudien bei taiwanesischen, japanischen, malaysischen und thailändischen Patienten zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) bei Trägern der CYP2C9*3-Variante mit verminderter Funktion.

CYP2C9-Metabolismus

Phenytoin wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C9 verstoffwechselt. Bei Patienten, die Träger der Varianten CYP2C9*2 oder CYP2C9*3 mit verminderter Funktion sind (intermediäre oder langsame Metabolisierer von CYP2C9-Substraten), könnte ein Risiko für erhöhte Phenytoin-Konzentrationen im Plasma mit nachfolgender Toxizität bestehen. Bei bekannten Trägern der CYP2C9*2- oder -*3-Allele mit verminderter Funktion wird eine engmaschige Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen. Eine Überwachung der Phenytoin-Konzentration im Plasma kann erforderlich sein.

Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können bereits bei mittlerer Dosierung Zeichen einer Überdosierung entwickeln. Eine Dosisreduktion unter Kontrolle der Plasmakonzentration ist erforderlich.

Unter Phenytoin kann es zur Exacerbation einer Porphyrie kommen. Über Hyperglykämie, verursacht durch den hemmenden Effekt von Phenytoin auf die Insulinfreisetzung, wurde berichtet.

Bei Hypoproteinämie muss aufgrund der erhöhten Serumkonzentration von freiem Phenytoin die Dosierung entsprechend reduziert werden. Die „effektiven“ Phenytoinspiegel können dabei deutlich höher sein als die tatsächlich gemessenen Phenytoinspiegel.

Phenytoin soll mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung angewendet werden. Regelmässige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.

Bei einer Langzeittherapie mit Phenhydan ist die regelmässige Kontrolle (im ersten Vierteljahr monatlich, später alle 6 Monate) der Phenytoin-Plasmakonzentration, des Blutbildes, der Leberenzyme (g-GT, GOT, GPT), der alkalischen Phosphatase (evtl. Hinweis auf Osteomalazie) und - bei Kindern - zusätzlich der Schilddrüsenfunktionen angezeigt. Bei Patienten, die Antikoagulantien erhalten, empfiehlt sich eine intensivierte Überprüfung des Quick-Wertes.

Mässige, stabile Leukopenien unter Blutbildkontrollen sowie eine isolierte Erhöhung der g-GT zwingen nicht zum Therapieabbruch.

Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten während der Behandlung mit Phenytoin nicht angewendet werden, weil das Risiko des Absinkens des Phenytoin-Plasmaspiegels besteht und sich damit der klinische Effekt von Phenytoin verringert.

Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Phenhydan

Die gleichzeitige Anwendung von Antazida kann zu einem Abfall des Phenytoin-Plasmaspiegels führen. Die chronische Einnahme von Primidon, Theophyllin, Vigabatrin oder Alkohol kann den Phenytoin-Plasmaspiegel erniedrigen. Darüber hinaus können Reserpin, Sucralfat, Diazoxid, Lopinavir und Ritonavir den Phenytoinspiegel senken.

Folgende Wirkstoffe können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen: akute Alkoholeinnahme, orale Antikoagulantien, Antibiotika (z. B. Chloramphenicol, Erythromycin, Isoniazid, Trimethoprim, Sulfonamide), Antiepileptika (Ethosuximid, Felbamat, Mesuximid, Oxcarbazepin, Sultiam, Stiripentol, Valproat), Antihistaminika (Cimetidin, Ranitidin), Antimykotika (z. B. Amphotericin B, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol), Kalziumkanalhemmer (Diltiazem, Nifedipin), Psychopharmaka (Fluoxetin, trizyklische Antidepressiva, Viloxazin), nichtsteroidale Antirheumatika, Amiodaron, Benzodiazepine, Cycloserin, Disulfiram, Fluoropyrimidine (z. B. Fluorouracil oder Fluorouracil-Prodrugs wie Capecitabin), Halothan, Methylphenidat, Omeprazol, P-Aminosalicylsäure (PAS), Ticlopidin und Tolbutamid.

Durch Interaktion mit den genannten Wirkstoffen kann es zu erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen bis hin zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung kommen. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit den hier genannten Wirkstoffen einnehmen, sollten regelmässig auf Symptome einer Phenytoinvergiftung und erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.

Folgende Wirkstoffe können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen oder erniedrigen: Carbamazepin, Phenobarbital, Valproat, Zytostatica, Ciprofloxacin, Chlordiazepoxid und Diazepam. Der Mechanismus der Interaktion mit dem Antibiotikum Ciprofloxacin ist unklar.

Bei zusätzlicher Gabe von Valproat oder dessen Dosiserhöhung kann die Menge des freien Phenytoins (Konzentration des nicht eiweissgebundenen Anteils) ansteigen, ohne dass der Plasmaspiegel des Gesamtphenytoin erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (s.a. Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).

Wirkung von Phenhydan auf andere Arzneimittel

Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Rifampicin erhöhen.

Phenytoin induziert das Cytochrom P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP 3A4), so dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist.

Dies gilt beispielsweise für die folgenden Substanzen: Antiepileptika (Carbamazepin, Felbamat, Lacosamid, Lamotrigin, Stiripentol, Valproat), Kalziumkanalblocker (z. B. Nicardipin, Nimodipin), Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus), Muskelrelaxanzien (z. B. Alcuronium, Pancuronium, Vecuronium), typische und atypische Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Clozapin, Quetiapin), Psychopharmaka (z. B. Paroxetin, trizyklische Antidepressiva), Tetracycline (z. B. Doxycyclin), orale Antiokoagulantien (z.B. Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban), Statine (z. B. Atorvastatin, Simvastatin), antineoplastische Mittel (z. B. Irinotecan, Paclitaxel, Teniposid), Virustatika (z. B. Lopinavir, Ritonavir), Albendazol (Plasmaspiegel aktiver Metabolite verringert), Diazoxid, Digitoxin, Furosemid, Itraconazol und andere Imidazol-Derivate, Kortikosteroide, Methadon, Östrogene, Praziquantel, Theophyllin, Ticagrelor, Verapamil, Vitamin D und orale Kontrazeptiva. Die empfängnisverhütende Wirkung der „Pille“ kann daher unsicher werden.

Die Serumspiegel von Tenofoviralafenamid und Afatinib können durch Phenytoin aufgrund der Induktion von P-Glykoprotein verändert werden.

Weiterhin sind Wechselwirkungen möglich bei gleichzeitiger Einnahme von Propoxyphen, Salicylaten und Sulfonamiden.

Die Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Phenytoin und Valproat wurde mit einem erhöhten Risiko einer mit Valproat assoziierten Hyperammonämie in Verbindung gebracht. Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome eine Hyperammonämie überwacht werden.

Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure vermindert werden.

Der Serumspiegel von Phenytoin kann vermindert werden bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Johanniskraut induziert enzymatisch die Metabolisierung von Phenytoin. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut enthalten, sollten deshalb nicht mit Phenytoin kombiniert werden. Der induzierende Effekt kann für 2 Wochen nach der letzten Behandlung mit Johanniskraut weiterbestehen. Wenn ein Patient bereits mit Johanniskraut behandelt wird, müssen die Spiegel der Antiepileptika überprüft und Johanniskraut abgesetzt werden. Der Spiegel des Antikonvulsivums kann nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Eine Dosisanpassung des Antikonvulsivums kann nötig werden.

Andere Interaktionen

Die gleichzeitige enterale Ernährung bewirkt eine Abnahme der Plasmakonzentration von Phenytoin. Eine regelmässige Plasmakonzentrationsbestimmung ist deshalb in diesen Fällen indiziert und eine Nahrungskarenz von 2 Stunden vor und nach Gabe von Phenytoin muss eingehalten werden.

Schwangerschaft

Phenytoin ist beim Menschen plazentagängig.

Eine pränatale Exposition gegenüber Phenytoin kann das Risiko für kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen. Beim Menschen ist eine Phenytoin-Exposition während der Schwangerschaft mit einer 2- bis 3-fach höheren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen verbunden als in der Allgemeinbevölkerung, bei der die Häufigkeit bei 2–3 % liegt. Fehlbildungen wie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Herzfehler, kraniofaziale Fehlbildungen, Hyperplasie der Finger und Fingernägel und Wachstumsanomalien (einschließlich Mikrozephalie und pränatale Wachstumsstörungen) wurden entweder einzeln oder im Rahmen eines fetalen Hydantoin-Syndroms bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft Phenytoin anwendeten. Neurologische Entwicklungsstörungen wurden bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft nur Phenytoin oder Phenytoin in Kombination mit anderen Antiepileptika anwendeten. Studien zum Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern mit Exposition gegenüber Phenytoin während der Schwangerschaft erbrachten widersprüchliche Ergebnisse. Ein entsprechendes Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.

Vereinzelt wurde über Malignitäten (einschliesslich Neuroblastom) berichtet, die bei Kindern von Müttern auftraten, die während der Schwangerschaft Phenytoin erhielten. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer Phenytoin-Exposition der Mütter und einer Tumorausbildung der Kinder kann bislang aufgrund der geringen belegten Fallzahl nicht nachgewiesen werden.

Phenhydan sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmöglichkeiten die Risiken. Die Frau sollte umfassend über die Risiken der Behandlung mit Phenytoin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden und die Risiken verstehen.

Wenn nach sorgfältiger Abwägung der Risiken und des Nutzens keine alternative Behandlungsmöglichkeit in Frage kommt und die Behandlung mit Phenhydan fortgesetzt wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis Phenytoin angewendet werden. Wenn eine Schwangerschaft geplant ist, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen, noch bevor es zur Empfängnis kommt und bevor die Empfängnisverhütung abgesetzt wird. Wenn eine Frau schwanger wird, während sie Phenytoin erhält, sollte sie an einen Spezialisten überwiesen werden, um die Phenytoin-Behandlung neu zu bewerten und alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht zu ziehen.

Eine erforderliche antiepileptische Therapie soll während der Schwangerschaft nicht abgebrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit negativ auf die Entwicklung des Fötus auswirken kann.

Während der Schwangerschaft, aber auch postpartal muss die Medikation durch Kontrollen des Serumspiegels und EEG überprüft werden. Eine Kombination mit anderen Antikonvulsiva oder anderen Arzneimitteln sollte während dieser Zeit vermieden werden, da sich das Risiko einer Fehlbildung bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika erhöht.

Phenytoin passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Plasma ähnliche Konzentrationen wie im maternalen. Es akkumuliert in der fetalen Leber.

Die Gabe von Folsäure in der Schwangerschaft erweist sich als günstig, vgl. jedoch auch Kapitel „Interaktionen“. Ebenso von Vorteil ist die Gabe von Vitamin D zur Vermeidung von Osteomalazie.

Bei bestehender Schwangerschaft soll Phenhydan nicht zur Behandlung neurogener Schmerzzustände eingesetzt werden.

Bei pränatal Phenytoin-exponierten Säuglingen muss in den ersten 12 Lebensstunden mit einer Erniedrigung der Vitamin-K-abhängigen Koagulationsfaktoren gerechnet werden. Hämorrhagien bei Neugeborenen sind beschrieben worden. Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen bei Neugeborenen wird die prophylaktische Gabe von Vitamin K1 in den letzten Wochen der Schwangerschaft an die Mutter bzw. anschliessend an das Neugeborene empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Phenhydan sollte von Frauen im gebärfähigen Alter nicht eingenommen werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmöglichkeiten die Risiken. Die Frau sollte umfassend über das Risiko einer möglichen Schädigung des Fötus bei einer Behandlung mit Phenytoin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden. Sie sollte die Risiken verstehen und sich der Notwendigkeit einer entsprechenden Planung einer Schwangerschaft bewusst sein. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Phenhydan die Durchführung eines Schwangerschaftstests in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung und bis einen Monat nach dem Absetzen der Behandlung sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Phenhydan zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva führen, daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter in Bezug auf die Anwendung anderer wirksamer Verhütungsmethoden beraten werden (siehe Rubrik «Interaktionen»). Es sollten mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (z.B. ein Intrauterinpessar) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden, einschließlich einer Barrieremethode, angewendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollten in jedem Fall die individuellen Umstände berücksichtigt und die Patientin in die Überlegungen einbezogen werden.

Stillzeit

Phenytoin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der Säugling auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis hin überwacht werden.

Besonders zu Beginn der Therapie, bei höherer Dosierung und/oder Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen herabgesetzt sein, so dass die Fähigkeit zum Lenken eines Fahrzeuges oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dies gilt in verstärktem Masse bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

Sehr häufig (³1/10)

Häufig (³1/100, <1/10)

Gelegentlich (³1/1.000, <1/100)

Selten (³1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Phenytoin treten bei etwa einem Drittel aller behandelten Patienten auf, nehmen mit steigender Plasmakonzentration (meist über 20 mg/ml) und Kombinationstherapie zu, sind in der Regel reversibel und zwingen selten (bei etwa 0,7 % der Patienten) zum Abbruch der Therapie. Sobald der Patient über dosisabhängige unerwünschte Wirkungen wie z.B. Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, Ruhetremor (hochfrequent), Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Somnolenz oder Merkfähigkeitsstörungen berichtet, ist die Therapie zu überprüfen, die Dosis herabzusetzen, damit der Patient nicht in eine Intoxikation abgleitet. Länger anhaltende Überdosierung kann zu Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie, Sedierung, starrem Blick, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma führen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Blutbildveränderungen (z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie und Agranulozytose) (s. auch Störungen des Immunsystems)

Nicht bekannt: megaloblastäre Anämien, meistens durch Folsäuremangel bedingt. Aplasie der roten Blutkörperchen/Aplastische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Abnahme der IgA-Spiegel bei Kindern

Selten: potentiell schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (s. Störungen des Blut- und Lymphsystems sowie Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes)

Sehr selten: schwere allergische Reaktionen bei längerer Einnahme (z.B. exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarks, Nephritis, Hepatitis und Leberfunktionsstörungen, eventuell unter Beteiligung anderer Organsysteme).*

Nicht bekannt: Allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Immunglobulinanomalien, insbesondere Hypogammaglobulinanämie

Endokrine Störungen

Nicht bekannt: Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion (insbesondere bei Kindern), sekundärer Hyperparathyreoidismus

Stoffwechsel – und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hyperglykämie, insbesondere bei toxischen Plasmaspiegeln, erhöhte Cholesterinspiegel einschliesslich HDL-Cholesterin und Triglyzeride

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: zunehmende Erregbarkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Nystagmus, Ataxie, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, Störungen der Merkfähigkeit und der intellektuellen Leistungsfähigkeit, Artikulationsstörungen, Schwindel

Sehr selten: Muskelschwäche (myasthenes Syndrom)

Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Polyneuropathie im Rahmen einer Langzeittherapie. Bei einer langfristigen Therapie, die trotz Einhaltung der empfohlenen Standarddosierungen Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 25 µg/ml und klinische Zeichen einer Intoxikation zeigt, kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie auftreten. Des Weiteren kann es zu einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) mit folgenden Symptomen kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG. Dies gilt vor allem bei einer Langzeittherapie in Kombination mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure.

Augenerkrankungen

Häufig: Diplopie

Herzerkrankungen

Selten: Asystolien infolge einer Hemmung des Sinusknotens oder anderer Überleitungsstörungen

Nicht bekannt: Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz. Kammerflimmern und proarrhythmische Effekte in Form von Veränderungen oder Verstärkungen der Herzrhythmusstörungen, die zu starker Beeinträchtigung der Herztätigkeit mit der möglichen Folge eines Herzstillstandes führen können, sind in Einzelfällen beobachtet worden.**

Gefässerkrankungen

Nicht bekannt: Blutdruckabfall

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Verschlechterung einer bestehenden Ateminsuffizienz

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Magenbeschwerden, Nausea

Gelegentlich: dosisunabhängig: Gingivahyperplasie

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Störungen der Leberfunktion

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: dosisunabhängig: Hautveränderungen (übermässige Pigmentierung und Behaarung sowie überschiessende Narbenbildung)

Selten: Hirsutismus bei jungen Mädchen und Frauen. Allergische Exantheme, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (s. auch Störungen des Immunsystems und Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)***.

Nicht bekannt: kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematodes, Osteomalazie bei empfindlichen Patienten bzw. Patienten mit gestörtem Calciumstoffwechsel. Es gibt Fallberichte von Abnahme der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten unter Langzeittherapie mit Phenytoin. Der Mechanismus, über den Phenytoin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, konnte nicht identifiziert werden.

Purple-glove Syndrom ist eine bekannte Nebenwirkung der intravenösen Phenytoin-Anwendung. In Einzelfällen wurde jedoch auch nach oraler Phenytoin-Einnahme über das Auftreten eines Purple-glove Syndroms berichtet.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Abgeschlagenheit

Kinder und Jugendliche

Das Profil unerwünschter Wirkungen von Phenytoin ist in der Regel bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. Bei pädiatrischen Patienten und Patienten mit schlechter Mundhygiene treten häufiger Gingivahyperplasien (Zahnfleischwucherungen) auf.

* Bei Lymphknotenschwellungen, evtl. begleitet von anderen systemischen Symptomen, ist eine seltene Form von Überempfindlichkeitsreaktion (sog. Pseudolymphom) in Betracht zu ziehen. Das Pseudolymphom ist nach Absetzen des Präparates grundsätzlich reversibel und damit vom malignen Lymphom abzugrenzen. Bei den übrigen genannten Überempfindlichkeitsreaktionen muss, v.a. wegen der schlechten Prognose dieser unerwünschten Wirkungen, das Medikament sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden.

** Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenytoin nicht unterbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.

*** Es gibt Hinweise aus der Literatur, welche das Auftreten von Erythema multiforme und/oder Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) bzw. Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) bei Phenytoineinnahme unter gleichzeitig schrittweise reduzierter Corticosteroid-Therapie und kranialer Bestrahlung beschreiben. In den genannten Fällen ist das Präparat abzusetzen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Frühsymptome bei zu hoher Dosierung sind Diplopie, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Nausea, Magenbeschwerden, Dysarthrie, Verwirrtheitszustände und schliesslich zerebelläre Ataxie. In Verbindung mit toxischen Plasmaspiegeln wurde ausserdem über Hyperglykämie berichtet. Bei stärkerer Intoxikation kann der Patient komatös werden, die Pupillenreflexe verschwinden, und eine Hypotension sowie epileptische Anfälle können auftreten.

Darüber hinaus kann es nachfolgend zu irreversiblen degenerativen Kleinhirnveränderungen kommen.

Tod ist durch zentrale Atemdepression möglich. Die mittlere letale (Akut-) Dosis wird beim Erwachsenen auf 2-5 g Phenytoin geschätzt.

Behandlung

Unterbrechung der Zufuhr von Phenytoin und Plasmaspiegelkontrollen. Trotz Absetzens kann die Plasmakonzentration vorübergehend noch ansteigen. Initial ist eine Magenspülung sowie die Gabe von Aktivkohle und zur Erhaltung der Vitalfunktionen intensivmedizinische Behandlung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese, Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämotogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensiv-internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Plasmakonzentration empfohlen.

ATC-Code

N03AB02

Wirkungsmechanismus

Phenytoin, der Wirkstoff von Phenhydan, ist ein Antiepileptikum der Hydantoinreihe. Es hat durch Hyperpolarisation einen stabilisierenden Effekt auf die Membranen zentraler und peripherer Nerven. Dadurch hemmt Phenytoin die Ausbreitung von Anfallspotentialen in der Grosshirnrinde. Die Verstärkung inhibitorischer Impulse im Kleinhirn trägt zur antikonvulsiven Wirkung bei.

Absorption

Phenytoin wird nach oraler Applikation vollständig, aber nur langsam resorbiert. Als schwache Säure mit einem pKs-Wert von 8,3 ist Phenytoin im sauren Magensaftmilieu praktisch unlöslich. Die Resorption nach oraler Gabe erfolgt daher hauptsächlich aus dem Dünndarm.

Nach einer oralen Einmaldosis wird der maximale Plasmaspiegel nach 4-5 Std. (Bereich 3-12 Std.) erreicht. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken inter- und intraindividuellen Schwankungen.

Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 mg/ml; Konzentrationen über 25 mg/ml können im toxischen Bereich liegen.

Eine konstante Plasmakonzentration unter gleichbleibender Dosierung (steady state) ist erst nach 5-14 Tagen zu erwarten.

Distribution

Das apparente Verteilungsvolumen von Phenytoin beträgt 0,5- 0,8 l/kg KG.

Die Plasma-Eiweissbindung, insbesondere an Serumalbumin, kann bis zu 90 % betragen; bei Neugeborenen ist die Plasma-Eiweissbindung erniedrigt. Nur ein geringer, nicht an Eiweiss gebundener freier Anteil der verabreichten Dosis ist im Liquor (9-13 %) und im Speichel (9-15 %) nachzuweisen. Die Liquorkonzentration korreliert weder mit dem Anstieg der Phenytoinkonzentration im Gehirn noch mit dem therapeutischen Effekt bei der Statustherapie. Das freie Phenytoin diffundiert dank seiner guten Lipidlöslichkeit rasch in die Gewebe und wird wahrscheinlich an Nucleoproteine im endoplasmatischen Retikulum gebunden.

Phenytoin passiert die Placenta leicht, es werden ähnliche Plasmakonzentrationen bei Mutter und Fötus gemessen. Die Muttermilch enthält 10-20 % der Plasmakonzentration.

Metabolismus

Phenytoin wird zu mehr als 95 % biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glukuronid des p-Hydroxy-diphenylhydantoins, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert.

Elimination

Die Metaboliten werden vorwiegend über die Niere ausgeschieden. Da die Phenytoin-Metabolisierung eine Sättigungskinetik aufweist, ist die Eliminationshalbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Sie beträgt 20-60 Std.; im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer; bei Früh- und Neugeborenen sowie bei toxischen Dosen ist mit einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit zu rechnen.

Etwa 5 % des zugeführten Phenytoins werden unverändert mit dem Urin und den Faeces eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niedrige Albuminwerte, z.B. bei Hunger, Leber- und Nierenerkrankungen, aber auch bei älteren Patienten sowie bei Neugeborenen, erhöhen den freien Anteil.

Mutagenität

Genetische Toxizitätsstudien zeigten, dass Phenytoin weder in Bakterien noch in Säugetierzellen in vitro mutagen war. Es ist in vitro klastogen, aber nicht in vivo.

Karzinogenität

Es wurden Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen durchgeführt. Nur in Mäusen wurden maligne und benigne proliferative Veränderungen des lymphatischen Systems beobachtet sowie eine erhöhte Zahl hepatozellulärer Adenome. Die Adenome traten bei für den Menschen relevanten Plasmakonzentrationen auf.

Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

Reproduktionstoxizität

Phenytoin verursacht embryofötalen Tod, Wachstumsverzögerung und Verhaltensstörungen und ist bei Ratten, Mäusen und Kaninchen teratogen. Die häufigsten teratogenen Wirkungen sind kraniofaziale Defekte einschliesslich Gaumenspalte und Hydrozephalus, Nierendefekte, Anomalien der Gliedmassen und kardiovaskuläre Defekte. Die teratogenen Wirkungen von Phenytoin bei Nagetieren treten bei Dosen und Exposition auf, die der therapeutischen Dosis ähnlich sind.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

36111 (Swissmedic)

PHENHYDAN tabl 100 mg 100 stk, EFP 4.15, PP 13.75 [B, SL, SB 10%]

Desitin Pharma GmbH, Liestal

Juni 2024

Phenytoin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: N03AB02
Indikation: Neonatale Krampfanfälle (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
0 Tag(e) - 28 Tag(e)	kg	15 - 20 mg/kg/Dosis			Langsame Infusion über 20-30 Minuten.
0 Tag(e) - 28 Tag(e)	kg	2 - 4 mg/kg/Dosis	2		12 Stunden nach der Ladedosis beginnen. Dosis gemäss therapeutischer Arzneimittelüberwachung (TDM) anpassen.
0 Tag(e) - 28 Tag(e)	kg	4 - 8 mg/kg/Dosis	1		24 STunden nach der Ladedosis beginnen. Dosis gemäss therapeutischer Arzneimittelüberwachung (TDM) anpassen.

Phenytoin (PO) peroral
ATC-Code: N03AB02
Indikation: Neonatale Krampfanfälle (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
0 Tag(e) - 28 Tag(e)	kg	2 - 4 mg/kg/Dosis	2	20 mg/kg/Tag	Gemäss klinischem Ansprechen titrieren. Überwachung der Serumspiegel wird empfohlen.

ATC-Code: N03AB02
Wirkstoff: Phenytoin
Hauptindikation: Neurologische und psychiatrische Erkrankungen
Indikation: Epilepsie

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
intravenös, peroral	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	Dosisanpassung gemäss therapeutischem Drug Monitoring (TDM)

ATC-Code: N03AB02
Wirkstoff: Phenytoin
Hauptindikation: Neurologische und psychiatrische Erkrankungen
Indikation: Epilepsie

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	Dosisanpassung gemäss therapeutischem Drug Monitoring (TDM)