Wirkstoffe

Heparin als Heparin-Natrium (Schweinemucosa).

Hilfsstoffe

Benzylalkohol 12.5 mg pro ml, Natriumchlorid, Salzsäure und Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Gesamtnatriumgehalt

1 ml enthält max. 5 mg Natrium.

Injektions-/Infusionslösung.

Klare, farblose oder beinahe farblose wässrige Lösung.

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 5'000 I.E. Heparin-Natrium.

1 Durchstechflasche (5 ml) enthält 25'000 I.E. Heparin-Natrium.

pH 5,5-6,5

Osmolalität: 270-330 mOsm/kg

– Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.

– im Rahmen der Behandlung von venösen und arteriellen thromboembolischen Erkrankungen (einschliesslich der Frühbehandlung des Herzinfarkts sowie der instabilen Angina pectoris).

– zur Antikoagulation bei Behandlung oder Operation mit extrakorporalem Kreislauf (Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse).

Dosierung

Heparin-Natrium muss für jeden Patienten individuell dosiert werden.

Die Dosierung ist abhängig von den tatsächlichen Werten der Blutgerinnungsparameter (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Art und Verlauf der Erkrankung, dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen, Körpergewicht (KG) und Alter des Patienten.

Zu berücksichtigen ist die unterschiedliche Heparinempfindlichkeit und eine mögliche Änderung der Heparin-Toleranz im Therapieverlauf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Empfohlene Dosierungen

Therapie akuter venöser und arterieller thromboembolischer Erkrankungen (einschliesslich der frühen Behandlung von Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris):

Die therapeutische Dosierung sollte basierend auf einer regelmäßigen Überwachung der partiellen Thromboplastinzeit (aPTT, activated Partial Thromboplastin Time) angepasst werden, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Erwachsene

Bolus	Erhaltung
80 I.E./kg KG intravenös	18 I.E./kg KG pro Stunde als intravenöse Infusion
5000 I.E. intravenös*	Nicht weniger als 30 000 I.E. täglich*
5000 I.E. intravenös*	250 I.E./kg KG zweimal täglich subkutan
333 I.E./kg KG subkutan	250 I.E./kg KG zweimal täglich subkutan

*Nicht gewichtsbasierte Dosierungsempfehlung für einen durchschnittlichen Patienten mit einem Gewicht von 70 kg.

Behandlung der instabilen Angina pectoris oder Myokardinfarkts ohne ST-Hebung:

Bolus	Erhaltung
60-70 I.E./kg KG (Maximaldosis von 5000 I.E.) intravenös	12-15 I.E./kg KG pro Stunde (maximal 1000 I.E. pro Stunde) als intravenöse Infusion

Behandlung des ST-Hebungs-Myokardinfarkts in Verbindung mit Fibrinolytika (siehe Abschnitt «Interaktionen»):

Bolus	Erhaltung
60 I.E./kg KG (maximal 4000 I.E.) intravenös	12 I.E./kg KG pro Stunde (maximal 1000 I.E. pro Stunde) als intravenöse Infusion

Kinder und Jugendliche

Intravenöse Verabreichung

Neugeborene siehe Abschnitt «Kontraindikationen».

Säuglinge im Alter von 1 Monat bis zu 1 Jahr:

Bolus	Erhaltung
75 I.E./kg KG	25 I.E./kg KG pro Stunde, entsprechend aPTT eingestellt

Kleinkinder, Kinder und Jugendliche im Alter von 1 bis 18 Jahren:

Bolus	Erhaltung
75 I.E./kg KG	20 I.E./kg KG pro Stunde, entsprechend aPTT eingestellt

Subkutane Verabreichung

Neugeborene siehe Abschnitt «Kontraindikationen».

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren:

250 I.E./kg KG zweimal täglich, entsprechend aPTT eingestellt.

Thromboembolieprophylaxe

Erwachsene

5'000 I.E. alle 8 bis 12 Stunden subkutan in der Regel für mindestens 5 Tage oder bis zur Entlassung, wenn diese vorher erfolgt.

Bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, ist die erste Dosis 2 Stunden vor der Operation zu verabreichen; die Thromboseprophylaxe sollte für 2 bis 3 Wochen nach der Operation fortgesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Neugeborene siehe Abschnitt «Kontraindikationen».

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren:

100 I.E./kg KG (max. 5000 I.E.) zweimal täglich als subkutane Injektion, entsprechend aPTT eingestellt.

Prävention von Blutgerinnseln während einer extrakorporalen Zirkulation (z.B. kardiopulmonaler Bypass, Hämodialyse)

Kardiopulmonaler Bypass

300-400 I.E./kg KG sowie zusätzliche Dosen, um eine aktivierte Gerinnungszeit > 480 Sekunden zu erreichen und aufrechtzuerhalten.

Hämodialyse

50 I.E./kg KG in einen arteriellen Zugang, Erhaltung: 500-1500 I.E. pro Stunde.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist eventuell eine Dosisreduktion erforderlich. Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Ältere Patienten

Die Dosisanforderungen für Heparin können bei älteren Patienten je nach ihrem individuellen Zustand (z.B. Nierenfunktion) angepasst werden. Siehe auch Abschnitt «Pharmakokinetik».

Raucher

In Abhängigkeit von der Nikotinmenge im Körper kann eine erhöhte Dosis erforderlich sein. Bitte beachten Sie auch Abschnitt «Interaktionen».

Adipöse Patienten

Klinische Studien legen nahe, dass zur Erzielung einer ausreichenden Antikoagulation bei krankhaft adipösen Patienten eine höhere Heparin Erhaltungsdosis erforderlich sein kann. Allerdings können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Schwangerschaft

Therapie von Thromboembolien:

Zweimal täglich subkutane Injektionen mit oder ohne intravenösen Erstbolus. Die Dosierung sollte entsprechend der 6 Stunden nach jeder Injektion gemessenen aPTT angepasst werden. Siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen».

Die Behandlung ist für mindestens 6 Wochen post partum fortzusetzen (Gesamtbehandlungsdauer mindestens drei Monate).

Patienten mit Heparinresistenz:

Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Art der Anwendung

Zur subkutanen oder intravenösen Anwendung.

Heparin-Na B.Braun wird als subkutane oder intravenöse Injektion oder als intravenöse Infusion nach Verdünnung mit einer geeigneten Trägerlösung verabreicht.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Heparin-Natrium B. Braun darf in den folgenden Situationen nicht angewendet werden:

– Überempfindlichkeit gegen Heparin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

– Aktive Blutungen

– Heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ II, die entweder aus der Anamnese des Patienten bekannt ist oder auf Grund klinischer Beobachtungen vermutet wird

– Mit hämorrhagischer Diathese verbundene Erkrankungen und Organschäden, wie:

– Koagulopathien

– Thrombozytopenie

– schwere Erkrankungen von Leber und Pankreas

– Krankheiten, bei denen der Verdacht von Gefässschäden besteht, z.B.

– Blutungen im Magen-Darm-Trakt

– Nicht eingestellte und schwere arterielle Hypertonie mit einem diastolischen Blutdruck von mehr als 110 mmHg

– intrakranielle Blutung

– Hirnarterienaneurysma

– Retinopathien, Glaskörperblutungen

– Ophthalmologische Eingriffe oder Verletzung

– Aktive Tuberkulose

– infektiöse Endokarditis

– Abortus imminens

Da Heparin-Na B.Braun Benzylalkohol enthält, ist seine Anwendung bei Neugeborenen, vor allem bei unreifen Frühgeborenen, kontraindiziert.

Die Verabreichung von Heparin-Na B. Braun sollte in der Regel in den folgenden Situationen vermieden werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt deutlich die möglichen Risiken:

– Risiko von Blutungen (z.B. bei Verdacht auf bösartigen Tumor bei grösseren Operationen insbesondere des Zentralnervensystems, bei Nephro- und Ureterolithiasis)

– Chronischer Alkoholmissbrauch

Eine engmaschige Überwachung ist insbesondere erforderlich:

– wenn Heparin während der Schwangerschaft über längere Zeit verabreicht wird (siehe Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)

– bei älteren Patienten, insbesondere älteren Frauen

– bei Patienten in kritischem Zustand

– während der Behandlung mit Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion oder das Gerinnungssystem beeinflussen (siehe Abschnitt «Interaktionen»)

Bei der Verabreichung des Arzneimittels an Patienten mit Hypertonie ist Vorsicht geboten.

Heparin kann die Sekretion von Aldosteron in den Nebennieren unterdrücken, was zu einer Hyperkaliämie führt. Generell sollten die Serumkaliumspiegel bei Patienten mit Hyperkaliämierisiko (z.B. aufgrund von Diabetes mellitus, Nierenfunktionsstörungen oder Einnahme von Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen) kontrolliert werden. Siehe auch Abschnitt «Interaktionen».

Eine neuraxiale Anästhesie ist bei mit Heparin behandelten Patienten mit einem höheren Risiko spinaler Blutungen und der Entwicklung spinaler Hämatome verbunden, die eine langfristige oder sogar bleibende Lähmung verursachen könnten. Siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen».

Zwischen der letzten Heparindosis und dem Einführen der epiduralen/spinalen Nadel oder dem Herausziehen des Katheters ist ein Mindestzeitabstand von 4 Stunden einzuhalten. Wenn Heparin in therapeutischen Dosen verabreicht wird, ist eine Normalisierung der aPTT erforderlich. Mit der Verabreichung von Heparin kann 1 Stunde nach der Operation erneut begonnen werden.

Während der Behandlung mit Heparin sollten intramuskuläre Injektionen wegen des Risikos von Hämatomen vermieden werden.

Wenn während der Behandlung mit Heparin thromboembolische Komplikationen auftreten, muss eine heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II erwogen und die Thrombozytenzahl bestimmt werden.

Patienten unter Heparintherapie sollten keinem Verletzungsrisiko ausgesetzt werden.

Nach längerer Verabreichung kann sich eine Osteoporose entwickeln, insbesondere bei empfindlichen Patienten (d.h. älteren Menschen - vor allem Frauen nach der Menopause, schwangere und stillende Frauen und Kinder). Siehe auch Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen».

Heparin kann die Menstruationsblutung verstärken und verlängern. Im Fall von ungewöhnlich starken oder azyklischen Uterusblutungen sollten alle organischen Erkrankungen, die eine spezifische Behandlung erfordern, durch eine zusätzliche gynäkologische Untersuchung ausgeschlossen werden.

Die therapeutische Dosierung von Heparin sollte durch Einsatz eines lokal kalibrierten aPTT-Assays mit einem empfohlenen therapeutischen aPTT-Bereich von 1,5-2,5 überwacht werden.

Die aPTT sollte mindestens einmal täglich mit wiederholten Messungen etwa 4 Stunden nach jeder Dosiseinstellung überwacht werden.

Vor der Heparingabe müssen die partielle Thromboplastinzeit und die Thrombinzeit bestimmt werden. Ihre Werte sollten innerhalb des Normbereichs liegen.

Um das Auftreten einer heparininduzierten Thrombozytopenie vom Typ II so früh wie möglich zu erkennen, sollte die Thrombozytenzahl vor Beginn der Behandlung und an den Tagen 5, 7 und 9 bestimmt werden. Bei Patienten mit kürzlicher Heparin-Exposition sollte die Thrombozytenzahl zusätzlich 12 bis 24 Stunden nach Behandlungsbeginn bestimmt werden.

Heparin kann die Prothrombinzeit beeinflussen; dies sollte bei der Bestimmung der Dosierung von Cumarinderivaten berücksichtigt werden.

Unter Heparintherapie können die Ergebnisse von Schilddrüsenfunktionstests verfälscht werden (z.B. falsch hohe Werte der T3- und T4-Spiegel).

Bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen niedermolekulares Heparin sollte Heparin mit Vorsicht angewendet werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

Wenn Heparin an Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz verabreicht wird, ist eine engmaschige Überwachung, einschließlich von Kontrollen des Gerinnungsstatus, obligatorisch. Dies gilt auch für die Anwendung von Heparin zur Thromboseprophylaxe („Niedrigdosis“-Therapie).

Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz besteht das Risiko einer Akkumulation von Benzylalkohol mit resultierender Benzylalkohol-Toxizität (metabolische Azidose).

Schwangerschaft

Wenn eine Heparintherapie während der Schwangerschaft erforderlich ist, wird, falls verfügbar, ein Heparin ohne Konservierungsstoffe empfohlen. Bei fetaler Exposition gegenüber dem Konservierungsmittel Benzylalkohol nach Verabreichung des Arzneimittels an die Mutter sind keine unerwünschten Ergebnisse bekannt. Da Benzylalkohol jedoch die Plazentaschranke passieren kann, sollte Heparin mit Benzylalkohol vorzugsweise nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.

Die Verabreichung von Heparin in therapeutischen Dosen sollte mindestens 24 Stunden vor Einleitung der Geburt oder vor einem Kaiserschnitt beendet werden.

Kinder und Jugendliche

Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kleinkindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen. Siehe Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen».

Aufgrund des erhöhten Risikos einer Akkumulation von Benzylalkohol bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) sollte dieses Arzneimittel in der Regel nicht länger als eine Woche verabreicht werden.

Wenn Heparin an Säuglinge oder Kinder verabreicht wird, ist eine engmaschige Überwachung, einschliesslich von Kontrollen des Gerinnungsstatus, obligatorisch. Dies gilt auch für die Anwendung von Heparin zur Thromboseprophylaxe („Niedrigdosis“-Therapie).

Heparinresistenz

Einige Patienten benötigen ungewöhnlich hohe Dosen Heparin, um den therapeutischen Zielbereich der aPTT zu erreichen (Heparinresistenz). In einigen Fällen kann dies auf ein unterschiedliches Ansprechverhalten auf den aPTT-Assay zurückzuführen sein. Daher darf eine Verabreichung von höheren Heparindosen bei Patienten mit Heparinresistenz nur auf der Grundlage zusätzlicher Bestimmungen des Anti-Xa-Spiegels durchgeführt werden (Zielbereich 0,35-0,7 I.E./ml).

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält 62.5 mg Benzylalkohol pro Durchstechflache entsprechend 12.5 mg/ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen ("Gasping- Syndrom") verbunden.

Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.

Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ("metabolische Azidose") nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Dieses Arzneimittel enthält max. 5 mg Natrium/ml entsprechend 0,63% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g

Andere Arzneimittel

Wirkungsverstärkung

Eine klinisch signifikante Verstärkung der Wirkung von Heparin, möglicherweise mit einer erhöhten Blutungsneigung, kann verursacht werden durch:

– Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel und Dipyridamol, Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten

– Fibrinolytika

– andere Antikoagulanzien (z.B. Cumarinderivate, Fondaparinux, Dabigatran, andere Heparine oder heparinähnliche Substanzen)

– nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Ketorolac, intravenöses Diclofenac)

– Penicillin in hohen Dosen

– Zytostatika mit Ausnahme von Doxorubicin

– Dextrane

Die gleichzeitige Anwendung von Heparin und Thrombolytika (wie z.B. Alteplase, Streptokinase) kann zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führen (siehe auch «Dosierung/ Anwendung»)

Wirkungsabschwächung

Die Wirkung von Heparin kann abgeschwächt werden durch:

– Doxorubicin

– Nitrate: Bei gleichzeitiger intravenöser Infusion von Glyceroltrinitrat wurde über eine reduzierte Aktivität von Heparin berichtet. Nach Absetzen von Nitroglycerin kann es zu einem sprunghaften Anstieg der aPTT kommen. Bei Verabreichung von Heparin während einer Nitroglycerininfusion sind eine engmaschige Überwachung der aPTT und eine Anpassung der Heparindosis erforderlich.

– Basische Arzneimittel (z.B. Phenothiazin, trizyklische Psychopharmaka, Antihistaminika): gegenseitige Abschwächung der Wirkung durch Salzbildung.

Einfluss von Heparin auf die Wirkung anderer Arzneimittel

Arzneimittel, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen (z.B. Aliskiren, ACE-Hemmer) dürfen nur unter sorgfältiger Überwachung gleichzeitig mit Heparin angewendet werden. Siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen».

Heparin aktiviert nachweislich die Lipoproteinlipase im Plasma. Dies gilt es zu berücksichtigen, wenn Heparin begleitend zu anderen Arzneimitteln mit bekannter hoher Plasmaproteinbindung und enger therapeutischer Breite verabreicht wird (z.B. herzwirksame Glykoside).

Nikotinmissbrauch

Nikotin kann die Clearance von Heparin steigern und wirkt damit teilweise der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin entgegen. Siehe auch Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Schwangerschaft

Daten von schwangeren Frauen zeigen keine heparininduzierten Fehlbildungen oder fetale/neonatale Toxizität. Tierexperimente ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Heparin passiert nicht die Plazentaschranke.

Während der Schwangerschaft können Komplikationen, die sich infolge einer Grunderkrankung und/oder einer Behandlung ergeben, nicht ausgeschlossen werden.

Zudem enthält dieses Arzneimittel Benzylalkohol, das die Plazentaschranke passieren kann. Aufgrund der möglichen Schädigung des Fetus durch Benzylalkohol (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte der Nutzen von Heparin für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fetus abgewogen werden.

Die langfristige Heparingabe kann das Osteoporoserisiko bei schwangeren Frauen erhöhen (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur Anwendung von Heparin bei der Periduralanästhesie während der Wehen siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Zu Abortus imminens siehe auch Abschnitt «Kontraindikationen».

Stillzeit

Heparin /Metabolite werden nicht in die Muttermilch ausgeschieden. Allerdings wird das in Heparin-Na B.Braun enthaltene Konservierungsmittel Benzylalkohol wahrscheinlich in die Muttermilch ausgeschieden und kann von einem gestillten Säugling aufgenommen werden. Deshalb ist bei der Anwendung von Heparin-Na B. Braun bei einer stillenden Frau Vorsicht geboten. Sofern verfügbar, sollte eine konservierungsmittelfreie Heparin-Natrium-Injektion/Infusion bevorzugt werden. Die langfristige Verabreichung von Heparin kann das Osteoporoserisiko bei stillenden Frauen erhöhen (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zur Bewertung der Auswirkungen von Heparin auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. Bei Patientinnen, die aufgrund einer Hyperkoagulabilität vermindert fruchtbar waren (z.B. Anti-Phospholipid-Syndrom), zeigte eine Behandlung mit Heparin positive Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Heparin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Häufigste Nebenwirkung sind Blutungen. Diese treten in den meisten Fällen in der Haut, Schleimhäuten, Wunden, im Magen-Darm-Trakt, Harntrakt und Genitaltrakt auf, können aber auch Auswirkungen auf Organe wie Gehirn und Lunge haben.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100)

Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000)

Sehr selten (<1/10'000)

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Alle Reaktionen, die aus Erfahrungen nach der Markteinführung (Spontanberichte und Literatur) abgeleitet sind, basieren ausschließlich auf einer Patientenpopulation, die weitgehend unbekannt ist. Daher können keine genauen Inzidenzen angegeben werden und werden mit der Häufigkeitskategorie „nicht bekannt" bezeichnet.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Häufig: Heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ I. Zu Beginn der Heparintherapie leichte heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ I (Thrombozytenzahl 100 000-150 000 pro Mikroliter), ohne Thrombose. Die Thrombozytopenie tritt in der Regel innerhalb der ersten 5 Tage der Behandlung auf und ist wahrscheinlich auf eine direkte Wirkung auf die Thrombozyten zurückzuführen

Nicht bekannt: Eosinophilie

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: Bleibende oder vorübergehende Lähmung durch subarachnoidale oder epidurale Hämatome nach neuraxialer Anästhesie. Toxische Reaktionen aufgrund von Benzylalkohol.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Vorübergehende Alopezie nach langfristiger Verabreichung, Hautnekrosen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Osteoporose (nach langfristiger Verabreichung von Heparin) (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Endokrine Erkrankungen

Selten: Hypoaldosteronismus, der zu Hyperkaliämie und metabolischer Azidose führt, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Diabetes mellitus. Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutungen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»). Abhängig von der Dosis erhöhte Inzidenz von Blutungen aus einem Organ oder Gewebe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Lokale Gewebereaktionen an der Injektionsstelle, wie Verhärtung, Rötung, Verfärbung und kleinere Hämatome.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Reaktionen aller Arten und Schweregrade, mit unterschiedlichen Erscheinungsformen (z.B. Urtikaria, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen, Blutdruckabfall).

Selten: Allergische Reaktionen auf Benzylalkohol. Schwere heparininduzierte antikörpervermittelte Thrombozytopenie (heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II, siehe unten).

Sehr selten: Anaphylaktischer Schock insbesondere bei sensibilisierten Patienten, die zuvor Heparin erhalten hatten. Auftreten einer Thrombozytopenie vom Typ II mit einer Verzögerung von bis zu mehreren Wochen nach Ende der Verabreichung von Heparin.

Nicht bekannt: Allergie vom verzögerten Typ (z.B. Hautläsionen, erythematöse Papeln und Plaques an der Injektionsstelle), die mit einer Latenz von bis zu mehreren Monaten auftreten können.

Leber und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg der Leberenzymwerte (Anstieg der Serumkonzentrationen der Transaminasen (AST, ALT), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, Laktat-Dehydrogenase und Lipase, was möglicherweise zu erhöhten Spiegeln freier Fettsäuren führt). Diese Reaktionen sind allerdings reversibel.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Priapismus.

Angaben zu bestimmten Nebenwirkungen

Heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ II

Eine schwere heparininduzierte, antikörpervermittelte Thrombozytopenie (Typ-II-Thrombozytopenie, HIT II), gekennzeichnet durch Thrombozytenzahlen deutlich unter 100 000 pro Mikroliter oder einen raschen Rückgang auf weniger als 50 Prozent des Ausgangswertes, wird begleitet von arteriellen oder venösen Thrombosen oder Embolien, Verbrauchskoagulopathie sowie Hautnekrosen an der Injektionsstelle. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin kann reduziert sein.

Bei Patienten ohne bereits bestehende Überempfindlichkeit gegen Heparin beginnt die Abnahme der Thrombozytenzahl typischerweise 5 bis 14 Tage nach Beginn der Heparintherapie. Bei Patienten mit bestehenden Antikörpern gegen Heparin beginnt eine derartige Abnahme bereits nach wenigen Stunden. Es wurde gezeigt, dass ein stärkeres Trauma und die damit verbundene stärkere Freisetzung des Plättchenfaktors 4 (PF4; der Heparin PF4 Komplex ist das Antigen bei HIT II) mit größerer Wahrscheinlichkeit zur Bildung von HIT-Antikörpern und einer klinischen HIT II führt.

Sobald eine Thrombozytopenie vom Typ II auftritt, muss die Heparinverabreichung umgehend abgebrochen werden. Die Notfallbehandlung hängt von der Art und Schwere der Symptome ab. Eine erneute Exposition des Patienten gegenüber parenteralem Heparin ist absolut kontraindiziert.

Patienten, die sich einer extrakorporalen Zirkulation unterziehen

Grundsätzlich können die gleichen Nebenwirkungen wie bei anderen Patienten auftreten. Hämodialyse-Patienten können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen aufweisen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Blutungen zumeist aus Haut, Schleimhäuten und Wunden sowie im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt. Blutungskomplikationen können auch Auswirkungen auf Organe haben, z. B. auf Gehirn und Lunge. Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokritwertes oder andere Symptome können Zeichen einer okkulten Blutung sein.

Behandlung

Leichte oder mittelschwere, nicht lebensbedrohliche Blutungen:

Heparin sollte gestoppt werden.

Schwere, lebensbedrohliche Blutungen:

Nach Ausschluss anderer Blutungsursachen, wie Mangel an Gerinnungsfaktoren oder Verbrauchskoagulopathie, Gabe von Protamin zur Aufhebung der Heparinwirkung. Protamin sollte mit grosser Vorsicht und nur bei lebensbedrohlichen Blutungen verabreicht werden, da bei vollständiger Neutralisation des Heparins ein erhöhtes Risiko für ein erhöhtes Thromboserisiko besteht. Die Serumhalbwertszeit und die Art der Verabreichung von Heparin sind zu berücksichtigen.

Protamin wird schneller als Heparin aus dem Kreislauf eliminiert. Die Wirksamkeit der Neutralisierung ist durch Bestimmungen der aPTT zu kontrollieren.

Heparin ist nicht dialysierbar.

ATC-Code

B01AB01

Wirkungsmechanismus

Heparin ist ein polydisperses Mucopolysaccharid, welches über eine spezifische Pentasaccharidsequenz (enthält einen 3-O-sulfatierten-Glucosaminrest) an Antithrombin III (AT III) bindet. Diese Komplexbildung erhöht die biologische Aktivität von AT III um einen Faktor von etwa 1000.

Aktiviertes AT III hemmt zahlreiche Serinproteasen, zu denen auch die Gerinnungsfaktoren XIIa, XIa, Xa, VIIa und IIa gehören. Faktor VIIa ist nur mässig empfindlich, Faktor IIa (Thrombin)und Xa hingegen stark empfindlich gegen die Wirkung des AT-III-Heparin-Komplexes. Niedrige Heparindosen beschleunigen überwiegend die Inaktivierung von Faktor Xa. Dies erklärt die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Heparin bei der Prophylaxe von Thromboembolien. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin hängt von der Antithrombin- und Fibrinogenkonzentration ab. Hohe Heparindosen inaktivieren im Überschuss gebildetes Thrombin und verhindern somit die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen. Heparin beeinflusst auch die Thrombozytenfunktion.

Bestimmte in den Thrombozyten enthaltene Stoffe (Plättchenfaktor 4) neutralisieren Heparin.

Heparin aktiviert nachweislich die Lipoproteinlipase im Plasma (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Auswirkungen auf die Knochenbildung

Es wurde gezeigt, dass Heparin unabhängig von seiner gerinnungshemmenden Wirkung die Osteoblastenbildung unterdrückt und Osteoklasten aktiviert.

Kinder und Jugendliche

Die Plasmakonzentrationen von Antithrombin sind bei der Geburt physiologisch niedrig (ca. 0,5 I.E/ml) und steigen nicht vor einem Alter von 3 Monaten auf die Werte Erwachsener an. Neben der Notwendigkeit, bei Kindern höhere Dosen zu verwenden, kann auch das physiologisch niedrige Antithrombin in den ersten Lebensmonaten die Wirksamkeit von unfraktioniertem Heparin begrenzen, sowie Krankheitszustände, die die Plasmakonzentrationen von AT weiter verringern (d.h. nephrotisches Syndrom, Leberzirrhose, L-Asparaginase-Behandlung bei akuter Lymphoblastenleukämie) und erhöhte Plasmakonzentrationen von Akute-Phase-Proteinen, die Heparin binden.

Die Kapazität des Plasmas zur Bildung von Thrombin ist bei Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen sowohl verzögert als auch vermindert und ähnlich wie im Plasma von Erwachsenen, die therapeutische Mengen Heparin erhalten. Nach dem Säuglingsalter erhöht sich die Kapazität des Plasmas zur Bildung von Thrombin, bleibt jedoch während der Kindheit ungefähr 25% geringer als bei Erwachsenen (siehe auch Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Es sind keine Daten vorhanden.

Absorption

Wegen seiner hohen relativen Molekülmasse und seiner negativen Oberflächenladung wird Heparin nicht aus dem Darm resorbiert, eine parenterale Aufnahme (i.v. oder s.c.) oder Inhalation ist jedoch möglich.

Bioverfügbarkeit nach parenteraler Verabreichung siehe unter Distribution

Distribution

Heparin ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (LDL, Globuline, insbesondere Antithrombin und Fibrinogen). Daher ist das Verteilungsvolumen im Allgemeinen durch das Plasmavolumen begrenzt. Dies gilt auch bei Erwachsenen, die sich einer Dialyse unterziehen; hier wurde ein Verteilungsvolumen von ca. 0,07 l/kg angegeben

Bioverfügbarkeit

Bei Gabe mittels intravenöser Injektion tritt die Wirkung von Heparin unmittelbar nach der Verabreichung ein.

Nach subkutaner Verabreichung weist Heparin eine nichtlineare Kinetik auf, da bei der Clearance eine Kombination aus Sättigungs- und Nichtsättigungs-Mechanismen vorliegt. Dieser Effekt verringert daher die ungebundene Heparinfraktion und auch die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin bei niedrigen Konzentrationen. Darüber hinaus hemmt die Bindung von Heparin an den Von-Willebrand-Faktor die Thrombozytenfunktion. Die Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Heparin ist dosisabhängig. Die Bioverfügbarkeit der Anti-Faktor-Xa-Aktivität nimmt mit der zugeführten Dosis zu und reicht von etwa 30% bei niedrigen Dosen bis zu 100% bei hohen Dosen. Daher erfolgt der Wirkungseintritt von Heparin nach subkutaner Injektion verzögert - etwa 0,5 bis 1 Stunde nach Verabreichung.

Wenn eine sofortige gerinnungshemmende Wirkung erforderlich ist, sollte die subkutane Anfangsdosis zusammen mit einer intravenösen Bolusinjektion verabreicht werden.

Metabolismus

Nach der parenteralen Verabreichung wird Heparin aus dem Blut durch eine sättigbare Phase eliminiert, einschliesslich der Bindung an das retikuloendotheliale System (z.B. endotheliale Zellrezeptoren, Makrophagen), wo es internalisiert und depolymerisiert wird, gefolgt von einem Abbau in der Leber durch Heparinasen und Ausscheidung über den Urin, vorwiegend in Form von depolymerisiertem inaktiviertem Heparin. Heparin wird sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion ausgeschieden.

Für die interindividuelle Halbwertszeit wurden etwa 1 bis 2 Stunden angegeben. Sie hängt von der tatsächlich verabreichten Dosis, der Leber- und Nierenfunktion und von Begleiterkrankungen ab.

Elimination

Siehe Abschnitt «Metabolismus».

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es sind keine Daten vorhanden.

Basierend auf den verfügbaren Daten zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In tierexperimentellen Studien wurden nur Wirkungen beobachtet, die bereits für den Menschen in Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben wurden wie Osteoporose und Blutungen.

Studien zum kanzerogenen Potenzial wurden nicht durchgeführt.

Inkompatibilitäten

Heparin bildet Salze mit alkalischen Wirkstoffen (trizyklische Psychopharmaka, Antihistaminika oder Chinin), die zu einer gegenseitigen Schwächung ihrer Wirkungen führen.

Heparin ist mit vielen injizierbaren Präparaten unvereinbar, z. B. mit einigen Antibiotika, Opioidanalgetika und Antihistaminika.

Heparin-Natrium B. Braun darf nur zur intravenösen Infusion mit diesen Infusionslösungen gemischt werden:

●Natriumchlorid 9 mg/ml Infusionslösung

●Glucose 50 mg/ml Infusionslösung

●Glucose 100 mg/ml Infusionslösung

●Ringer-Infusionslösung.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Heparin kann die Ergebnisse zahlreicher Laboruntersuchungen verfälschen, z.B. die Blutsenkungsgeschwindigkeit sowie Erythrozytenresistenz- und Komplementbindungstests.

Heparin-Na B. Braun kann niedrige Cholesterinwerte im Serum vortäuschen.

Die Serum-Transaminasen (SGOT, SGPT, γ-GT) wie auch die Lipase im Serum können unter Heparin-Na-Gaben pathologisch verändert sein.

Bei heparinisierten Patienten können zu hohe T3- und T4-Werte beobachtet werden.

Unter Heparin-Na-Gaben können die Blutzuckerwerte um bis zu 30 mg/100 ml überhöht sein.

Der Bromsulphthalein-Test sollte nicht unmittelbar nach Verabreichung von Heparin-Na durchgeführt werden, da die Ergebnisse falsche Rückschlüsse auf die Leberfunktion zulassen könnten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «Exp» auf dem Etikett oder der äusseren Verpackung vermerkten Verfalldatum verwendet werden.

Nach Anbruch des Behältnisses

Eine Durchstechflasche kann nach der ersten Entnahme bis zu 14 Tage aufbewahrt werden, vorausgesetzt, die Entnahme erfolgte unter strengen aseptischen Bedingungen. Der Zeitpunkt der Erstentnahme ist auf dem Etikett zu vermerken.

Nach Verdünnung gemäss Anweisungen

Verdünnungen mit den in Abschnitt «Inkompatibilitäten» angegebenen Lösungen sind chemisch und physikalisch bei Raumtemperatur für 48 Stunden stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten Verdünnungen unmittelbar verwendet werden. Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25° C) lagern und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verabreichen, wenn die Lösung Anzeichen für eine Verschlechterung zeigt, d.h. Trübung, Bodensatz oder Verfärbung, oder wenn das Behältnis beschädigt ist.

46613 (Swissmedic)

HEPARIN-NA braun 25000 ie/5ml 10 amp 5 ml [B]

B.Braun Medical AG, Sempach

Februar 2021

Heparin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: B01AB01
Indikation: Thrombose-Prophylaxe
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	10 IE/kg/h			Dauerinfusion.

Heparin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: B01AB01
Indikation: Thrombose-Therapie
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 1 Jahr(e)	kg	75 IE/kg/Dosis
1 Monat(e) - 1 Jahr(e)	kg	28 IE/kg/h			Dauerinfusion. Anpassung gemäss Anti-Xa-Aktivität/aPTT.
1 Jahr(e) - 18 Jahr(e)	kg	75 IE/kg/Dosis
1 Jahr(e) - 18 Jahr(e)	kg	20 IE/kg/h			Dauerinfusion. Anpassung gemäss Anti-Xa-Aktivität/aPTT.

Heparin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: B01AB01
Indikation: Thrombose-Therapie (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
0 Wochen PMA - 44 Wochen PMA	kg	50 - 75 IE/kg/Dosis			CAVE: Gefässfragilität bei Frühgeborenen. Das untere Ende des Dosisbereichs könnte für Babys < 37 Wochen PMA sicherer sein.
0 Wochen PMA - 44 Wochen PMA	kg	28 IE/kg/h			Dosierung gemäss aPTT/Anti-Xa Monitoring anpassen.

Heparin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: B01AB01
Indikation: Thrombose-Prophylaxe (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis
0 Tag(e) - 28 Tag(e)	kg	10 IE/kg/h

ATC-Code: B01AB01, B01AB05, B01AB04, B01AB06
Wirkstoff: Heparin
Hauptindikation: Antikoagulation, Thromboseprophylaxe, Venenkrankheiten, Hämorrhoiden

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	gemäss Fachinformation

ATC-Code: B01AB01, B01AB05, B01AB04, B01AB06, B01AB09
Wirkstoff: Heparin
Hauptindikation: Antikoagulation, Thromboseprophylaxe, Venenkrankheiten, Hämorrhoiden

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
keine Angaben	keine Angaben	gemäss Fachinformation