Wirkstoffe

Danaparoidum natricum.

Hilfsstoffe

Natrii sulfis (E221) 0.9 mg/0.6 ml, natrii chloridum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile.

Gesamtgehalt Natrium: 9.75 mg/0.6 ml.

Injektionslösung zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.

Eine Ampulle zu 0.6 ml enthält 750 Antifaktor-Xa-Einheiten (1250 Anti-Faktor-Xa-Einheiten pro ml).

Klare, farblose bis schwach-gelbliche Lösung.

Prävention und Therapie thromboembolischer Störungen bei Patienten, die dringend parenterale Antikoagulation bei bestehender oder anamnestischer Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) bedürfen.

Vorbeugung von tiefen Beinvenenthrombosen (DVT) und Folgezuständen, vor allem bei orthopädischen Eingriffen sowie grossen Bauch- oder Thoraxoperationen.

Orgaran sollte nur intravenös oder subkutan und nicht auf intramuskulärem Weg verabreicht werden.

Dosierungsempfehlungen für HIT-Patienten

Prävention einer Thromboembolie bei akuter HIT (<3 Monate, d.h. mit zirkulierenden Heparin-induzierten Antikörpern).

Bei der Festlegung der Dosierung sind Körpergewicht und Blutungsrisiko zu berücksichtigen. Bei Patienten ohne erhöhtes Blutungsrisiko wird gleichzeitig mit der ersten s.c. Injektion ein i.v.-Bolus von 750 Anti-Xa-Einheiten (KG >90 kg: 1250 Anti-Xa-Einheiten) empfohlen.

KG ≤90 kg	3 x tgl. 750 Anti-Xa-Einheiten s.c. über 7-10 Tage.
KG >90 kg	3 x tgl. 1250 Anti-Xa-Einheiten s.c. über 7-10 Tage.

Bei Patienten, für die keine geeignete antithrombotische Alternative besteht, kann, falls erforderlich, die Behandlungsdauer verlängert werden. Die Plasmaspiegel im Steady-State sollten 0.8 Anti-Xa-Einheiten nicht überschreiten. Bei Patienten mit Blutungsrisiko sollten die Anti-Xa-Plasmaspiegel im Steady-State 0.4 Einheiten/ml nicht überschreiten. Für Patienten ohne erhöhtes Blutungsrisiko ist das intravenöse Dosierungsschema eine Alternative.

Akutprävention einer thromboembolischen Erkrankung bei HIT in der Anamnese (>3 Monate zurück, d.h. ohne zirkulierende Antikörper)

KG ≤90 kg	2 x tgl. 750 Anti-Xa-Einheiten s.c. über 7-10 Tage.
KG >90 kg	2 x tgl. 1250 Anti-Xa-Einheiten oder 3 x tgl. 750 Anti-Xa-Einheiten s.c. über 7-10 Tage.

Bei Patienten, für die keine geeignete antithrombotische Alternative besteht, kann, falls erforderlich, die Behandlungsdauer verlängert werden.

Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen oder Thromboseprophylaxe während der kontinuierlichen Hämodialyse/-filtration

KG 55-90 kg	2250 Anti-Xa-Einheiten als i.v.-Bolus, gefolgt von einer i.v.-Infusion von 400 Einheiten/h über 4 Stunden, 300 Einheiten/h über 4 Stunden und anschliessender Erhaltungstherapie mit 150-200 Einheiten/h i.v. über 5-7 Tage.
KG <55 kg	Wie oben, aber mit 1500 Anti-Xa-Einheiten als i.v.-Bolus.
KG >90 kg	Wie oben, aber mit 3750 Anti-Xa-Einheiten als i.v.-Bolus.

Wenn die Lebensdauer des Hämofilters aufgrund von Thrombenbildung stark herabgesetzt ist, kann in den ersten Stunden der Erhaltungstherapie die Infusionsgeschwindigkeit erhöht werden (bis 600 Einheiten pro Stunde). Nach mehreren Behandlungstagen mit i.v.-Dauerinfusion kann auf orale Antikoagulantien oder auf Orgaran s.c. (2-3 x tgl. 750 Anti-Xa-Einheiten) umgestellt werden. Bei Patienten, für die keine geeignete antithrombotische Alternative besteht, kann, falls erforderlich, die Behandlungsdauer verlängert werden. Die erwarteten Anti-Xa-Plasmaspiegel sollten 1.0 Einheiten/ml nicht überschreiten.

Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen bei HIT-Patienten

Überwachung

Die Anti-Xa-Aktivität im Plasma korreliert linear mit der verabreichten Dosis Danaparoid-Natrium. Im Allgemeinen ist keine Überwachung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma erforderlich. Empfohlen wird diese nur bei Patienten mit Niereninsuffizienz, aussergewöhnlich geringem (<55 kg) bzw. erhöhtem (>90 kg) Körpergewicht sowie bei älteren Patienten (>75 Jahre).

Patienten mit Niereninsuffizienz oder einem Körpergewicht >90 kg

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von >90 kg oder mit milder bis mässiger Niereninsuffizienz sollte die Anti-Xa-Aktivität im Plasma 3-5 Tage nach Start der Orgaran-Behandlung überprüft werden (funktioneller Anti-Xa-Test mit chromogenem Peptidsubstrat). Sollten die Werte nicht innerhalb des Zielbereiches sein, sollte die Orgaran Dosis angepasst und die Anti-Xa-Aktivität im Plasma 2-3 Tage später nochmals überprüft werden.

Intermittierende Hämodialyse

Bei Niereninsuffizienz kann die antikoagulative Wirkung von Orgaran verstärkt sein. Daher sollte die Dosis von Orgaran an die bei der vorhergehenden Dialyse im Plasma bestimmte Anti-Xa-Aktivität angepasst werden. Nach 3-5 Dialysen wird meist eine stabile Prädialyse Dosis erreicht.

Bei Dialyse jeden 2. Tag oder weniger häufig: 3750 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 2250 Einheiten) i.v. als Bolus kurz vor jeder der ersten beiden Hämodialysen. Für anschliessende Dialysen 3000 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 2000 Einheiten) i.v., sofern sich keine Fibrinfäden in der Blasenkammer befinden.

Bei täglicher Dialyse: 3750 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 2250 Einheiten) als i.v.-Bolus kurz vor der ersten Dialyse und 2250 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 2000 Einheiten) kurz vor der 2. Dialyse.

Vor der 2. und jeder folgenden Dialyse sollte eine Probe zur Bestimmung der Anti-Xa-Spiegel entnommen werden, anhand derer die zu applizierende Dosis für die 3. und folgende Dialysen festgelegt wird. Gemäss dem erhaltenen Anti-Xa-Plasmaspiegel werden die folgenden Dosen für nachfolgende Dialysen empfohlen.

<0.3 Einheiten/ml: 3000 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 2000 Einheiten).

0.3-0.35 Einheiten/ml: 2250 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 1500 Einheiten).

0.35-0.4 Einheiten/ml: 2000 Anti-Xa-Einheiten (bei KG <55 kg: 1500 Einheiten).

>0.4 Einheiten/ml: keine Orgaran-Verabreichung vor der Dialyse. Falls sich allerdings Fibrinfäden in der Blasenkammer bilden, können dem Patienten, unabhängig vom KG, 1500 Einheiten appliziert werden. Während der Dialyse sollten die Anti-Xa-Plasmaspiegel zwischen 0.5-0.8 Einheiten/ml liegen.

Falls eine Orgaran-Dosis für eine Dialyse wegen eines zu hohen prädialytischen Anti-Xa-Plasmaspiegels ausgelassen werden muss, ist die Dosis für die nächste Dialyse mit derjenigen der vorhergehenden Dialyse identisch.

Dosierung zum Spülen

Eine Ampulle Orgaran wird in 50 ml Kochsalzlösung aufgelöst. 5-10 ml dieser Lösung können bei Bedarf zum Spülen der intravaskulären Anschlüsse verwendet werden.

Gefässoperationen oder invasive vaskuläre Eingriffe

KG ≤90 kg	2250 Anti-Xa-Einheiten als i.v.-Bolus, gefolgt frühestens 6 Stunden postoperativ und bei adäquater Hämostase von einer Erhaltungstherapie mit 150-200 Anti-Xa-Einheiten/h i.v. über 5-7 Tage.
KG >90 kg	3750 Anti-Xa-Einheiten als i.v.-Bolus, gefolgt frühestens 6 Stunden postoperativ und bei adäquater Hämostase von einer Erhaltungstherapie mit 150-200 Anti-Xa-Einheiten/h i.v. über 5-7 Tage.

Gefässoperationen umfassen PTCA (Ballon Angioplastie) mit oder ohne Stents, Setzen oder Entfernen einer Intra-aortalen Ballonpumpe oder eines Vena Cava Filters und Herzkatheterisierung.

Wird innerhalb 6 Stunden ein weiterer operativer Eingriff vorgenommen, z.B. eine Angioplastie, darf der i.v.-Bolus nicht nochmals verabreicht werden.

Die Umstellung auf orale Antikoagulantien oder auf Orgaran 2-3 x tgl. 750 Anti-Xa-Einheiten s.c. ist nach mehrtägiger Erhaltungstherapie möglich.

Kardiopulmonale Eingriffe mit Herz-Lungen-Maschine

Orgaran sollte im Rahmen des chirurgischen Eingriffs nur angewendet werden, wenn die Operation nicht verschoben werden kann, bis die HIT-Antikörper nicht mehr nachweisbar sind, und kein anderes Antithrombotikum zur Verfügung steht. Da Orgaran nicht durch Protamin neutralisiert werden kann, wird vorwiegend die postoperative Prophylaxe empfohlen.

Sollte Orgaran im Rahmen der Operation erforderlich sein, wird Orgaran als i.v.-Bolus von 125 Anti-Xa-Einheiten/kg KG unmittelbar nach der Thorakotomie, aber noch bevor der Patient an den kardiopulmonalen Bypass angeschlossen wird, verabreicht. Zusätzlich wird Orgaran der Auffüllflüssigkeit der Herz-Lungen-Maschine zugesetzt (bevor der Patient an das Gerät angeschlossen wird, sollte das Gerät mit Ladeflüssigkeit, der Orgaran (3 Anti-Xa-Einheiten/ml) zugesetzt wurde, durchgespült werden). Nach Anschluss an die Herz-Lungen-Maschine werden 7 Anti-Xa-Einheiten/kg KG als i.v. Infusion bis 45 Minuten vor dem erwarteten Abschalten der Herz-Lungen-Maschine verabreicht. Sollte es intraoperativ zu Thrombenbildung kommen, kann i.v. ein Bolus von 1250 Anti-Xa-Einheiten verabreicht werden (bei <55 kg KG 750 Einheiten).

Falls Orgaran oder ein anderes Antithrombotikum während der Herz-Lungen-Operation verwendet wurde und postoperativ eine Thromboseprophylaxe erforderlich ist, kann, sobald eine adäquate Hämostase erreicht ist (üblicherweise 6-12 Stunden nach der Operation), Orgaran entweder subkutan in einer Dosis von 1500-2250 Anti-Xa-Einheiten aufgeteilt in Einzeldosen oder als intravenöse Infusion von 150-200 Anti-Xa-Einheiten/h verabreicht werden.

Die zu erwartenden Anti-Xa-Plasmaspiegel liegen während des Bypasses bei 1.5-2.0 Einheiten/ml.

Umstellung von Orgaran auf orale Antikoagulantien

Die Umstellung von Orgaran auf orale Antikoagulantien wird erst dann empfohlen, wenn eine adäquate antithrombotische Kontrolle mit Orgaran erreicht ist. Das Vorgehen der Umstellung ist abhängig von der Orgarandosierung.

Umstellung von Orgaran s.c. 750 Anti-Xa-Einheiten 2 oder 3 x tgl.: Die Einnahme der oralen Antikoagulantien kann 72-96 Stunden vor Beendigung der Therapie mit Orgaran begonnen werden, damit therapeutische Spiegel erreicht werden (INR).

Umstellung von Orgaran s.c. 1250 Anti-Xa-Einheiten 2 oder 3 x tgl.: Bei Beginn der Einnahme der oralen Antikoagulantien zunächst Reduktion der Orgarandosis auf 2 x tgl. 750 Anti-Xa-Einheiten s.c. und Beendigung der Therapie, wenn therapeutische Spiegel erreicht werden.

Umstellung von i.v.-Infusion von Orgaran: Orale Antikoagulantien werden zusammen mit der Infusion verabreicht (Maximale Infusionsrate: 300 Einheiten/h), welche beendet wird, wenn die IN-Ratio ≥1.5 beträgt. Bei hohem Blutungsrisiko sollte die Infusion beendet, und 2 x tgl. 750 Anti-Xa-Einheiten Orgaran s.c. injiziert werden. 24 Stunden später sollte die Umstellung auf orale Antikoagulantien begonnen werden wie zuvor beschrieben. Alternativ kann nach Beendigung der Infusion mit Orgaran nach einem Intervall von 12 Stunden direkt mit der oralen Antikoagulation begonnen werden.

Pädiatrische Behandlung (Patienten mit HIT, Alter bis 18 Jahre oder KG <55 kg)

Die Erfahrung mit Orgaran ist auf die Anwendung bei 36 Kindern im Alter von zwei Wochen bis 17 Jahre begrenzt. Die Dosierung sollte sich nach dem Anti-Xa-Plasmaspiegel und dem Blutungsrisiko richten.

	Altersgruppe	Dosierung in Anti-Xa-Einheiten (E)	Anti-Xa-Aktivität im Plasma
Prophylaxe	≤2 Jahre 9-17 Jahre	8-144 E/kg/Tag 20-25 E/kg/Tag	0.1-0.4 E/ml
Behandlung	≤2 Jahre 9-17 Jahre	Keine Daten Bolus i.v. 30 E/kg + 29-130 E/kg/Tag	0.4-0.7 E/ml nach i.v. Bolus 0.4-0.8 E/ml im Steady State
Herzkatheter	≤2 Jahre 9-17 Jahre	Bolus i.v. 48-120 E/kg Keine Daten	0.5-0.7 E/ml nach Bolus
Hämodialyse	≤2 Jahre 9-17 Jahre	Keine Daten Bolus i.v. 27-86 E/kg	0.5-0.8 E/ml während Dialyse
CAPD	≤2 Jahre 9-17 Jahre	5-43 E/kg/Tag Keine Daten
Herzoperation	≤2 Jahre 9-17 Jahre	350 E/kg/Operation >150-311 E/kg/Operation	0.8-2.0 E/ml intraoperativ

Patienten ohne HIT (DVT Prophylaxe)

KG ≤90 kg	750 Anti-Xa-Einheiten s.c. zweimal täglich über maximal 14 Tage.
KG >90 kg	750 Anti-Xa-Einheiten s.c. dreimal täglich oder 1250 Anti-Xa-Einheiten zweimal täglich über maximal 14 Tage.

Bei Patienten, für die keine geeignete antithrombotische Alternative besteht, kann, falls erforderlich, die Behandlungsdauer verlängert werden.

Im Allgemeinen ist eine Überwachung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma nicht erforderlich.

Bei chirurgischen Eingriffen sollte mit dieser Dosierung vor der Operation begonnen werden, wobei die letzte Dosis 1-4 Stunden vor dem Eingriff zu verabreichen ist.

Spezielle Dosierungsempfehlungen (Nicht-HIT-Patienten)

Bei Patienten >90 kg Körpergewicht wird empfohlen, ein- bis zweimal pro Woche, die Anti-Xa-Spiegel zu bestimmen.

Die Dosierung bei älteren Patienten muss nicht angepasst werden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei leichter Nierenfunktionsstörung wird die übliche Dosis empfohlen, bei schwerer Nierenfunktionsstörung wird Danaparoid bei Nicht-HIT-Patienten nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird empfohlen, ein- bis zweimal pro Woche die Anti-Xa-Spiegel zu überprüfen (Test mit chromogenem Peptidsubstrat).

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Kindern und Jugendlichen gibt es keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit und bei pädiatrischen Nicht-HIT-Patienten wird die Anwendung nicht empfohlen.

– Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe.

– Schwere hämorrhagische Diathese, wie Hämophilie und idiopathische thrombozytopenische Purpura, ausser bei Patienten mit HIT und Fehlen einer alternativen antithrombotischen Behandlung.

– Unkontrollierbare aktive Blutung ausser bei Patienten mit HIT und Fehlen einer alternativen antithrombotischen Behandlung.

– Hämorrhagischer zerebrovaskulärer Insult in den vorhergehenden drei Monaten.

– Bei Patienten, die Heparin nicht zur Prophylaxe sondern als Thrombosetherapie erhalten, ist eine lokale/regionale Anästhesie bei elektiven chirurgischen Eingriffen kontraindiziert.

– Schwere Nieren- und Leberinsuffizienz, ausser bei HIT und Fehlen einer alternativen antithrombotischen Behandlung.

– Schwere unkontrollierte Hypertonie.

– Aktives Gastroduodenalulcus, ausser dieses ist der Operationsgrund.

– Diabetische Retinopathie.

– Akute bakterielle Endokarditis, ausser bei HIT und Fehlen einer alternativen antithrombotischen Behandlung.

Orgaran enthält Natriumsulfit. Bei Asthmapatienten mit Sulfit-Überempfindlichkeit können Bronchospasmen und/oder ein anaphylaktischer Schock auftreten.

Antikörper-induzierte Thrombozytopenie, wie sie durch (niedermolekulares) Heparin verursacht sein kann, wurde bei der Anwendung von Orgaran beobachtet, aber nur bei Patienten, die bereits gegen Heparin oder niedermolekulares Heparin sensibilisiert waren.

Orgaran sollte nicht bei positivem in-vitro Test (Kreuzreaktion) auf Heparin-induzierte Antikörper nach Orgarangabe bei Patienten mit HIT verwendet werden, ausser es gibt keine adäquate Alternative für die antithrombotische Therapie. Die Inzidenz der Kreuzreaktivität von Orgaran mit Heparin-induzierten Antikörpern vor Beginn der Therapie beträgt etwa 5%. Die Inzidenz der Kreuzreaktivität während der Orgaran Therapie beträgt etwa 3%. Häufig war der Kreuzreaktivitätstest bei diesen Patienten vor der Behandlung negativ. Trotz des sehr geringen Risikos einer Antikörper-induzierten Thrombozytopenie ist es empfehlenswert, die Thrombozytenzahl regelmässig zu überprüfen. Sollte eine Antikörper-induzierte Thrombozytopenie auftreten, sollte die Verwendung von Orgaran gestoppt und alternative Methoden in Betracht gezogen werden.

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit mässig verminderter Nieren- und/oder Leberfunktion mit beeinträchtigter Hämostase, ulzerösen Läsionen des Magen-Darm-Traktes oder anderen Krankheiten, die mit einer erhöhten Gefahr von Blutungen in ein vitales Organ verbunden sind.

Da bei HIT-Patienten nach einer Herz-Lungen-Operation schwere Blutungen auftreten können, wird Orgaran während der Operation nicht empfohlen, ausser es ist keine alternative antithrombotische Behandlung verfügbar.

Es sollte beachtet werden, dass die Anti-Xa-Einheiten von Orgaran einen anderen klinischen Bezug haben als die Aktivitätsangaben bei Heparin oder niedermolekularen Heparinen.

Bei der prophylaktischen Anwendung von niedermolekularen oder unfraktionierten Heparinen wurde über Fälle von intraspinalen Hämatomen berichtet. Daher sollte Orgaran bei Patienten, die sich einer Lumbalpunktion bzw. einer Spinal- oder Periduralanästhesie unterziehen, mit Vorsicht und nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Bei Durchführung einer rückenmarksnahen Blockade sollten die Patienten regelmässig im Hinblick auf Zeichen und Symptome von neurologischen Ausfällen überwacht werden; dabei ist insbesondere auf anhaltende sensorische oder motorische Defizite zu achten. Wenn auf Grund bestimmter Anzeichen oder Symptome ein Verdacht auf ein Hämatom im Wirbelkanal besteht, sind umgehend eine Diagnose und Behandlung inklusive Rückenmarksdekompression angezeigt (siehe auch «Kontraindikationen»).

Orgaran enthält Natriumsulfit, das selten schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen kann.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0.6 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Orgaran kann gleichzeitig mit Cumarinen, Thrombolytika, Acetylsalicylsäure oder potentiell ulzerogenen Arzneimitteln wie Kortikosteroiden, unter Einhaltung der erforderlichen Vorsichtsmassnahmen, angewendet werden.

Es gibt keine Daten über die gleichzeitige Anwendung mit Xa-Inhibitoren und die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, welche die Plättchenfunktion beeinflussen, ausser für Aspirin.

Daten über die Beeinflussung von Schilddrüsenfunktionstests durch Orgaran liegen nicht vor.

Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

In Tierstudien sind keine teratogenen Wirkungen oder eine diaplazentare Übertragung nachgewiesen worden. Orgaran wurde erfolgreich während einer gewissen Anzahl von Schwangerschaften eingesetzt. In den wenigen Fällen, bei denen man die Anti-Xa-Aktivität im Nabelschnurblut untersuchte, wurde keine Aktivität festgestellt. In den wenigen Muttermilch-Proben, die zur Untersuchung des Übertritts von Orgaran in die Muttermilch durchgeführt wurden, wurde nur eine geringe Anti-Xa-Aktivität gefunden. Basierend auf der limitierten Datenlage sollte Orgaran deshalb während der Schwangerschaft und der Stillzeit nur bei HIT-Patienten, und nur wenn andere antithrombotische Behandlungen nicht verfügbar sind, angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Orgaran einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Orgaran kann das Blutungsrisiko erhöhen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen mit absteigendem Schweregrad angeführt.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie bei Patienten, die bereits Heparin oder niedermolekulares Heparin erhalten haben oder Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT).

Selten: Autoimmunthrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensitivität, Hypersensitivität gegen das Arzneimittel.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Purpura, makulopapulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.

Selten: Generalisierter Ausschlag, makulovesikulärer Ausschlag, Ausschlag an der Injektions- oder Infusionsstelle, makulärer Ausschlag.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Reaktion an der Injektionsstelle.

Selten: Injektionsstelle: Blutung, leichter Schmerz, Hypersensitivität, Irritation, Kältegefühl, Pruritus.

Injektions-/Infusionsstelle: Erythem, Schmerz, Schwellung, Wärmegefühl.

Infusionsstelle: Bluterguss, Reaktion.

Sehr selten: Epidural- und Spinalhämatome im Zusammenhang mit Heparinprophylaxe bei Peridural- oder Spinalanästhesie und Spinalpunktion.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Blutung nach dem Eingriff.

Gelegentlich: Hämatom nach Eingriff, intraoperative Blutung.

Selten: Blutung an Inzisionsstelle, Anastomosenblutung.

Es werden alle Blutungen als unerwünschte Wirkungen von Orgaran aufgeführt. Diese beinhalten auch die Zeichen und Symptome, welche eindeutig in Zusammenhang mit einer Blutung stehen (z.B. Anämie, herabgesetztes Hämoglobin, Erythrozyten, Hämatokrit, Schwäche, Müdigkeit, Tamponade).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Sollten schwere Blutungen auftreten, die nicht auf einen Operationsfehler zurückzuführen sind, ist Orgaran abzusetzen und eine Bluttransfusion, oder im Falle einer ausbleibenden Kontrollierbarkeit, eine Plasmapharese in Betracht zu ziehen. Obwohl Protamin die antikoagulatorische Aktivität von Orgaran teilweise neutralisiert, ist dessen Relevanz für die Aufhebung der Blutung unklar und kann deshalb nicht empfohlen werden. Die Wirkung von Orgaran auf die Anti-Xa-Aktivität kann nicht antagonisiert werden.

ATC-Code

B01AB09

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Orgaran enthält Danaparoid-Natrium, eine Mischung von niedermolekularen sulfatierten Glykosaminoglykanen aus tierischer Mukosa, bestehend aus Heparansulfat, Dermatansulfat und kleineren Mengen Chondroitinsulfat. Die Anti-Xa-Aktivität im Plasma korreliert mit der Hemmung der Thrombinbildung. Die Anti-Xa-Einheit wird vom internationalen Heparinstandard in einem Antithrombin-III enthaltenden Puffersystem abgeleitet.

Das Antikoagulations-Profil von Orgaran wird durch einen hohen Quotienten Antifaktor-Xa/Antithrombin-Aktivität gekennzeichnet, wodurch sich eine wirksame Hemmung der Thrombin- und Thrombusbildung ergibt. Der letzte Schritt in der Blutgerinnung, die Fibrinogen-Fibrin-Umwandlung, hängt entscheidend von der Thrombinbildung ab, wozu der Faktor-Xa und das Thrombin selbst wesentlich beitragen. Die Anti-Xa-Aktivität wird durch Antithrombin vermittelt und durch endogene Heparin-neutralisierende Faktoren nicht inaktiviert. Die Heparansulfat-Fraktion hat eine niedrige Affinität für Antithrombin und übt in-vitro keine signifikanten Wirkungen auf die Koagulationsfaktoren Xa und IIa aus. Sie trägt gemäss Tierstudien wesentlich zur antithrombotischen Aktivität bei. Dies ist teilweise durch einen inhibitorischen Effekt auf die Thrombin-induzierte Aktivierung von Gerinnungsfaktor IX zu erklären.

In therapeutischen Dosen hat Orgaran keine oder nur geringe Wirkung auf die hämostatische Pfropfbildung, Plättchenfunktion und Plättchen-Aggregationsfähigkeit. Im empfohlenen Dosisbereich wurde kein signifikanter Einfluss auf die Blutungszeit festgestellt. Nach intravenöser oder subkutaner Verabreichung hoher Dosen wurde eine verlängerte Blutungsdauer beobachtet.

Die antikoagulatorische Wirkung von Orgaran auf Gerinnungstests, wie die Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Kephalin-Kaolin-Gerinnungszeit und Thrombinzeit, ist gering und durch eine sehr flache Dosis-Wirkungskurve bis zu relativ hohen Dosen gekennzeichnet.

Orgaran zeigt eine niedrige serologische Kreuzreaktion (etwa 5%) mit Heparin-induzierten Antikörpern, da Orgaran kein Heparin enthält, sowie einen niedrigen Sulfatisierungsgrad und eine negative Ladung aufweist.

Klinische Wirksamkeit

Keine Daten vorliegend.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung, geschätzt nach der Wirkung auf die Anti-Xa-Aktivität im Plasma, beträgt nahezu 100%. Beim Menschen werden die höchsten Plasmaspiegel der Anti-Xa-Aktivität nach etwa 4-5 Stunden erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen wurde nicht untersucht.

Metabolismus

Tierversuche haben gezeigt, dass die Leber am Stoffwechsel nicht beteiligt ist.

Elimination

Natrium-Danaparoid wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.

Die Eliminations-Halbwertszeit von Danaparoid beträgt über die Anti-Xa Aktivität gemessen ungefähr 25 Stunden und über die Hemmung der Thrombinbildung gemessen ungefähr 7 Stunden. Die Halbwertzeiten sind unabhängig von Dosierung, Alter und Geschlecht. Die Steady-State-Spiegel der Anti-Xa-Aktivität im Plasma werden üblicherweise innerhalb von 4-5 Tagen nach Verabreichung erreicht. Wenn man die Antithrombin-Aktivität zugrunde legt, werden Steady-State-Spiegel im Plasma bereits früher erreicht, d.h. innerhalb von 1-2 Tagen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit der plasmatischen Anti-Xa-Aktivität verlängert.

Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

In Tierstudien sind keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen worden. Bei Meerschweinchen war der diaplazentare Übergang des Wirkstoffes vernachlässigbar gering.

Inkompatibilitäten

Als intravenöse Bolusinjektion sollte das Präparat alleine und nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden.

Orgaran ist mit Natriumchlorid 0.9%, Glukose 5%, Ringerlösung, Ringer-Lactat-Lösung und Glukose-Kochsalzlösung kompatibel; diese können demzufolge zur Herstellung einer Infusionslösung verwendet werden.

Orgaran sollte nicht verwendet werden, wenn sich Veränderungen im Aussehen zeigen (Trübungen, Verfärbungen) oder das Behältnis beschädigt ist.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Überwachung der antikoagulatorischen Aktivität von oralen Antikoagulantien mittels der Prothrombinzeit, dem Thrombotest und der partiellen Thromboplastinzeit ist innerhalb von 5 h nach der Orgaran-Gabe unzuverlässig. Daten zu Schilddrüsenfunktionstests liegen nicht vor.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Orgaran ist nach Verdünnen mit den zulässigen Infusionslösungen bei 15-25 °C für bis zu 48 Stunden chemisch und physikalisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2-30 °C und im Umkarton vor Licht geschützt aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

51809 (Swissmedic).

ORGARAN inj lös 750 e/0.6ml 10 amp 0.6 ml [B]

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Januar 2024.

[Version 103 D]

ATC-Code: B01AB01, B01AB05, B01AB04, B01AB06, B01AB09
Wirkstoff: Heparin
Hauptindikation: Antikoagulation, Thromboseprophylaxe, Venenkrankheiten, Hämorrhoiden

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
keine Angaben	keine Angaben	gemäss Fachinformation