Wirkstoffe

Trimethoprimum (TM) und Sulfamethoxazolum (SMZ). Die Kombination der beiden Wirkstoffe TM und SMZ hat sich unter dem Namen Co-trimoxazol eingebürgert.

Hilfsstoffe

Propylenglycol (E 1520), Natriumhydroxid (E 524), Ethanolamin, Ethanol, Wasser für Injektionszwecke.

Dieses Arzneimittel enthält 2,05 g Propylenglycol pro Ampulle (5 ml), entsprechend 0,41 g/ml.

Dieses Arzneimittel enthält 34 mg Natrium pro Ampulle (5 ml).

Dieses Arzneimittel enthält 12,7 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d. h. bis zu 500 mg pro Ampulle (5 ml).

Bactrim Ampullen (5 ml)

Farbloses Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 80 mg TM und 400 mg SMZ/5 ml.

Aufgrund der teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen von Bactrim und der aufkommenden Resistenzen, sollte vor der Anwendung von Bactrim immer eine Nutzen-Risiko-Abwägung gemacht werden, im Vergleich mit anderen Wirkstoffen, die auch für diese Indikationen in Frage kommen.

Infektionen, welche durch Co-trimoxazol-empfindliche Keime verursacht sind, wie:

Infektionen der oberen und der unteren Luftwege und des Ohres: akute Exazerbationen von chronischer Bronchitis, Bronchiektasien, Pneumonie (einschliesslich Pneumocystis-jirovecii (ehem. carinii) –Pneumonie), Sinusitis, Otitis media.

Infektionen des Urogenitalsystems: akute und chronische Zystitis, Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis.

Infektionen des Magen-Darm-Traktes: Reisediarrhoe, Typhus-Dauerausscheider, Cholera (als ergänzende Massnahme zur Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr).

Bei folgenden Infektionen ist Cotrimoxazol nur dann anzuwenden, wenn andere aktuell empfohlene Antibiotika nicht gegeben werden können:

Typhus, Paratyphus A und B, Salmonellenenteritis mit septischen Krankheitsverläufen bei abwehrgeschwächten Patienten.

Hinweis:

Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritis Salmonellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht mit Cotrimoxazol behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht beeinflusst und die Dauer der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s. o.).

Andere Infektionen, sofern durch sensible Keime verursacht: akute Bruzellose, Nokardiosen, Myzetom (ausser, wenn durch echte Pilze verursacht), südamerikanische Blastomykose (Paracoccidioides brasiliensis).

Bactrim i. v. ist indiziert bei schweren Infektionen, die durch Bactrim-empfindliche Organismen verursacht werden.

Bei Osteomyelitis als last-line Arzneimittel (d. h. z. B. bei Kontraindikation für Vancomycin), bei multiresistenten Keimen und bei nachgewiesener Empfindlichkeit gegenüber Co-trimoxazol.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Bactrim sollte nur angewendet werden zur Behandlung von Infektionen, bei denen erwiesen ist oder ein starker Verdacht besteht, dass sie durch empfindliche Bakterien oder andere empfindliche Mikroorganismen verursacht sind. Wenn entsprechende Daten nicht verfügbar sind, können lokale Epidemiologie- und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Wahl der geeigneten Antibiotikatherapie beitragen.

Wenn die orale Verabreichung unmöglich oder nicht angezeigt ist, kann die für intravenöse Anwendung vorgesehene Ampullenlösung nach Verdünnung in geeigneten Medien (siehe „Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung“) i. v. infundiert werden. Die i. v.-Applikation ist besonders geeignet bei prä- oder postoperativen Infektionen in Chirurgie, Traumatologie und Gynäkologie, bei Septikämie und anderen schweren Infektionen mit sensiblen Keimen (Typhus, Paratyphus).

Übliche Dosierung

I. v. Infusion

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Standarddosierung: zweimal täglich 2 Ampullen (zweimal 10 ml), morgens und abends.

Maximaldosierung (für besonders schwere Fälle): zweimal täglich 3 Ampullen (zweimal 15 ml), morgens und abends.

Therapiedauer

Im Allgemeinen sollte Bactrim nur so lange parenteral verabreicht werden, als die Behandlung per os nicht möglich ist.

Die Standarddosis sollte nicht länger als fünf Tage, die Maximaldosis nicht länger als drei Tage hintereinander verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Die empfohlene Dosierung beträgt bis zu 20 mg TM pro kg und 100 mg SMZ pro kg i. v. pro 24 Stunden, verteilt auf gleiche Dosen alle sechs Stunden während 14 Tagen.

Patienten mit Nokardiosen

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Nokardiose beträgt 480-640 mg TM und 2400-3200 mg SMZ täglich für mindestens 3 Monate. Diese Dosierungsempfehlung ist dem Alter des Patienten, dem Gewicht und der Nierenfunktion sowie der Schwere der Erkrankung anzupassen. Über eine Langzeitbehandlung von 18 Monaten wurde berichtet.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Kreatinin-Clearance	Empfohlenes Dosierungsschema
>30 ml/min	Standarddosierung
15–30 ml/min	Hälfte der Standarddosierung
< 15 ml/min	Sollte nicht angewendet werden (siehe „Kontraindikationen“)

Dialysepatienten

Patienten unter Hämodialyse sollten zuerst eine Standard-Anfangsdosis von TM-SMZ erhalten, gefolgt von einer zusätzlichen halben Dosis nach jeder Hämodialysesitzung.

Die Serumkonzentrationen des Arzneimittels sollten überwacht werden, um die Dosierung anzupassen.

Die Patienten unter Hämodialyse sollten auf Anzeichen und Symptome einer Toxizität sorgfältig überwacht werden.

Peritonealdialyse bewirkt nur eine minimale Clearance von verabreichtem TM und SMZ. Die Anwendung von TM-SMZ bei Patienten, die eine Peritonealdialyse erhalten, wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren

Tagesdosis ca. 2 ml/5 kg, aufgeteilt in 2 gleiche Gaben morgens und abends. Als empfohlene Dosis für Kinder gelten somit 6 mg TM plus 30 mg SMZ pro kg und Tag.

Art der Anwendung

Bactrim soll nur in Form der unter „Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten Infusionslösungen i. v. verabreicht und darf nicht unverdünnt i. v. oder direkt in den Infusionsschlauch injiziert werden.

– Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen, gegenüber Sulfonamiden oder Trimethoprim oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

– Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (auch in der Anamnese)

– Angeborener Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten, Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich

– Akute Porphyrie

– Neugeborene mit Hyperbilirubinämie oder Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten

– Ausgeprägte Leberparenchymschäden (z. B. akute Hepatitis)

– Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min)

– Pathologische Blutbildveränderungen wie megaloblastische Anämie aufgrund eines Folsäuremangels, Thrombozytopenie, Granulozytopenie

– Die Anwendung bei Früh- oder Neugeborenen während der ersten sechs Lebenswochen, weil dies zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen kann

– Die Anwendung bei Schwangerschaft im letzten Trimenon (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“)

– Kombination mit Dofetilid (siehe „Interaktionen“)

Die Behandlung ist unverzüglich abzubrechen, wenn erste Anzeichen eines Exanthems oder anderer schwerer Nebenwirkungen (wie zum Beispiel hämatologische Nebenwirkungen) auftreten.

Grippeartige Symptome, Halsentzündungen oder Fieber können Symptome einer Blutbildveränderung sein. Bei Auftreten dieser Symptome müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese sollte Bactrim mit Vorsicht verabreicht werden.

Sehr seltene, schwere Fälle einer Atemwegstoxizität, manchmal zu einem akuten Atemnotsyndrom

(ARDS) fortschreitend, wurden während der Behandlung mit Cotrimoxazol berichtet. Das Auftreten

pulmonaler Symptome wie z. B. Husten, Fieber und Dyspnoe zusammen mit radiologischen Anzeichen

von Lungeninfiltraten sowie einer Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen eines

ARDS sein. Unter diesen Umständen sollte Cotrimoxazol abgesetzt und eine entsprechende

Behandlung eingeleitet werden.

Im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdyskrasien (Aplasie, Agranulozytose, Thrombopenie), schweren unerwünschten Hautreaktionen (SCARs, zum Beispiel schweres Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)) und fulminanter Lebernekrose sind - wenn auch selten - Fälle mit letalem Ausgang gemeldet worden. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS, TEN oder DRESS ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS, eine TEN oder DRESS auftreten (z. B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Cotrimoxazol beendet werden.

Der Verlauf von SJS, TEN und DRESS wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS, einer TEN oder eines DRESS in Zusammenhang mit der Anwendung von Cotrimoxazol darf der Patient nie wieder mit Cotrimoxazol behandelt werden.

Bei mit Cotrimoxazol behandelten Patienten wurden sehr selten Fälle von hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) berichtet. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom einer pathologischen Immunaktivierung, die durch klinische Anzeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z. B. Fieber, Hepatosplenomegalie, Hypertriglyzeridämie, Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzentrationen im Serum, Zytopenien und Hämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten mit frühen Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung sind unverzüglich zu untersuchen. Wenn eine HLH diagnostiziert wird, sollte Cotrimoxazol abgesetzt werden.

Hämatologische Ereignisse sind häufiger bei:

– älteren Menschen,

– Menschen mit bestehendem Folsäuremangel (höheres Alter, Schwangerschaft (siehe „Kontraindikationen“), Alkoholismus, chronische Leberinsuffizienz, Mangelernährung, chronische Malabsorption). Diese hämatologischen Veränderungen sind nach einer Behandlung mit Folsäure reversibel.

Bei diesen Patienten wird empfohlen, eine Behandlungsdauer von zehn Tagen mit der Kombination Trimethoprim-Sulfamethoxazol nicht zu überschreiten.

Eine periodische hämatologische Kontrolle ist in folgenden Fällen notwendig:

– längere oder wiederholte Behandlungen,

– Personen über 65 Jahre,

– Personen mit Folsäuremangel.

Die Anwendung der Kombination Trimethoprim-Sulfamethoxazol bei makrozytärer Anämie wird nicht empfohlen (siehe „Kontraindikationen“).

Bei Patienten, denen Bactrim über längere Zeit verabreicht werden muss, sollte das Blutbild regelmässig überprüft werden. Bei signifikanter Verminderung eines korpuskulären Elementes gegenüber der Norm muss Bactrim abgesetzt werden.

Bactrim ist während der Schwangerschaft und bei Frauen die eine Schwangerschaft planen nicht empfohlen ausser der Nutzen für die Patientin überwiegt deutlich das Risiko, da TM und SMZ die Plazentaschranke überwinden, den fetalen Folsäuremetabolismus beeinflussen und somit ein potentielles Risiko für den Fötus darstellen können und in klinischen Studien ein erhöhtes Risiko von Spontanaborten festgestellt wurde.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Schwangerschaft planen, sollte vor Beginn einer Behandlung mit Bactrim ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Renale Effekte

Sulfonamide, einschliesslich Bactrim, können eine verstärkte Diurese bewirken, insbesondere bei Patienten mit kardial bedingten Ödemen.

Eine engmaschige Überwachung von Serumkalium und Nierenfunktion ist geboten bei Patienten, die hohe Dosen von Bactrim erhalten, wie sie bei Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet werden, oder bei Patienten, die Standarddosen von Bactrim erhalten und an zugrundeliegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels oder an Niereninsuffizienz leiden oder Arzneimittel erhalten, die eine Hyperkaliämie verursachen (siehe „Interaktionen“).

Während der Therapie mit Cotrimoxazol soll der Patient auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten zur Verhinderung einer Kristallurie.

Spezielle Patientengruppen

Bei älteren Personen, bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen, wie eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel besteht - in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer - ein erhöhtes Risiko von gravierenden Nebenwirkungen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsanweisung anzupassen.

Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. mit Kreatinin-Clearance 15 - 30 ml/min), die TM-SMZ erhalten, sollten engmaschig auf Toxizitätssymptome und -zeichen wie Übelkeit, Erbrechen und Hyperkaliämie überwacht werden.

Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur in Ausnahmefällen mit Bactrim zu behandeln.

Gelegentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unter dem Einfluss von Zytostatika standen, verabreicht worden; diese zeigten keine zusätzliche Schädigung des Knochenmarks oder des peripheren Blutbildes.

Bei Patienten mit G6PD-Mangel sowie bei Patienten mit gewissen Hämoglobinopathien (Hb-Zürich, Hb-Köln) kann eine Zyanose aufgrund von Sulf- oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse induziert werden (siehe „Kontraindikationen“).

Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Behandlung mit Bactrim, besonders bei älteren Patienten, möglichst kurz dauern.

Schwere und anhaltende Durchfälle während oder nach der Therapie können ein Hinweis auf eine pseudomembranöse Kolitis sein, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Bactrim abzusetzen und eine geeignete Diagnostik und Therapie einzuleiten (z. B. Vancomycin oral, 4x 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

Bei längerer Verabreichung sollten Urin und Nierenfunktion (besonders bei nierengeschädigten Patienten) kontrolliert werden.

Da Bactrim, wie andere Antibiotika, die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Bactrim zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.

Bei einer länger dauernden Therapie mit Bactrim kann es zum Überwuchern von nichtempfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer Superinfektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsendysfunktion.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz können hämatologische Veränderungen auftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessen lassen; diese können jedoch mittels einer Folinsäurebehandlung rückgängig gemacht werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z. B. Phenytoin-Therapie mit anderen Folsäureantagonisten, Malnutrition.

Die gleichzeitige Verabreichung von Bactrim und Phenytoin ist nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).

Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Bactrim und Methotrexat wird nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).

Sogenannte “langsame Acetylierer“ haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide.

Dieses Arzneimittel enthält 34 mg Natrium pro Ampulle, entsprechend 1,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 500 mg Alkohol (Ethanol) pro 5 ml. Die Menge in 5 ml dieses Arzneimittels entspricht 13 ml Bier oder 6 ml Wein.

Eine Dosis von 0,5 bzw. 8 Ampullen dieses Arzneimittels (maximale Einzeldosis für die entsprechende Alters- bzw. Gewichtsklasse), angewendet bei einem Kind von 5 Monaten mit einem Körpergewicht von 5 kg oder einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 60 mg bzw. 57 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 10 mg / 9,5 mg pro 100 ml führen kann. Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z. B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselkapazität.

Dieses Arzneimittel enthält 2,05 g Propylenglycol pro Ampulle, entsprechend 0,41 g/ml.

Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.

Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und es wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z. B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.

Unter hohen Dosen oder bei längerer Anwendung von Propylenglycol wurde über verschiedene unerwünschte Ereignisse berichtet, wie: Hyperosmolalität, Lactatacidose, Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen, Kardiotoxizität (Arrhythmie, Hypotonie),Erkrankungen des Zentralnervensystems (Depression, Koma, Krampfanfälle), Atemdepression, Dyspnoe, Leberfunktionsstörung, hämolytische Reaktionen (intravaskuläre Hämolyse) und Hämoglobinurie, Multiorganversagen. Daher können Dosen über 500 mg/kg/Tag bei Kindern über 5 Jahren angewendet werden, müssen jedoch im Einzelfall bewertet werden.

Unerwünschte Wirkungen sind normalerweise nach Absetzen von Propylenglycol reversibel; in schwereren Fällen kann eine Hämodialyse erforderlich sein. Eine medizinische Überwachung ist erforderlich.

Pharmakokinetische Interaktionen

Trimethoprim ist ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2) und ein schwacher Inhibitor von CYP2C8. Sulfamethoxazol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9.

Erhöhte Blutspiegel von Digoxin können bei gleichzeitiger Therapie mit Co-trimoxazol auftreten, hauptsächlich bei älteren Patienten.

In den üblichen Dosen gegeben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertszeit von Phenytoin um 39 %, während es die Clearance von Phenytoin um 27 % reduzierte. Die gleichzeitige Verabreichung von Bactrim und Phenytoin ist nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Verabreichung unbedingt erforderlich ist, sollten Patienten, die Phenytoin erhalten, auf Anzeichen einer Phenytoin-Toxizität beobachtet werden, und die Serumkonzentration von Phenytoin sollte überwacht werden.

Patienten, die Sulfonylharnstoffderivate (beispielsweise Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid) oder Repaglinid, Rosiglitazon oder Pioglitazon erhalten, sollten regelmässig auf Hypoglykämie kontrolliert werden.

Sulfonamide, einschliesslich Sulfamethoxazol, können Methotrexat von Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängen und dessen renalen Transport beeinträchtigen, wodurch die Konzentration an freiem Methotrexat erhöht und seine Wirkung sowie seine hämatologischen Nebenwirkungen verstärkt werden kann. Die gleichzeitige Gabe von Bactrim und Methotrexat wird nicht empfohlen.

Co-trimoxazol kann die erforderliche Dosis oraler blutzuckersenkender Mittel beeinflussen.

Bactrim kann, wie andere Antibiotika, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen. Patientinnen sollten deshalb darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Bactrim zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.

Beobachtete Interaktionen

Bei älteren Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden. Bei Anwendung von Diuretika sollte daher eine regelmässige Kontrolle der Thrombozyten erfolgen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C9 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Coumarinen (Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon), Phenytoin und Sulfonylharnstoffderivaten (Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid).

Bei Patienten, die mit Coumarinen behandelt werden, sollte die Gerinnung überwacht werden.

Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, die im Anschluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Ciclosporin behandelt worden waren.

Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Trimethoprim besitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanen Dihydrofolatreduktase, es kann jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken, insbesondere bei Vorhandensein von Risikofaktoren wie hohes Alter, Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und reduzierte Knochenmarkreserve und bei Patienten, die hochdosiertes Methotrexat erhalten. Risikopatienten sind mit Folsäure oder Kalziumfolinat zu behandeln, um den Wirkungen von Methotrexat auf die Hämatopoese entgegenzutreten (Rescue).

Vereinzelte Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die zur Malariaprophylaxe pyrimethaminhaltige Präparate in einer Wochendosis von mehr als 25 mg Pyrimethamin einnehmen, bei gleichzeitiger Verabreichung von Co-trimoxazol eine megaloblastische Anämie entwickeln können.

Aufgrund der kaliumsparenden Wirkung von Co-trimoxazol ist bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Substanzen, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, z. B. Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren, Angiotensinrezeptorblockern, kaliumsparende Diuretika und Prednisolon, Vorsicht geboten.

Es wird zu häufigen Kontrollen des Serumkaliums geraten, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Kaliumstörungen, Niereninsuffizienz oder solchen, die Co-trimoxazol hoch dosiert erhalten.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die vom OCT2 transportiert werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Dofetilid, Amantadin, Memantin und Lamivudin.

Co-trimoxazol darf nicht in Kombination mit Dofetilid angewendet werden (siehe „Kontraindikationen“). Es bestehen Hinweise darauf, dass TM die Ausscheidung von Dofetilid über die Niere hemmt. Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim 160 mg in Kombination mit Sulfamethoxazol 800 mg 2x täglich und Dofetilid 500 µg 2x täglich während 4 Tagen führte zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Dofetilid um 103 % und einer Zunahme der maximalen Plasmakonzentration (C_max) um 93 %. Dofetilid kann eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen mit schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien, einschliesslich Torsades de pointes, welche direkt von der Plasmakonzentration von Dofetilid abhängen.

Bei Patienten unter Behandlung mit Amantadin oder Memantin kann das Risiko für neurologische unerwünschte Ereignisse wie Delirium oder Myoklonus erhöht sein. Über toxisches Delirium nach gleichzeitiger Einnahme von Bactrim und Amantadin wurde berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C8 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Paclitaxel, Amiodaron, Dapson, Repaglinid, Rosiglitazon und Pioglitazon.

Paclitaxel und Amiodaron haben eine geringe therapeutische Breite, deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung mit TM-SMZ nicht empfohlen.

Sowohl Dapson als auch Co-trimoxazol können Methämoglobinurie hervorrufen. Patienten, die Dapson in Kombination mit Co-trimoxazol erhalten, sollten auf Methämoglobinurie überwacht werden. Wenn möglich sind alternative Therapien in Erwägung zu ziehen.

Pharmakodynamische Interaktionen

Inzidenzrate und Schweregrad von myelotoxischen und nephrotoxischen unerwünschten Reaktionen können erhöht sein, wenn TM-SMZ gleichzeitig mit anderen bekanntermassen myelosuppressiven oder mit Nierenschädigungen in Zusammenhang stehenden Arzneimitteln wie Nukleosidanaloga, Tacrolimus, Azathioprin oder Mercaptopurin verabreicht werden. Patienten, die TM-SMZ zusammen mit solchen Arzneimitteln erhalten, sollten ihn Bezug auf hämatologische und/oder renale Toxizität überwacht werden. Bei Patienten, die Azathioprin oder Mercaptopurin erhalten, sollten Alternativen zu Co-trimoxazol in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Clozapin, einem Wirkstoff mit erheblichem Potenzial zur Induktion einer Agranulozytose, sollte vermieden werden.

Schwangerschaft

Bactrim ist während der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht empfohlen, ausser der Nutzen für die Patientin überwiegt deutlich das Risiko, da TM und SMZ die Plazentaschranke überwinden, den fetalen Folsäuremetabolismus beeinflussen und somit ein potentielles Risiko für den Fötus darstellen können und in klinischen Studien ein erhöhtes Risiko von Spontanaborts festgestellt wurde.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Schwangerschaft planen, sollte vor Beginn einer Behandlung mit Bactrim ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Bei einem angeborenen G6PD-Mangel ist das Auftreten einer neonatalen Hämolyse möglich.

Erstes Trimenon

Zwei grosse Beobachtungsstudien ergaben, dass bei Frauen, die im ersten Trimester mit TM allein und in Kombination mit SMZ behandelt wurden, im Vergleich zu keiner Exposition gegenüber Antibiotika oder zur Exposition gegenüber Penicillinen ein 2- bis 3,5-fach erhöhtes Risiko eines Spontanaborts besteht.

Das Risiko für angeborene Missbildungen bei einer Co-trimoxazol-Therapie bei Frauen während der Frühschwangerschaft konnte nicht schlüssig nachgewiesen werden. Mit sehr hohen Co-trimoxazol-Dosen liessen sich im Tierversuch die für Folsäure Antagonismus typischen Fehlbildungen erzeugen. Studien an Tieren haben gezeigt, dass sehr hohe Dosen von Co-trimoxazol fetale Missbildungen verursachen, wie sie für Folsäure Antagonismus typisch sind (siehe „Präklinische Daten“). Zwei Studien weisen jedoch darauf hin, dass bei Verabreichung von Folsäure-Antagonisten einschliesslich TM-SMZ an eine Frau in den drei Monaten nach ihrer letzten Regelblutung die Möglichkeit spezifischer Schädigungen des Neuralrohres und des Herzens besteht. Ursächlich wird eine Interferenz mit Folaten vermutet. Diese Ergebnisse müssen noch bestätigt werden und reichen allein nicht aus, um zu einem Schwangerschaftsabbruch zu raten. Wenn die Kombination Trimethoprim-Sulfamethoxazol zu Beginn der Schwangerschaft dennoch verwendet wird, kann eine Nahrungsergänzung mit Folsäure während der Dauer der Behandlung vorgeschlagen werden, allerdings ist die Wirksamkeit in der Prävention dieser Anomalien bisher nicht belegt. Es wird empfohlen, schwangeren Frauen oder Frauen, die planen schwanger zu werden und bei denen keine alternative Therapie als Bactrim gegeben werden kann, während einer notwendigen Behandlung mit Bactrim zusätzlich 5 mg Folsäure pro Tag zu geben.

Drittes Trimenon

Im letzten Trimenon ist Bactrim kontraindiziert, weil dies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen könnte (siehe „Kontraindikationen“ und „Pharmakokinetik, Distribution“).

Stillzeit

TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufgenommene Menge äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe „Kontraindikationen“ und „Pharmakokinetik, Distribution“).

Bactrim hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es sind jedoch unerwünschte Wirkungen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“) möglich, die diese Fähigkeiten, teilweise schwer, beeinträchtigen.

Zu den unerwünschten Wirkungen gehören hauptsächlich Hautreaktionen, sowie leichte Magen-Darm-Verstimmungen, die in zirka 5 % der Behandlungsperioden auftraten.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden gemeldet (nach Häufigkeit und gemäss MedDRA-Systemorganklassen):

„Sehr häufig“ (≥ 1/10), „häufig“ (≥ 1/100, < 1/10), „gelegentlich“ (≥ 1/1000, < 1/100), „selten“ (≥ 1/10’000, < 1/1000), „sehr selten“ (< 1/10’000), „unbekannt“ (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht bestimmt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen wie Candidose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie (megaloblastische, immunhämolytische, aplastische Anämie).

Sehr selten: Agranulozytose, Methämoglobinämie, Panzytopenie.

Die meisten der beobachteten hämatologischen Veränderungen waren leicht, asymptomatisch und nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Kongenitale Erkrankungen und Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Unbekannt: Spontanabort

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: allergische Reaktionen wie Fieber, angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen und Serumkrankheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypoglykämie bei nichtdiabetischen Patienten, welche im Allgemeinen in den ersten Tagen der Behandlung auftritt. Besonders gefährdet sind Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, Leberkrankheiten oder Mangelernährung sowie Patienten, die hochdosiertes TM-SMZ erhalten.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Halluzinationen, Delirium und Psychose, insbesondere bei älteren Patienten.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Krämpfe.

Selten: Neuropathie (einschliesslich peripherer Neuritis und Parästhesie).

Sehr selten: Aseptische Meningitis oder meningitisähnliche Symptome, Ataxie.

Unbekannt: Zerebrale Vaskulitis.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Uveitis.

Unbekannt: Retinale Vaskulitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Schwindel, Tinnitus.

Herzerkrankungen

Sehr selten: allergische Myokarditis, QT-Zeit-Verlängerung, Torsade de pointes.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Purpura, Henoch-Schönlein-Purpura.

Unbekannt: Vaskulitis, nekrotisierende Vaskulitis, Granulomatose mit Polyangiitis, Polyarteritis nodosa.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Allergische pulmonale Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz). Bei AIDS-Patienten treten diese Reaktionen häufiger auf. Pulmonale Infiltrate, die im Zusammenhang mit eosinophiler oder allergischer Alveolitis gemeldet wurden, können sich durch Symptome wie Husten oder Kurzatmigkeit äussern.

Unbekannt: Pulmonale Vaskulitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Diarrhoe, pseudomembranöse Enterokolitis.

Selten: Stomatitis, Glossitis.

Unbekannt: akute Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Transaminasewerte.

Gelegentlich: erhöhtes Bilirubin, Hepatitis.

Selten: Cholestase.

Sehr selten: Lebernekrose.

Unbekannt: Vanishing Bile Duct Syndrom.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: fixes Arzneimittelexanthem, exfoliative Dermatitis, makulopapulöser Hautausschlag, morbilliformer Hautausschlag, Erythem, Pruritus, Hautausschläge.

Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen leicht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel.

Gelegentlich: Urticaria.

Unbekannt: Dermatose, akute febrile neutrophile (Sweet-Syndrom).

Analog zu vielen anderen Arzneimitteln, die Sulfonamide enthalten:

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Lichtempfindlichkeit, akute generalisierte exanthematische Pustulose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Rhabdomyolyse.

Unbekannt: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), erhöhte Serumkreatininwerte.

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen (bis zum Nierenversagen).

Selten: Kristallurie.

Sehr selten: interstitielle Nephritis, verstärkte Diurese, insbesondere bei Patienten mit kardialem Ödem.

Unbekannt: Urolithiasis

Bei Patienten, die mit Co-trimoxazol behandelt wurden, sind Fälle von Urolithiasis berichtet worden.

Nierensteine, die durch die Aggregation von N-Acetylsulfamethoxazol-Kristallen (entweder zu 100 % oder teilweise) gebildet wurden, sind beschrieben worden. Ein kausaler Zusammenhang wird speziell für Urolithiasis aus Bactrim-Metaboliten (entweder zu 100 % oder teilweise) definiert, wenn bestimmte Risikofaktoren der Patienten, wie Kristallurie oder verminderter Urinfluss, vorliegen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Bei i. v. Infusionen von Bactrim kam es zu lokalen Nebenwirkungen in Form von leichten bis mässig starken Venenschmerzen und Phlebitis.

Untersuchungen

Sehr häufig: Hyperkaliämie, Hyponatriämie.

Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60 % der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken.

Unerwünschte Wirkungen bei HIV-infizierten Patienten

HIV-infizierte Patienten mit häufigen Begleiterkrankungen und deren Behandlungen erhalten üblicherweise eine länger dauernde Therapie der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie mit höheren Dosen von Bactrim. Bei diesen Patienten ist das Nebenwirkungsspektrum - mit Ausnahme weniger zusätzlicher Nebenwirkungen – in etwa gleich wie bei der nicht HIV-infizierten Allgemeinbevölkerung. Gewisse Nebenwirkungen treten jedoch häufiger auf (zirka 65 %) und sind oft ausgeprägter, sodass die Behandlung mit Bactrim in 20–25% der Patienten unterbrochen oder abgesetzt werden muss.

Vermehrt oder zusätzlich beobachtet wurden insbesondere folgende Nebenwirkungen:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: hauptsächlich Neutropenie, aber auch Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: akute Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Parkinsonähnlicher Ruhetremor, manchmal in Verbindung mit Apathie, Fussklonus und gespreiztem Gang.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: erhöhte Transaminasen, cholestatischer Ikterus.

Sehr selten: manchmal schwere Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: makulopapulöser Ausschlag, der mit der Zeit Juckreiz verursacht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel ist, üblicherweise mit Pruritus.

Selten: Lichtempfindlichkeit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Azotämie, Kristallurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber, gewöhnlich in Verbindung mit Hautausschlägen.

Untersuchungen

Sehr häufig: Hyperkaliämie.

Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60 % der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken.

Gelegentlich: Hyponatriämie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Bei akuter Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelle Störungen; in schweren Fällen Kristallurie, Hämaturie und Anurie.

Bei chronischer Überdosierung: Knochenmarksdepression unter dem Erscheinungsbild einer Thrombozytopenie, Leukopenie, oder andere Blutdyskrasien als Folge von Folsäuremangel.

Behandlung

Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Betracht zu ziehen: Unterbrechung der Infusion, Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese (Alkalinisierung des Harns beschleunigt die SMZ Ausscheidung), Hämodialyse (Hinweis: Peritonealdialyse ist nicht wirksam), Blutbild- und Elektrolytkontrolle. Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterus sollten diese Komplikationen spezifisch behandelt werden. Kalziumfolinat, 3-6 mg i. m. während 5-7 Tagen, kann als Antidot gegen die Wirkung des TM auf die Hämatopoese verabreicht werden.

ATC-Code

J01EE01

Wirkungsmechanismus und Pharmodynamik

Die beiden Wirkstoffe von Bactrim entwickeln eine synergistische Aktivität, die auf der Blockade zweier Enzyme beruht, welche aufeinanderfolgende Reaktionen in der Biosynthese der Folinsäure im Mikroorganismus katalysieren. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus besteht die Bakterizidie von Co-trimoxazol in vitro gewöhnlich bereits bei Konzentrationen, bei denen die Einzelwirkstoffe nur bakteriostatisch wirken. Co-trimoxazol ist zudem oft wirksam gegen Organismen, die gegen eine der beiden Komponenten resistent sind. Dank dem Doppeleffekt von Co-trimoxazol wird die Gefahr einer breiten Resistenzentwicklung auf ein Minimum reduziert.

Der antibakterielle Effekt von Co-trimoxazol erstreckt sich in vitro auf grampositive und gramnegative Erreger und umfasst folgende Organismen, wobei die Empfindlichkeit vom geographischen Gebiet abhängen kann:

In der Regel empfindliche Keime (MHK ˂ 80 mg/l)*

Kokken: Branhamella catarrhalis.

Gramnegative Stäbchen: Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, übrige Klebsiella spp., Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, übrige Serratia spp., Yersinia enterocolitica, übrige Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Verschiedene gramnegative Stäbchen: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen sind folgende Organismen auch als empfindlich zu betrachten: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.

Teilweise empfindliche Keime (MHK = 80 - 160 mg/l)*

Kokken: Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel und Methicillin-resistent), Staphylococcus spp. (Koagulase-negativ), Streptococcus pneumoniae (Penicillin-sensibel, Penicillin-resistent).

Gramnegative Stäbchen: Haemophilus influenzae (β-lactamase-positiv, β-lactamase-negativ), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Enterobacter cloacae, Providencia rettgeri, übrige Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ehemals Xanthomonas maltophilia), Citrobacter freundii, übrige Citrobacter spp.

Verschiedene gramnegative Stäbchen: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (vor allem A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Resistente Keime (MHK > 160 mg/l)*

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, andere strikt anaerobe Keime.

*SMZ Äquivalente

Die lokale Prävalenz einer bakteriellen Resistenz gegenüber Co-trimoxazol in Zusammenhang mit der behandelten Infektion sollte bei Verabreichung von Bactrim auf empirischer Basis bekannt sein.

Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstests zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können.

Die Empfindlichkeit auf Co-trimoxazol kann anhand standardisierter Verfahren, wie sie vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom EUCAST die folgenden Empfindlichkeitskriterien empfohlen:

		Disk Testa, Hemmhofdurchmesser (mm)	Verdünnungstestb, MHK (mg/mL)
			TM	SMZ
Enterobacteriaceae	Empfindlich	³ 14	£ 2	£ 38
	Resistent	< 11	> 4	> 76
Acinetobacter spp.	Empfindlich	³ 14	£ 2	£ 38
	Resistent	< 11	> 4	> 76
Stenotrophomonas maltophiliac	Empfindlich	³ 16	£ 4	£ 76
	Resistent	< 16	> 4	> 76
Staphylococcus spp.	Empfindlich	³ 17	£ 2	£ 38
	Resistent	< 14	> 4	> 76
Enterococcus spp.d	Empfindlich	³ 50	£ 0,03	£ 0,57
	Resistent	< 21	> 1	> 19
Streptococcus pneumoniae	Empfindlich	³ 18	£ 1	£ 19
	Resistent	< 15	> 2	> 38
Streptococcus groups A, B, C und G	Empfindlich	≥ 18	≤ 1	≤ 19
	Resistent	< 15	> 2	> 38
Haemophilus influenzae & Haemophilus parainfluenzae	Empfindlich	³ 23	£ 0,5	£ 9,5
	Resistent	< 20	> 1	> 19
Listeria monocytogenes	Empfindlich	≥ 29	≤ 0,06	≤ 1,14
	Resistent	< 29	> 0,06	> 1,14
Pasteurella multocida	Empfindlich	≥ 23	≤ 0,25	≤ 4,75
	Resistent	< 23	> 0,25	> 4,75
Moraxella catarrhalis	Empfindlich	≥ 18	≤ 0,5	≤ 9,5
	Resistent	< 15	> 1	> 19

^a Disk: 1,25 mg TM und 23,75 mg SMZ.

^b TM und SMZ im Verhältnis 1 plus 19.

^c Breakpoints basieren auf hochdosierte Therapie, ≥ 240 mg Trimethoprim und 1,2 g Sulfamethoxazol, verabreicht zusammen zweimal täglich.

^d Aktivität von TM und TM-SMZ gegen Enterococci ist unklar; deshalb ist die Wild-Typ-Population als intermediär eingestuft.

Es sind keine EUCAST Breakpoints verfügbar für die folgenden Species mit CLSI Breakpoints (Disk [mm]; und Verdünnung [µg/mL]) in Klammern angegeben:

– Burkholderia cepacia (S, ≥ 16; I, 11 - 15; R, ≤ 10; und S, ≤ 2/≤ 38; I, nicht verfügbar; R, ≥ 4/≥ 76)

– ‘Andere non-Enterobacteriaceae’, d. h. Pseudomonas spp. und andere anspruchslose, Glucose-nicht-fermentierende, gram-negative Bacilli, aber ohne P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, und S. maltophilia (Disk, nicht verfügbar; und S, ≤ 2/≤ 38; I, nicht verfügbar; R, ≥ 4/≥ 76)

– Neisseria meningitidis (S, ≥ 30; I, 26 - 29; R, ≤ 25; und S, ≤ 0,12/≤ 2,4; I, 0,25/4,75; R, ≥ 0,5/≥ 9,5)

Resistenzbildung/Kreuzresistenz

Unter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol. Kreuzresistenz besteht zwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zu chemisch nicht verwandten Antibiotika entstehen nicht durch den Erwerb einer Resistenz gegenüber Co-trimoxazol.

Synergismus/Antagonismus

Es besteht ein ausgeprägter Synergismus zwischen Sulfamethoxazol und Trimethoprim. Dieser Synergismus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenz gegenüber einer der zwei Komponenten vorliegt.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von Bactrim in den häufigsten zugelassenen Indikationen (siehe „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“) ist anhand zahlreicher klinischer Studien nachgewiesen worden.

TM und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend überein.

Absorption

Nach einstündiger intravenöser Infusion von 160 mg TM + 800 mg SMZ (2 Ampullen Bactrim) werden durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von zirka 2 - 4 mg/l TM und zirka 45–60 mg/l SMZ erreicht. Im Fliessgewicht nach wiederholter Verabreichung alle 12 Stunden sind die entsprechenden Werte ungefähr doppelt so hoch. Im Laufe eines 12-stündigen Dosierungsintervalls fallen jeweils die Konzentrationen von TM und SMZ bei normaler Nieren- und Leberfunktion auf die Hälfte der Spitzenkonzentrationen ab.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von TM beträgt ca. 1,6 l/kg und von SMZ ca. 0,2 l/kg. TM ist zu 37 % und SMZ zu 62 % an Plasmaproteine gebunden.

Wie Tierversuche und Messungen am Menschen gezeigt haben, ist die Gewebediffusion für Co-trimoxazol günstig. TM geht sehr reichlich, SMZ zu einem geringeren Masse aus der Blutbahn in die Interstitialflüssigkeit und andere extravasale Körperflüssigkeiten über. Die Konzentrationen von TM und SMZ können im entzündlich veränderten Gewebe erhöht sein.

TM und SMZ konnten in der fetalen Plazenta, im Nabelschnurblut, in der Amnionflüssigkeit und in fetalen Geweben (Leber, Lunge) nachgewiesen werden, was anzeigt, dass beide Substanzen die Plazentarschranke durchdringen. Im Allgemeinen sind die fetalen TM-Konzentrationen ähnlich wie im mütterlichen Blut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“).

Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähnlich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Plasma (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“).

Metabolismus

TM wird zu ca. 30 % im Stoffwechsel umgesetzt. Basierend auf Resultaten einer In-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen kann die Beteiligung von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9 am oxidativen Metabolismus von TM nicht ausgeschlossen werden.

Die TM-Metaboliten sind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate; einige Metaboliten sind aktiv.

SMZ wird zu 80 % in der Leber verstoffwechselt, überwiegend zu seinem N₄ Acetyl-Derivat (»40 % der verabreichten Dosis) und in geringerem Mass durch Glukuronidierung. Auch SMZ wird oxidativ abgebaut. Der erste Schritt der Oxidation, der zur Bildung des Hydroxylaminderivats führt, wird von CYP2C9 katalysiert; die Metaboliten sind unwirksam.

Elimination

Bei normaler Nierenfunktion sind die Halbwertzeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich (für TM im Mittel zehn, für SMZ elf Stunden).

Die totale Clearance beträgt für TM rund 100 ml/min und für SMZ rund 20 ml/min.

Die Eliminationshalbwertzeit von TM ist bei Kindern um etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.

Beide Substanzen und ihre Metaboliten werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Konzentration von TM im Urin ist etwa 100-mal höher als im Plasma, diejenige von SMZ etwa fünfmal.

Etwa zwei Drittel des verabreichten TM werden im Urin unverändert ausgeschieden. Der unverändert im Urin ausgeschiedene Anteil einer SMZ-Dosis liegt, je nach dem pH-Wert des Urins, im Bereich von 10 bis 30 %.

Die Gesamtplasmaclearance von TM entspricht 1,9 ml/min/kg, die von SMZ entspricht 0,32 ml/min/kg.

Die renale Clearance beträgt für Trimethoprim 20–80 ml/min, für Sulfamethoxazol 1-5 ml/min.

Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von TM-SMZ wurde bei Patienten mit mittelschwerer (n = 4) oder schwerer (n = 7) Leberfunktionsbeeinträchtigung untersucht und mit derjenigen bei gesunden Probanden (n = 13) verglichen. Dabei wurden, abgesehen von einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von TM um maximal den doppelten Normwert bei zwei Patienten mit schwerer Leberschädigung, zwischen Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung und gesunden Probanden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von TM oder SMZ festgestellt.

Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TM, nicht deutlich verändert ist, ist dennoch bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen von Bactrim Vorsicht geboten. Bei Hämodialyse sind Blutspiegelbestimmungen und Dosisanpassungen notwendig.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertzeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Eine intermittierende oder kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Eliminierung von Co-trimoxazol. Bei der Hämodialyse und Hämofiltration werden nicht unerhebliche Mengen von TM und SMZ entfernt. Daher wird vorgeschlagen, die Co-trimoxazol-Dosis nach jeder Hämodialysesitzung um 50 % zu erhöhen. Bei Kindern mit Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min) ist die Clearance von TM reduziert und seine Eliminationshalbwertszeit verlängert. Die TM-SMZ-Dosis bei pädiatrischen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sollte auf die Nierenfunktion abgestimmt werden (siehe „Dosierung/Anwendung, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).

Kinder und Jugendliche

Die Resultate von verschiedenen klinischen pharmakokinetischen Studien in der pädiatrischen Patientengruppe mit normaler Nierenfunktion haben bestätigt, dass die Pharmakokinetik beider Bactrim-Komponenten, TM und SMZ, in dieser Patientengruppe altersabhängig sind. Während die Elimination von TM-SMZ bei Neugeborenen in den ersten zwei Lebensmonaten reduziert ist, zeigen TM und SMZ danach eine höhere Elimination mit höherer Gesamtkörper-Clearance und kürzerer Eliminations-Halbwertszeit. Die Unterschiede sind am deutlichsten bei Säuglingen (> 1,7 Monate bis 24 Monate) und vermindern sich mit zunehmendem Alter, im Vergleich zu Kleinkindern (1 Jahr bis zu 3,6 Jahre), Kindern (7,5 Jahre bis < 10 Jahre) und Erwachsenen (siehe „Dosierung/Anwendung, Übliche Dosierung für Kinder bis zu 12 Jahren; Spezielle Dosierungsanweisungen“).

Ältere Patienten

Aufgrund der Wichtigkeit der renalen Clearance im Eliminationsprozess von TM und aufgrund der Tatsache, dass die Kreatinin-Clearance mit zunehmendem Alter physiologisch abnimmt, kann im Alter eine Abnahme der renalen Clearance und der Gesamtkörper-Clearance von TM erwartet werden. Die Pharmakokinetik von SMZ sollte durch das zunehmende Alter weniger beeinflusst werden, da die renale Clearance von SMZ nur 20 % der gesamten SMZ-Clearance ausmacht.

Die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Patienten mit Mukoviszidose

Bei Mukoviszidosepatienten sind die renale Clearance von TM und die metabolische Clearance von SMZ erhöht. Daher ist bei beiden Wirkstoffen die Gesamtplasmaclearance erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verringert.

TM hemmt die Folsäurereduktase auch bei Säugetierzellen, jedoch sind um viele Grössenordnungen höhere Konzentrationen erforderlich als bei Bakterien. Bei hohen Dosen einer Kombination aus TM und Sulfonamiden kommt es - wie mehrere Studien zeigten - bei der Ratte zu Fehlbildungen und Embryoletalität. Unter diesen experimentellen Bedingungen besteht offenbar ein Folsäureantagonismus. Die verwendeten Dosen lagen jedoch um den Faktor 10-100 über den für Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. TM ist in vitro mutagen.

SMZ erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter „Hinweis für die Handhabung“ aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Der Infusion mit Bactrim dürfen keine anderen Produkte zugegeben werden, insbesondere keine Produkte, die den pH-Wert unter 8 senken, da es sonst zu einer Präzipitation kommen kann.

Lävulose 5 %, Hartmann-Lösung und Natriumbicarbonat-Lösung 1,4 % dürfen nicht zur Verdünnung der Bactrim Ampullen-Lösung verwendet werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Co-trimoxazol, insbesondere seine Komponente TM, kann eine nach der kompetitiven Proteinbindungsmethode arbeitende Serum-Methotrexat-Bestimmung beeinträchtigen, wenn eine bakterielle Dihydrofolatreduktase als Bindungsprotein verwendet wird. Bei Messung von Methotrexat mittels Radioimmunoassay tritt hingegen keine Interaktion auf.

TM und SMZ können ebenfalls die Jaffé-Probe (alkalisierte Pikrinsäure Reaktion zum Kreatinin-Nachweis) beeinträchtigen; Werte im Normalbereich werden dadurch um zirka 10 % zu hoch eingeschätzt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Geöffnete Ampullen sind sofort zu verwenden.

Die fertige Infusionslösung mit Bactrim muss innerhalb sechs Stunden nach Zubereitung verabreicht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15 – 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Bactrim Infusionslösung

Bactrim darf nur mit folgenden Infusionslösungen gemischt werden: Glukose 5 % und 10 %, Xylit 10 %, Ringer-Lösung, Dextran 6 % in Glukose, Natriumchlorid 0,9 %, Natriumchlorid 0,45 % + Glukose 2,5 %.

Hierbei ist folgendes Mindestverdünnungsschema, welches 1 ml Ampullenlösung Bactrim auf 25 - 30 ml Infusionslösung vorsieht, zu beachten:

1 Ampulle Bactrim (5 ml) auf 125 ml Infusionslösung,

2 Ampullen Bactrim (10 ml) auf 250 ml Infusionslösung,

3 Ampullen Bactrim (15 ml) auf 500 ml Infusionslösung.

Diese Mischungen mit Bactrim sind unmittelbar vor Gebrauch herzustellen. Nach Zugabe von Bactrim zur Infusionslösung muss durch Schütteln beziehungsweise Umschwenken für einwandfreies Vermischen gesorgt werden. Treten vor oder im Verlauf der Infusion sichtbare Trübungen beziehungsweise Auskristallisationen in der Lösung auf, so ist diese durch eine frisch zubereitete Lösung zu ersetzen.

Die fertige Infusionslösung mit Bactrim muss innerhalb sechs Stunden nach Zubereitung verabreicht werden.

Geöffnete Ampullen sind sofort zu verwenden.

Die fertige Bactrim-Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Infusionslösungen gemischt werden.

Dauer der Verabreichung

Um einen wirksamen Blutspiegel zu erreichen, soll die Dauer der Infusion, entsprechend der Infusionsmenge, 1½ Stunden nicht überschreiten. Normale Dauer allgemein 30 - 60 Minuten.

Verdünnungsschema für Patienten mit Flüssigkeitsbeschränkung

In Fällen, in denen eine Flüssigkeitsbeschränkung erwünscht ist, können 5 ml Bactrim (= 1 Ampulle Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) mit 75 ml 5 % Glukose-, 0,9 % Natriumchlorid- oder Ringer-Lösung gemischt werden. Diese Lösungen sind jeweils unmittelbar vor Gebrauch herzustellen und müssen innert maximal 2 Stunden bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) und diffusem Tageslicht verabreicht werden.

37887 (Swissmedic).

BACTRIM inf konz 400/80mg i.v. 10 amp 5 ml, EFP 11.41, PP 28.85 [A, SL, SB 10%]

Eumedica Pharmaceuticals AG, Basel, Schweiz.

März 2023

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (PO) peroral
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Allgemeine Anwendung
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	3 - 6 mg/kg/Dosis	2	320 mg/Tag	Dosierung basierend auf Trimethoprim.

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Allgemeine Anwendung
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	3 - 6 mg/kg/Dosis	2	320 mg/Tag	Dosierung basierend auf Trimethoprim.

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (PO) peroral
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (Prophylaxe)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 12 Jahr(e)	kg	5 mg/kg/Dosis	1	320 mg/Tag	Dosierung basierend auf Trimethoprim. Gabe an 3 Tagen pro Woche.
12 Jahr(e) - 18 Jahr(e)	kg	5 mg/kg/Dosis	1	160 mg/Tag	Dosierung basierend auf Trimethoprim. Gabe an 3 Tagen pro Woche.
1 Monat(e) - 12 Jahr(e)	kg	2.5 mg/kg/Dosis	2	320 mg/Tag	Dosierung basierend auf Trimethoprim. Gabe an 3 Tagen pro Woche.
12 Jahr(e) - 18 Jahr(e)	kg	2.5 mg/kg/Dosis	2	160 mg/Tag	Dosierung basierend auf Trimethoprim. Gabe an 3 Tagen pro Woche.

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (Behandlung)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	5 mg/kg/Dosis	4	1600 mg/Tag	Dosierung basierend auf Trimethoprim.

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (PO) peroral
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (Behandlung)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	5 mg/kg/Dosis	4	1600 mg/Tag	Dosierung basierend auf Trimethoprim.
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	6.7 mg/kg/Dosis	3	1600 mg/Tag	Dosierung basierend auf Trimethoprim.

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (PO) peroral
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Harnwegsinfekt (Prophylaxe)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	2 mg/kg/Dosis	1	160 mg/Tag	Dosierung basierend auf Trimethoprim. Einnahme abends.
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	1 mg/kg/Dosis	2	160 mg/Tag	Dosierung basierend auf Trimethoprim. Zweimal tägliches Behandlungsregime empfohlen falls das Kind Windeln trägt.

Sulfamethoxazol und Trimethoprim (PO) peroral
ATC-Code: J01EE01
Indikation: Zystitis
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	3 - 5 mg/kg/Dosis	2	320 mg/Tag	Dosierung basierend auf Trimethoprim.

ATC-Code: J01EE01
Wirkstoff: Sulfamethoxazol+Trimethoprim
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein
Indikation: Harnwegsinfekte
sappinfo Monographie

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
peroral	1920mg*	1920mg	1920mg	*Folsäure substituieren: 5mg/d

ATC-Code: J01EE01
Wirkstoff: Sulfamethoxazol+Trimethoprim
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein
Indikation: Harnwegsinfekte
sappinfo Monographie

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben*	keine Angaben	keine Angaben	*Folsäure substituieren: 5mg/d

ATC-Code: J01EE01
Wirkstoff: Sulfamethoxazol+Trimethoprim
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein
Indikation: Harnwegsinfekte
sappinfo Monographie

Applikationsart	TMD
peroral	1920mg

ATC-Code: J01EE01
Wirkstoff: Sulfamethoxazol+Trimethoprim
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein
Indikation: Harnwegsinfekte
sappinfo Monographie

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	gemäss Fachinformation