Wirkstoffe

Heparin alsHeparin-Natrium(Schweinemucosa).

Hilfsstoffe

Benzylalkohol12.5mgpro ml,Natriumchlorid,Salzsäureund Natriumhydroxid(zur pH-Einstellung),Wasser für Injektionszwecke.

Gesamtnatriumgehalt

1 ml enthält max. 5 mg Natrium.

Injektions-/Infusionslösung.

Klare, farblose oder beinahe farblose wässrige Lösung.

1ml Injektions-/Infusionslösung enthält 5'000 I.E. Heparin-Natrium.

1Durchstechflasche(5 ml)enthält25'000 I.E. Heparin-Natrium.

pH 5,5-6,5

Osmolalität: 270-330mOsm/kg

·Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.

·im Rahmen der Behandlung von venösen und arteriellen thromboembolischen Erkrankungen (einschliesslich der Frühbehandlung des Herzinfarktssowieder instabilen Anginapectoris).

·zur Antikoagulation bei Behandlung oder Operation mit extrakorporalem Kreislauf (Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse).

Dosierung

Heparin-Natriummuss für jeden Patienten individuelldosiertwerden.

Die Dosierung ist abhängig von dentatsächlichen Werten der Blutgerinnungsparameter(siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Art und Verlauf der Erkrankung,demAnsprechen des Patienten auf die Behandlung, Art und SchweregradvonNebenwirkungen,Körpergewicht(KG) undAlterdes Patienten.

Zu berücksichtigenistdie unterschiedlicheHeparinempfindlichkeitund eine mögliche ÄnderungderHeparin-Toleranz im Therapieverlauf(siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Empfohlene Dosierungen

Therapieakuter venöserund arteriellerthromboembolischerErkrankungen(einschliesslich der frühen Behandlung von Myokardinfarkt und instabiler Anginapectoris):

Die therapeutische Dosierung sollte basierend auf einer regelmäßigen Überwachung der partiellen Thromboplastinzeit (aPTT,activatedPartialThromboplastinTime) angepasst werden, siehe Abschnitt«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Erwachsene

*Nicht gewichtsbasierte Dosierungsempfehlung für einen durchschnittlichen Patienten miteinem Gewicht von 70kg.

Behandlungderinstabilen Anginapectorisoder MyokardinfarktsohneST-Hebung:

Behandlungdes ST-Hebungs-Myokardinfarkts in Verbindung mitFibrinolytika(siehe Abschnitt «Interaktionen»):

Kinder und Jugendliche

Intravenöse Verabreichung

Neugeborene siehe Abschnitt«Kontraindikationen».

Säuglinge im Alter von 1Monat bis zu 1Jahr:

Kleinkinder, Kinder und Jugendliche im Alter von 1 bis 18Jahren:

Subkutane Verabreichung

Neugeborene siehe Abschnitt«Kontraindikationen».

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche im Alter von 1Monat bis 18Jahren:

250 I.E./kgKGzweimal täglich, entsprechendaPTTeingestellt.

Thromboembolieprophylaxe

Erwachsene

5'000I.E. alle 8 bis 12Stunden subkutanin der Regel für mindestens 5Tage oder bis zur Entlassung, wenn diese vorher erfolgt.

Bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, ist die erste Dosis2 Stunden vor der Operationzuverabreichen; die Thromboseprophylaxe sollte für 2 bis 3Wochen nach der Operation fortgesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Neugeborene siehe Abschnitt«Kontraindikationen».

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche im Alter von 1Monat bis 18Jahren:

100 I.E./kgKG(max. 5000I.E.) zweimal täglich als subkutane Injektion, entsprechendaPTTeingestellt.

Prävention von Blutgerinnseln während einerextrakorporalenZirkulation (z.B.kardiopulmonaler Bypass,Hämodialyse)

Kardiopulmonaler Bypass

300-400I.E./kgKGsowie zusätzliche Dosen, um eine aktivierte Gerinnungszeit > 480Sekunden zu erreichen und aufrechtzuerhalten.

Hämodialyse

50I.E./kgKGin einen arteriellen Zugang, Erhaltung: 500-1500I.E. pro Stunde.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist eventuell eine Dosisreduktion erforderlich. Siehe auch Abschnitt«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Ältere Patienten

Die Dosisanforderungen für Heparin können bei älteren Patienten je nach ihrem individuellen Zustand (z.B. Nierenfunktion) angepasst werden.Siehe auch Abschnitt«Pharmakokinetik».

Raucher

In Abhängigkeit von der Nikotinmenge im Körper kann eine erhöhte Dosis erforderlich sein. Bitte beachten Sie auch Abschnitt«Interaktionen».

Adipöse Patienten

Klinische Studien legen nahe, dass zur Erzielung einer ausreichenden Antikoagulation bei krankhaft adipösen Patienten eine höhere Heparin Erhaltungsdosis erforderlich sein kann. Allerdings können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Schwangerschaft

Therapie von Thromboembolien:

Zweimal täglich subkutane Injektionen mit oder ohne intravenösen Erstbolus. Die Dosierung sollte entsprechend der 6Stunden nach jeder Injektion gemessenenaPTTangepasst werden.Siehe auch Abschnitte«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,«Schwangerschaft,Stillzeit»und«Unerwünschte Wirkungen».

Die Behandlung ist für mindestens 6Wochenpostpartum fortzusetzen (Gesamtbehandlungsdauer mindestens drei Monate).

Patienten mitHeparinresistenz:

Siehe Abschnitt«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Art der Anwendung

Zursubkutanenoder intravenösenAnwendung.

Heparin-NaB.Braunwird als subkutane oder intravenöse Injektion oderalsintravenöse InfusionnachVerdünnung mit einer geeignetenTrägerlösungverabreicht.

Hinweisezur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Heparin-NatriumB. Braundarfin den folgenden Situationennicht angewendet werden:

·Überempfindlichkeit gegen Heparin oder einen der sonstigen Bestandteiledes Arzneimittels

·Aktive Blutungen

·HeparininduzierteThrombozytopenievomTyp II,die entweder aus der Anamnese desPatienten bekannt ist oder auf Grund klinischer Beobachtungen vermutet wird

·MithämorrhagischerDiatheseverbundene Erkrankungenund Organschäden, wie:

–Koagulopathien

–Thrombozytopenie

–schwereErkrankungenvonLeberund Pankreas

·Krankheiten, bei denen der VerdachtvonGefässschädenbesteht, z.B.

–Blutungenim Magen-Darm-Trakt

–Nicht eingestellte und schwere arterielleHypertonie mit einem diastolischen Blutdruckvon mehr als 110mmHg

–intrakranielle Blutung

–Hirnarterienaneurysma

–Retinopathien, Glaskörperblutungen

–OphthalmologischeEingriffe oder Verletzung

–Aktive Tuberkulose

–infektiöse Endokarditis

·Abortusimminens

Da Heparin-NaB.BraunBenzylalkohol enthält,ist seine Anwendung bei Neugeborenen, vor allem bei unreifen Frühgeborenen, kontraindiziert.

DieVerabreichungvonHeparin-NaB.Braunsolltein der Regelindenfolgenden Situationen vermieden werden, es sei denn,dererwartete Nutzen überwiegtdeutlichdie möglichen Risiken:

·Risikovon Blutungen (z.B. beiVerdachtaufbösartigenTumorbei grösserenOperationen insbesondere des Zentralnervensystems, beiNephro- undUreterolithiasis)

·Chronischer Alkoholmissbrauch

EineengmaschigeÜberwachung istinsbesondereerforderlich:

·wenn Heparinwährend der SchwangerschaftüberlängereZeit verabreicht wird(sieheAbschnitte«Schwangerschaft,Stillzeit»und«Unerwünschte Wirkungen»)

·bei älteren Patienten, insbesondere älteren Frauen

·bei Patienten in kritischemZustand

·während derBehandlung mitArzneimitteln, die dieThrombozytenfunktionoder das Gerinnungssystem beeinflussen (siehe Abschnitt«Interaktionen»)

Bei der Verabreichung des Arzneimittels an Patienten mit Hypertonie ist Vorsicht geboten.

Heparin kann die Sekretion von Aldosteron in den Nebennieren unterdrücken, was zu einer Hyperkaliämie führt.Generell sollten die Serumkaliumspiegel bei Patienten mitHyperkaliämierisiko(z.B. aufgrund von Diabetes mellitus, Nierenfunktionsstörungenoder Einnahme von Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen) kontrolliert werden.Siehe auch Abschnitt«Interaktionen».

EineneuraxialeAnästhesie ist bei mit Heparin behandelten Patienten mit einem höheren Risiko spinaler Blutungen und der Entwicklung spinaler Hämatome verbunden, die eine langfristige oder sogar bleibende Lähmung verursachen könnten. Siehe auch Abschnitt«Unerwünschte Wirkungen».

Zwischen der letztenHeparindosisund dem Einführen der epiduralen/spinalen Nadel oder dem Herausziehen des Katheters ist ein Mindestzeitabstand von 4Stunden einzuhalten. Wenn Heparin in therapeutischen Dosen verabreicht wird, ist eine Normalisierung deraPTTerforderlich. Mit der Verabreichung von Heparin kann 1Stunde nach der Operation erneut begonnen werden.

Während der Behandlung mit HeparinsolltenintramuskuläreInjektionen wegendesRisikosvon Hämatomenvermiedenwerden.

Wennwährend der Behandlung mit Heparin thromboembolische Komplikationen auftreten, muss eineheparininduzierteThrombozytopenieTyp IIerwogenund die Thrombozytenzahlbestimmtwerden.

Patienten unterHeparintherapiesollten keinemVerletzungsrisikoausgesetzt werden.

Nach längerer Verabreichung kann sich eine Osteoporose entwickeln, insbesondere bei empfindlichen Patienten (d.h. älteren Menschen - vor allem Frauen nach der Menopause, schwangere und stillende Frauen und Kinder). Siehe auch Abschnitte«Schwangerschaft,Stillzeit»und«Unerwünschte Wirkungen».

Heparin kann die Menstruationsblutung verstärken und verlängern.Im Fall vonungewöhnlich starken oder azyklischenUterusblutungensolltenalleorganischenErkrankungen, die eine spezifische Behandlungerfordern, durch einezusätzlichegynäkologische Untersuchung ausgeschlossen werden.

Die therapeutische Dosierung von Heparin sollte durch Einsatz eines lokal kalibriertenaPTT-Assays mit einem empfohlenen therapeutischenaPTT-Bereich von 1,5-2,5 überwacht werden.

DieaPTTsollte mindestens einmal täglich mit wiederholten Messungen etwa 4Stunden nach jeder Dosiseinstellung überwacht werden.

Vor derHeparingabemüssen die partielle Thromboplastinzeit und dieThrombinzeitbestimmt werden. Ihre Werte sollten innerhalb des Normbereichs liegen.

Um das Auftreten einerheparininduziertenThrombozytopenievomTyp II so früh wie möglich zu erkennen, solltedieThrombozytenzahlvor Beginn der Behandlung und an den Tagen5, 7 und 9 bestimmt werden. Bei Patienten mit kürzlicher Heparin-Exposition sollte die Thrombozytenzahl zusätzlich 12 bis 24Stunden nach Behandlungsbeginn bestimmt werden.

Heparin kann dieProthrombinzeitbeeinflussen; diessolltebei derBestimmungder Dosierung vonCumarinderivatenberücksichtigt werden.

UnterHeparintherapiekönnen die Ergebnisse von Schilddrüsenfunktionstests verfälscht werden (z.B. falsch hohe Werte der T3- und T4-Spiegel).

Bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen niedermolekulares Heparin sollte Heparin mit Vorsicht angewendet werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

Wenn Heparin an Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz verabreicht wird, ist eine engmaschige Überwachung, einschließlich von Kontrollen des Gerinnungsstatus, obligatorisch. Dies gilt auch für die Anwendung von Heparin zur Thromboseprophylaxe („Niedrigdosis“-Therapie).

Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz besteht das Risiko einer Akkumulation von Benzylalkohol mit resultierender Benzylalkohol-Toxizität (metabolische Azidose).

Schwangerschaft

Wenn eineHeparintherapiewährend der Schwangerschaft erforderlich ist, wird, falls verfügbar, ein Heparin ohne Konservierungsstoffe empfohlen. Bei fetaler Exposition gegenüber dem Konservierungsmittel Benzylalkohol nach Verabreichung des Arzneimittels an die Mutter sind keine unerwünschten Ergebnisse bekannt. Da Benzylalkohol jedoch die Plazentaschranke passieren kann, sollte Heparin mit Benzylalkohol vorzugsweise nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.

Die Verabreichung von Heparin in therapeutischen Dosen sollte mindestens 24Stunden vor Einleitung der Geburt oder vor einem Kaiserschnitt beendet werden.

Kinder und Jugendliche

Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kleinkindern bis zu 3Jahren toxische undanaphylaktoideReaktionen hervorrufen.Siehe Abschnitte«Schwangerschaft,Stillzeit»und«Unerwünschte Wirkungen».

Aufgrund des erhöhten Risikos einer Akkumulation von Benzylalkohol bei Kleinkindern (unter 3Jahren) sollte dieses Arzneimittel in der Regel nicht länger als eine Woche verabreicht werden.

Wenn Heparin an Säuglinge oder Kinder verabreicht wird, ist eine engmaschige Überwachung, einschliesslich von Kontrollen des Gerinnungsstatus, obligatorisch. Dies gilt auch für die Anwendung von Heparin zur Thromboseprophylaxe („Niedrigdosis“-Therapie).

Heparinresistenz

Einige Patienten benötigen ungewöhnlich hohe Dosen Heparin, um den therapeutischen Zielbereich deraPTTzu erreichen (Heparinresistenz). In einigen Fällen kann dies auf ein unterschiedliches Ansprechverhalten auf denaPTT-Assay zurückzuführen sein. Daher darf eine Verabreichung von höherenHeparindosenbei Patienten mitHeparinresistenznur auf der Grundlage zusätzlicher Bestimmungen des Anti-Xa-Spiegels durchgeführt werden (Zielbereich 0,35-0,7I.E./ml).

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält62.5mg Benzylalkohol pro Durchstechflacheentsprechend12.5mg/ml.Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen ("Gasping- Syndrom") verbunden.

Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.

Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ("metabolische Azidose") nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Dieses Arzneimittel enthältmax.5mg Natrium/mlentsprechend 0,63% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g

Andere Arzneimittel

Wirkungsverstärkung

Eine klinisch signifikante Verstärkung der Wirkung von Heparin, möglicherweise mit einer erhöhten Blutungsneigung, kann verursacht werden durch:

·Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure,Ticlopidin, Clopidogrel undDipyridamol,Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten

·Fibrinolytika

·andere Antikoagulanzien (z.B.Cumarinderivate,Fondaparinux, Dabigatran, andereHeparineoderheparinähnlicheSubstanzen)

·nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B.Ketorolac, intravenösesDiclofenac)

·Penicillin in hohen Dosen

·Zytostatika mit Ausnahme vonDoxorubicin

·Dextrane

Die gleichzeitige Anwendung von Heparin undThrombolytika(wie z.B.Alteplase,Streptokinase) kann zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führen (siehe auch «Dosierung/ Anwendung»)

Wirkungsabschwächung

Die Wirkung von Heparin kann abgeschwächt werden durch:

·Doxorubicin

·Nitrate: Bei gleichzeitigerintravenöserInfusion vonGlyceroltrinitratwurde über eine reduzierte Aktivität von Heparin berichtet.Nach Absetzen von Nitroglycerin kann es zu einem sprunghaften Anstieg deraPTTkommen. Bei Verabreichung von Heparin während einerNitroglycerininfusionsind eine engmaschige Überwachung deraPTTund eine Anpassung derHeparindosiserforderlich.

·Basische Arzneimittel (z.B.Phenothiazin, trizyklische Psychopharmaka, Antihistaminika):gegenseitige Abschwächung der Wirkung durchSalzbildung.

Einfluss von Heparin auf die Wirkung anderer Arzneimittel

Arzneimittel, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen(z.B.Aliskiren, ACE-Hemmer)dürfen nur unter sorgfältiger Überwachung gleichzeitig mit Heparin angewendet werden.Siehe auch Abschnitt«Unerwünschte Wirkungen».

Heparin aktiviert nachweislich die Lipoproteinlipase im Plasma. Dies gilt es zu berücksichtigen, wenn Heparin begleitend zu anderen Arzneimitteln mit bekannter hoher Plasmaproteinbindung und enger therapeutischer Breite verabreicht wird (z.B. herzwirksame Glykoside).

Nikotinmissbrauch

Nikotin kann die Clearance von Heparin steigern und wirkt damit teilweise der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin entgegen. Siehe auch Abschnitt«Dosierung/Anwendung».

Schwangerschaft

Daten von schwangeren Frauen zeigen keineheparininduziertenFehlbildungen oder fetale/neonatale Toxizität.Tierexperimente ergaben keine Hinweise aufdirekte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt«Präklinische Daten»). Heparin passiert nicht die Plazentaschranke.

Während derSchwangerschaftkönnen Komplikationen,die sichinfolge einer Grunderkrankungund/odereiner Behandlungergeben,nicht ausgeschlossen werden.

Zudem enthält dieses Arzneimittel Benzylalkohol, das die Plazentaschranke passieren kann. Aufgrund der möglichen Schädigung des Fetus durch Benzylalkohol (siehe Abschnitte«Kontraindikationen»und«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte der Nutzen von Heparin für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fetus abgewogen werden.

Die langfristigeHeparingabekann das OsteoporoserisikobeischwangerenFrauenerhöhen(siehe auch Abschnitt«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur Anwendung von Heparin bei der Periduralanästhesie während der Wehen siehe Abschnitt«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

ZuAbortusimminenssiehe auch Abschnitt «Kontraindikationen».

Stillzeit

Heparin/Metabolitewerdennicht in die Muttermilchausgeschieden.Allerdings wird das in Heparin-NaB.Braunenthaltene Konservierungsmittel Benzylalkohol wahrscheinlich in die Muttermilch ausgeschieden und kann von einem gestillten Säugling aufgenommen werden. Deshalb ist bei der Anwendung von Heparin-NaB.Braun bei einer stillenden Frau Vorsicht geboten. Sofern verfügbar, sollte eine konservierungsmittelfreie Heparin-Natrium-Injektion/Infusion bevorzugt werden. Die langfristige Verabreichung von Heparin kann das Osteoporoserisiko bei stillenden Frauen erhöhen (siehe auch Abschnitt«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Fertilität

TierexperimentelleStudien zur Bewertung der Auswirkungen von Heparin auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt.Bei Patientinnen, die aufgrund einer Hyperkoagulabilität vermindert fruchtbar waren (z.B. Anti-Phospholipid-Syndrom), zeigte eine Behandlung mit Heparin positive Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Heparin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einflussauf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Häufigste Nebenwirkung sind Blutungen. Diese treten in den meisten Fällen in der Haut, Schleimhäuten, Wunden, im Magen-Darm-Trakt, Harntrakt und Genitaltrakt auf, können aber auch Auswirkungen auf Organe wie Gehirn und Lunge haben.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100)

Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000)

Sehr selten (<1/10'000)

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Alle Reaktionen, die aus Erfahrungen nach der Markteinführung (Spontanberichte und Literatur) abgeleitet sind, basieren ausschließlich auf einer Patientenpopulation, die weitgehend unbekannt ist. Daher können keine genauen Inzidenzen angegeben werden und werden mit der Häufigkeitskategorie „nicht bekannt" bezeichnet.

Erkrankungendes Blutes-unddesLymphsystems

Häufig:HeparininduzierteThrombozytopenievom Typ I.Zu Beginn derHeparintherapieleichteheparininduzierteThrombozytopenievom Typ I (Thrombozytenzahl 100000-150000 pro Mikroliter), ohne Thrombose. DieThrombozytopenietritt in der Regel innerhalb der ersten 5Tage der Behandlung auf und ist wahrscheinlich auf eine direkte Wirkung auf die Thrombozyten zurückzuführen

Nicht bekannt:Eosinophilie

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt:Bleibende oder vorübergehende Lähmung durchsubarachnoidaleoder epidurale Hämatome nachneuraxialerAnästhesie.Toxische Reaktionen aufgrund von Benzylalkohol.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich:Vorübergehende Alopezie nach langfristiger Verabreichung, Hautnekrosen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt:Osteoporose (nach langfristiger Verabreichung von Heparin) (siehe auch Abschnitte«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und«Schwangerschaft,Stillzeit»).

EndokrineErkrankungen

Selten:Hypoaldosteronismus, der zu Hyperkaliämie und metabolischer Azidose führt, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Diabetes mellitus.Siehe auch Abschnitt«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Gefässerkrankungen

Sehr häufig:Blutungen(siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).Abhängig von der Dosis erhöhte Inzidenz von Blutungen aus einem Organ oder Gewebe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:Lokale Gewebereaktionen an der Injektionsstelle, wie Verhärtung, Rötung, Verfärbung und kleinereHämatome.

Erkrankungendes Immunsystems

Gelegentlich:Allergische Reaktionen aller Arten und Schweregrade, mit unterschiedlichen Erscheinungsformen(z.B.Urtikaria, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen, Blutdruckabfall).

Selten:Allergische Reaktionen aufBenzylalkohol.SchwereheparininduzierteantikörpervermittelteThrombozytopenie(heparininduzierteThrombozytopenieTyp II, siehe unten).

Sehr selten: Anaphylaktischer Schock insbesondere bei sensibilisierten Patienten, die zuvor Heparin erhalten hatten.Auftreten einerThrombozytopenievom Typ II mit einer Verzögerung von bis zu mehreren Wochen nach Ende der Verabreichung von Heparin.

Nicht bekannt:Allergie vom verzögerten Typ (z.B. Hautläsionen, erythematöse Papeln und Plaques an der Injektionsstelle), die mit einer Latenz von bis zu mehreren Monaten auftreten können.

Leber und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:Anstieg der Leberenzymwerte (Anstieg der Serumkonzentrationen der Transaminasen (AST, ALT), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, Laktat-Dehydrogenase und Lipase, was möglicherweise zu erhöhten Spiegeln freier Fettsäuren führt). Diese Reaktionen sind allerdings reversibel.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten:Priapismus.

Angaben zu bestimmten Nebenwirkungen

HeparininduzierteThrombozytopenievom Typ II

Eine schwereheparininduzierte, antikörpervermittelteThrombozytopenie(Typ-II-Thrombozytopenie, HIT II), gekennzeichnet durch Thrombozytenzahlen deutlich unter 100 000 pro Mikroliter oder einen raschen Rückgang auf weniger als 50Prozent des Ausgangswertes, wird begleitet von arteriellen oder venösen Thrombosen oder Embolien, Verbrauchskoagulopathie sowie Hautnekrosen an der Injektionsstelle. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin kann reduziert sein.

Bei Patienten ohne bereits bestehende Überempfindlichkeit gegen Heparin beginnt die Abnahme der Thrombozytenzahl typischerweise 5 bis 14Tage nach Beginn derHeparintherapie. Bei Patienten mit bestehenden Antikörpern gegen Heparin beginnt eine derartige Abnahme bereits nach wenigen Stunden. Es wurde gezeigt, dass ein stärkeres Trauma und die damit verbundene stärkereFreisetzung desPlättchenfaktors4 (PF4; der HeparinPF4 Komplex ist das Antigen bei HIT II) mit größerer Wahrscheinlichkeit zur Bildung von HIT-Antikörpern und einer klinischen HIT II führt.

Sobald eineThrombozytopenievom Typ II auftritt, muss dieHeparinverabreichungumgehend abgebrochen werden. Die Notfallbehandlung hängt von der Art und Schwere der Symptome ab. Eine erneute Exposition des Patienten gegenüber parenteralem Heparin ist absolut kontraindiziert.

Patienten, die sich einer extrakorporalen Zirkulation unterziehen

Grundsätzlich können die gleichen Nebenwirkungen wie bei anderen Patienten auftreten. Hämodialyse-Patienten können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von anaphylaktischen oderanaphylaktoidenReaktionen aufweisen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-PortalElViS(ElectronicVigilanceSystem) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unterwww.swissmedic.ch.

Anzeichen undSymptome

Blutungen zumeist aus Haut, Schleimhäuten und Wunden sowie im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt.Blutungskomplikationen können auch Auswirkungen auf Organe haben, z.B. auf Gehirn und Lunge.Blutdruckabfall, Abfall desHämatokritwertesoder andere Symptome können Zeichen einer okkulten Blutung sein.

Behandlung

Leichteoder mittelschwere, nicht lebensbedrohlicheBlutungen:

Heparin solltegestoppt werden.

Schwere, lebensbedrohliche Blutungen:

Nach Ausschluss anderer Blutungsursachen, wie Mangel an Gerinnungsfaktoren oder Verbrauchskoagulopathie, Gabe von Protamin zur Aufhebung derHeparinwirkung.Protamin solltemit grosser Vorsicht und nur bei lebensbedrohlichen Blutungen verabreicht werden, da bei vollständigerNeutralisation des Heparins ein erhöhtes Risiko für ein erhöhtes Thromboserisiko besteht.Die Serumhalbwertszeit und die Art der Verabreichung von Heparin sind zu berücksichtigen.

Protamin wirdschnellerals Heparinaus dem Kreislauf eliminiert. Die Wirksamkeit derNeutralisierung istdurchBestimmungenderaPTTzu kontrollieren.

Heparin ist nichtdialysierbar.

ATC-Code

B01AB01

Wirkungsmechanismus

Heparin ist einpolydispersesMucopolysaccharid, welches über eine spezifischePentasaccharidsequenz(enthält einen 3-O-sulfatierten-Glucosaminrest) anAntithrombinIII (AT III) bindet.Diese Komplexbildung erhöht die biologische Aktivität von AT III um einen Faktor von etwa 1000.

AktiviertesAT IIIhemmt zahlreiche Serinproteasen, zu denen auch die GerinnungsfaktorenXIIa,XIa,Xa,VIIaundIIagehören. FaktorVIIaist nur mässig empfindlich, FaktorIIa(Thrombin)undXahingegen stark empfindlich gegen die Wirkung des AT-III-Heparin-Komplexes.NiedrigeHeparindosenbeschleunigenüberwiegenddie InaktivierungvonFaktorXa. Dies erklärt die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Heparin bei der Prophylaxe vonThromboembolien. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin hängt von derAntithrombin- undFibrinogenkonzentrationab. HoheHeparindoseninaktivieren im Überschuss gebildetes Thrombin und verhindern somitdie Bildung von Fibrin aus Fibrinogen. Heparin beeinflusst auch dieThrombozytenfunktion.

Bestimmte in den ThrombozytenenthalteneStoffe(Plättchenfaktor4) neutralisieren Heparin.

Heparin aktiviert nachweislich die Lipoproteinlipase im Plasma (siehe Abschnitt«Interaktionen»).

Auswirkungen auf die Knochenbildung

Es wurde gezeigt, dass Heparin unabhängig von seiner gerinnungshemmenden Wirkung dieOsteoblastenbildungunterdrückt und Osteoklasten aktiviert.

Kinder und Jugendliche

Die Plasmakonzentrationen vonAntithrombinsind bei der Geburt physiologisch niedrig (ca. 0,5I.E/ml) und steigen nicht vor einem Alter von 3Monaten auf die Werte Erwachsener an. Neben der Notwendigkeit, bei Kindern höhere Dosen zu verwenden, kann auch das physiologisch niedrigeAntithrombinin den ersten Lebensmonaten die Wirksamkeit vonunfraktioniertemHeparin begrenzen, sowie Krankheitszustände, die die Plasmakonzentrationen von AT weiter verringern (d.h.nephrotischesSyndrom, Leberzirrhose, L-Asparaginase-Behandlung bei akuterLymphoblastenleukämie) und erhöhte Plasmakonzentrationen von Akute-Phase-Proteinen, die Heparin binden.

Die Kapazität des Plasmas zur Bildung von Thrombin ist bei Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen sowohl verzögert als auch vermindert und ähnlich wie im Plasma von Erwachsenen, die therapeutische Mengen Heparin erhalten. Nach dem Säuglingsalter erhöht sich die Kapazität des Plasmas zur Bildung von Thrombin, bleibt jedoch während der Kindheit ungefähr 25% geringer als bei Erwachsenen (siehe auch Abschnitt«Dosierung/Anwendung»)

Pharmakodynamik

Siehe«Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Es sind keine Daten vorhanden.

Absorption

Wegen seiner hohen relativen Molekülmasse und seiner negativen Oberflächenladung wird Heparin nicht aus dem Darm resorbiert, eine parenterale Aufnahme (i.v.oders.c.) oder Inhalation ist jedoch möglich.

Bioverfügbarkeit nach parenteraler Verabreichung siehe unter Distribution

Distribution

Heparin ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (LDL, Globuline, insbesondereAntithrombinund Fibrinogen).Daher ist dasVerteilungsvolumenim Allgemeinen durch dasPlasmavolumen begrenzt. Dies gilt auch bei Erwachsenen, die sich einer Dialyse unterziehen; hier wurde ein Verteilungsvolumen von ca. 0,07l/kg angegeben

Bioverfügbarkeit

Bei Gabe mittels intravenöser Injektion tritt die Wirkung von Heparin unmittelbar nach der Verabreichung ein.

Nach subkutaner Verabreichung weist Heparin eine nichtlineare Kinetik auf, da bei der Clearance eine Kombination aus Sättigungs- und Nichtsättigungs-Mechanismen vorliegt. Dieser Effekt verringert daher die ungebundeneHeparinfraktionund auch die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin bei niedrigen Konzentrationen. Darüber hinaus hemmt die Bindung von Heparin an den Von-Willebrand-Faktor dieThrombozytenfunktion. Die Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Heparin ist dosisabhängig. Die Bioverfügbarkeit der Anti-Faktor-Xa-Aktivität nimmt mit der zugeführten Dosis zu und reicht von etwa 30% bei niedrigen Dosen bis zu 100% bei hohen Dosen. Daher erfolgt der Wirkungseintritt von Heparin nach subkutaner Injektion verzögert - etwa 0,5 bis 1Stunde nach Verabreichung.

Wenn eine sofortige gerinnungshemmende Wirkung erforderlich ist, sollte die subkutane Anfangsdosis zusammen mit einer intravenösenBolusinjektionverabreicht werden.

Metabolismus

Nach der parenteralen Verabreichung wird Heparin aus dem Blut durch eine sättigbare Phase eliminiert, einschliesslich der Bindung an das retikuloendotheliale System (z.B. endotheliale Zellrezeptoren, Makrophagen), wo es internalisiert unddepolymerisiertwird, gefolgt von einem Abbau in der Leber durchHeparinasenund Ausscheidung über den Urin, vorwiegend in Form vondepolymerisierteminaktiviertem Heparin. Heparin wird sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion ausgeschieden.

Für die interindividuelle Halbwertszeit wurden etwa 1 bis 2Stunden angegeben. Sie hängt von der tatsächlich verabreichten Dosis, der Leber- und Nierenfunktion und von Begleiterkrankungen ab.

Elimination

Siehe Abschnitt«Metabolismus».

Kinetik speziellerPatientengruppen

Es sind keine Daten vorhanden.

Basierend auf den verfügbaren Daten zur Toxizität bei wiederholter Gabe,Genotoxizität,undzur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In tierexperimentellenStudienwurdennurWirkungenbeobachtet, die bereits für den Menschen in Abschnitt«Unerwünschte Wirkungen»beschrieben wurdenwieOsteoporose undBlutungen.

Studien zum kanzerogenen Potenzial wurden nicht durchgeführt.

Inkompatibilitäten

Heparin bildet Salze mit alkalischen Wirkstoffen (trizyklische Psychopharmaka, Antihistaminika oder Chinin), die zu einer gegenseitigen Schwächung ihrer Wirkungen führen.

Heparin ist mit vielen injizierbaren Präparaten unvereinbar, z. B. mit einigen Antibiotika,Opioidanalgetikaund Antihistaminika.

Heparin-NatriumB.Braundarf nurzur intravenösen Infusion mitdiesenInfusionslösungengemischtwerden:

●Natriumchlorid 9mg/ml Infusionslösung

●Glucose 50mg/ml Infusionslösung

●Glucose 100mg/ml Infusionslösung

●Ringer-Infusionslösung.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Heparin kann die Ergebnisse zahlreicher Laboruntersuchungen verfälschen, z.B. die Blutsenkungsgeschwindigkeit sowieErythrozytenresistenz- und Komplementbindungstests.

Heparin-Na B. Braun kann niedrige Cholesterinwerte im Serum vortäuschen.

Die Serum-Transaminasen (SGOT, SGPT, γ-GT) wie auch die Lipase im Serum können unter Heparin-Na-Gaben pathologisch verändert sein.

Bei heparinisierten Patienten können zu hohe T3- und T4-Werte beobachtet werden.

Unter Heparin-Na-Gaben können die Blutzuckerwerte umbis zu30 mg/100 ml überhöht sein.

DerBromsulphthalein-Test sollte nicht unmittelbar nach Verabreichung von Heparin-Na durchgeführt werden, da die Ergebnisse falsche Rückschlüsse auf die Leberfunktion zulassen könnten.

Haltbarkeit

Das Arzneimitteldarf nur bis zu demmit «Exp» aufdem Etikett oderder äusseren Verpackungvermerkten Verfalldatum verwendet werden.

Nach Anbruch des Behältnisses

Eine Durchstechflasche kann nach der ersten Entnahme bis zu 14Tage aufbewahrt werden, vorausgesetzt, die Entnahme erfolgte unter strengen aseptischen Bedingungen. Der Zeitpunkt der Erstentnahme ist auf dem Etikett zu vermerken.

Nach Verdünnung gemäss Anweisungen

Verdünnungen mit den in Abschnitt«Inkompatibilitäten»angegebenen Lösungen sind chemisch und physikalisch bei Raumtemperatur für 48Stunden stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten Verdünnungen unmittelbar verwendet werden. Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25°C) lagernund ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nichtverabreichen, wenn die LösungAnzeichen für eine Verschlechterungzeigt, d.h. Trübung,Bodensatzoder Verfärbung, oder wenn das Behältnis beschädigt ist.

46613 (Swissmedic)

HEPARIN-NA braun 25000 ie/5ml 10 amp 5 ml [B]

B.BraunMedical AG,Sempach

Februar2021

Heparin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: B01AB01
Indikation: Thrombose-Prophylaxe
Art der Anwendung: HARM

Heparin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: B01AB01
Indikation: Thrombose-Therapie
Art der Anwendung: HARM

Heparin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: B01AB01
Indikation: Thrombose-Therapie (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Heparin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: B01AB01
Indikation: Thrombose-Prophylaxe (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

ATC-Code: B01AB01, B01AB05, B01AB04, B01AB06
Wirkstoff: Heparin
Hauptindikation: Antikoagulation, Thromboseprophylaxe, Venenkrankheiten, Hämorrhoiden

ATC-Code: B01AB01, B01AB05, B01AB04, B01AB06, B01AB09
Wirkstoff: Heparin
Hauptindikation: Antikoagulation, Thromboseprophylaxe, Venenkrankheiten, Hämorrhoiden

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