Wirkstoffe

Blutgerinnungsfaktor VIII aus Humanplasma.

Hilfsstoffe

Glycin, Saccharose, Natriumchlorid (entspricht 2,3 mg/ml Natrium bzw. 11,5 mg pro 500 I.E. und 23 mg pro 1000 I.E.), Calciumchlorid

Beriate besteht aus einem weissen Pulver (Lyophilisat) und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung zur intravenösen (i.v.) Anwendung.

500/1000 I.E. Blutgerinnungsfaktor VIII aus Humanplasma.

Nach Rekonstitution mit 5 / 10 ml enthält Beriate 100 I.E. / ml Faktor VIII.

Die Aktivität (I.E.) wird mittels chromogenem Test gemäss Europäischem Arzneibuch bestimmt. Die mittlere spezifische Aktivität von Beriate beträgt ca. 400 I.E. / mg Protein.

– Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei angeborenem (kongenitalem) Faktor VIII-Mangel (Hämophilie A).

– Das Produkt kann in der Behandlung des erworbenen Faktor VIII-Mangels eingesetzt werden.

– Beriate enthält von-Willebrand-Faktor in pharmakologisch unwirksamen Mengen und kann deshalb beim von-Willebrand-Jürgens-Syndrom nicht eingesetzt werden.

Die Therapie soll unter Aufsicht eines in Hämophilie-Behandlung erfahrenen Arztes erfolgen.

Übliche Dosierung

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach Ausmass und Ort der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Menge des verabreichten Faktor VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die dem gegenwärtigen WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte entsprechen. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf das normale Humanplasma) oder in I.E. (bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben. Eine I.E. Faktor VIII-Aktivität entspricht dem Faktor VIII-Gehalt von 1 ml normalem Humanplasma.

Die Berechnung der benötigten Faktor VIII-Dosierung basiert auf dem empirischen Ergebnis, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um ca. 2% (2 I.E. / dl) der normalen Aktivität anhebt. Die benötigte Dosis wird nach folgender Formel berechnet:

Initialdosis: Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder I.E. / dl) x 0,5.

WICHTIG:

Die zu verabreichende Menge sowie die Häufigkeit der Gaben sollten sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.

Bei den folgenden Blutungsereignissen sollte die Faktor VIII-Aktivität im Plasma (in % der Norm oder I.E. / dl) im entsprechenden Zeitraum nicht unterschritten werden:

Die folgende Tabelle dient als Empfehlung für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen:

Bei der Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen 20 bis 40 I.E. Faktor VIII/kg Körpergewicht in Intervallen von 2 bis 3 Tagen. In manchen Fällen, besonders bei jungen Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig sein. Während der Behandlung sollten die Faktor VIII-Spiegel entsprechend bestimmt werden, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit wiederholter Infusionen zu steuern. Vor allem bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue gerinnungsanalytische Überwachung (Faktor VIII-Aktivität im Plasma) der Substitutionstherapie unerlässlich. Einzelne Patienten können in ihrem Ansprechen auf Faktor VIII variieren, wobei unterschiedliche Werte der In-vivo-Recovery erreicht und unterschiedliche Halbwertszeiten gesehen werden.

Die Patienten sollen bezüglich einer Entwicklung von Hemmkörpern gegen Faktor VIII überwacht werden.

Zuvor unbehandelte Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beriate bei zuvor unbehandelten Patienten wurde bisher nicht untersucht.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotlogischen Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Kindern richtet sich nach dem Körpergewicht und deshalb generell nach den gleichen Richtlinien wie für Erwachsene. Die Häufigkeit der Anwendung soll sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Erfahrungen in der Behandlung von Kindern >6 Jahren liegen vor. Daten zur Behandlung von 16 Kindern jünger als 6 Jahre liegen vor. Die vorliegenden Ergebnisse zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit waren in Übereinstimmung mit den Daten bei älteren Patienten.

Art der Anwendung

Das Auflösen von Beriate erfolgt wie im Kapitel «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Beriate soll langsam intravenös mit einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 2 ml pro Minute verabreicht werden.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannten allergischen Reaktionen auf Bestandteile des Präparates. Bei bekannter allergischer Diathese sollten Antihistaminika und Kortikosteroide prophylaktisch verabreicht werden.

Bei Auftreten von allergisch-anaphylaktischen Reaktionen sollte die Anwendung des Präparates sofort abgebrochen werden. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schocktherapie sind zu beachten (vgl. auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Beriate enthält geringe Mengen an Blutgruppen-Isoagglutininen. Dies hat keine klinische Relevanz, solange die üblichen Dosierungen bei der Therapie leichter oder mittelschwerer Blutungen gewählt werden. Wenn häufige oder sehr hohe Einzelgaben verabreicht werden, sollten jedoch Patienten mit Blutgruppen A, B bzw. AB auf Zeichen der Hämolyse bzw. auf sinkende Hämatokrit-Werte überwacht werden.

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Hämophilie A-Patienten. Diese Hemmkörper sind gewöhnlich IgG Immunglobuline, die sich gegen die Faktor VIII-Gerinnungsaktivität richten. Sie werden mittels modifiziertem Test in Bethesda-Einheiten (BE) pro ml Plasma quantifiziert. Das Risiko der Bildung von Hemmkörpern korreliert mit der Aufnahme von antihämophilem Faktor VIII, wobei das Risiko in den ersten 20 Tagen nach Exposition am höchsten ist. In seltenen Fällen entwickeln sich Hemmkörper nach den ersten 100 Tagen. Fälle von wiederkehrenden Inhibitoren (mit niedrigem Inhibitortiter/Inhibitorspiegel) wurden nach Umstellen von einem FVIII-Produkt zu einem anderen bei zuvor behandelten Patienten beobachtet, die eine Inhibitorentwicklung in der Vorgeschichte haben. Deshalb wird empfohlen, alle Patienten nach jedem Wechsel des Produktes sorgfältig auf das Auftreten von Inhibitoren zu beobachten. Grundsätzlich sollten alle Patienten, die mit Gerinnungsfaktor VIII vom Menschen behandelt wurden, durch geeignete klinische Beobachtung und Labortests sorgfältig bezüglich der Entwicklung von Hemmkörpern beobachtet werden. Wenn der erwartete Plasmaspiegel der FVIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, oder wenn die Blutung nicht mit einer angemessenen Dosis kontrolliert wird, soll ein Test zum Nachweis von FVIII-Inhibitoren durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die FVIII-Behandlung unwirksam sein und es sollten andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden. Die Behandlung solcher Patienten soll von Ärzten, die in der Therapie von Hämophilie A-Patienten und Patienten mit FVIII-Inhibitoren erfahren sind, durchgeführt werden (siehe auch Kap. «Unerwünschte Wirkungen»).

Beriate kann nicht zur Therapie des von Willebrand-Syndroms angewendet werden, da hier keine Wirkung zu erwarten ist.

Virale Sicherheit

Beriate wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch den Einsatz von aus Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung / Eliminierung von Viren im Herstellverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte Viren oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) sowie für nicht-umhüllte Viren wie Hepatitis A (HAV) oder Parvovirus B 19.

Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma einschliesslich Faktor VIII Präparate erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten für Erwachsene und für Kinder.

Beriate 500 I.E. enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, das heisst, es ist nahezu «natriumfrei».

Beriate 1000 I.E. enthält 23 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,4% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Es sind keine Studien zu Wechselwirkungen von Faktor VIII mit anderen Arzneimitteln durchgeführt worden.

Mit Beriate sind keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt worden. Aufgrund des seltenen Vorkommens der Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Das Präparat darf einer schwangeren Frau oder in der Stillzeit nur dann verabreicht werden, wenn eine klare Indikation besteht.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Beriate hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (die auch Angioödem,

Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötung mit Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, quaddelartiger Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Zittern, Erbrechen und Stridor miteinschliessen können) wurden sehr selten beobachtet und können sich in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) entwickeln.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor VIII entwickeln (vgl. Kap. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn solche Hemmkörper auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufzusuchen.

Die im Folgenden genannten Nebenwirkungen beruhen auf Analysen von postmarketing Daten sowie der wissenschaftlichen Literatur.

Die unten aufgeführte Liste entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation.

Die folgenden Standard-Kategorien von Häufigkeiten werden verwendet:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und <1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 und <1/100); selten (≥ 1/10'000 und <1/1000); sehr selten (<1/10'000).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Faktor VIII Inhibitoren.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr selten: Fieber.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen).

Informationen zum Infektionsrisiko siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kinder und Jugendliche

Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern denen bei Erwachsenen entspricht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Bisher wurden keine Symptome von Überdosierung mit Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen beobachtet.

ATC-Code

B02BD02

Pharmakotherapeutische Gruppe Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor VIII.

Beriate wird aus gepooltem, humanem Plasma gesunder Spender gewonnen. Informationen über die Testung der Spenden und Plasmapools sind unter Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Der Herstellungsprozess von Beriate beinhaltet verschiedene Schritte, die zur Eliminierung/Inaktivierung von Viren beitragen. Dazu gehören ein chromatographisches Verfahren, ein Fällungsschritt, ein Adsorptionsschritt und Hitzebehandlung des Präparates in wässriger Lösung bei 60 °C über 10 Stunden.

Durch einen speziellen Reinigungsschritt werden Blutgruppen-Isoagglutinine und Fibrinogen (Methode nach Clauss) weitestgehend entfernt.

Wirkung

Beriate ist ein spezifisches blutstillendes Mittel zur intravenösen Anwendung bei angeborenem Blutgerinnungsfaktor VIII-Mangel.

Wirkungsmechanismus

Der Faktor VIII-/von-Willebrand-Faktor Komplex besteht aus zwei Untereinheiten (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor), die unterschiedliche physiologische Wirkungen besitzen. Bei der Behandlung hämophiler Patienten, bindet Faktor VIII an von-Willebrand-Faktor im Blutkreislauf des Patienten.

Aktivierter Faktor VIII agiert als Kofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt so die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um, und ein Gerinnsel kann gebildet werden. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebunden vererbte Störung der Blutgerinnung, die auf einem Mangel an Faktor VIII:C beruht. Als Folge davon treten spontane oder verletzungsbedingte oder bei chirurgischen Eingriffen hervorgerufene Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen auf. Durch Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Plasmaspiegel angehoben und dadurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels sowie eine Behebung der Blutungsneigungen herbeigeführt.

Zusätzlich zu seiner Funktion als Faktor VIII stabilisierendes Protein vermittelt von Willebrand Faktor die Anlagerung der Thrombozyten an den verletzten Gefässendothelien und spielt die Hauptrolle bei der Thrombozytenaggregation.

Absorption und Distribution

Das Präparat wird intravenös appliziert. Der Anstieg der Faktor VIII-Aktivität nach Gabe von 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht (inkrementelle Wiederfindungsrate) betrug ungefähr 2% mit einer intraindividuellen Variabilität von 1,5 - 3%.

Elimination

Die Faktor VIII-Aktivität nimmt mono oder bi-exponentiell ab. Die terminale Halbwertszeit variiert zwischen 5 und 22 Stunden, mit einem Mittel von ca. 12 Stunden. Die mittlere Verweildauer war 17 Stunden (SD 5,5 Stunden).

Die mittlere AUC betrug 0,4 h x kg / ml (SD 0,2), die mittlere Clearance 3 ml / h / kg (SD 1,5 ml / h / kg).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Kindern durchgeführt.

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholten Dosen wurden wegen der Antikörperbildung gegen heterologes Protein nicht durchgeführt.

Sogar das Mehrfache der empfohlenen menschlichen Dosis pro kg Körpergewicht zeigt bei Untersuchungen an Labortieren keine Toxizität. Die Prüfungen des hitzebehandelten F VIII-Präparates mit polyklonalen präzipitierenden Antikörpern (Kaninchen) im Ouchterlony-Test und in der passiven kutanen Anaphylaxie am Meerschweinchen zeigten im Verhältnis zu unbehandeltem Protein keine veränderten immunologischen Reaktionen. Da klinische Erfahrung keinen Hinweis auf onkogene und mutagene Wirkungen des Gerinnungsfaktors VIII gibt, sind experimentelle Untersuchungen, besonders an heterologen Spezies, nicht notwendig.

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Ausgenommen davon ist das unter «Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit» angegebene Lösungsmittel.

Haltbarkeit

Beriate darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Aus mikrobiologischer Sicht und da Beriate kein Konservierungsmittel enthält, sollte das gelöste Präparat unmittelbar nach Anbruch verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität des rekonstituierten Produktes wurde für 8 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verabreicht wird, darf eine Lagerung in der Durchstechflasche 8 Stunden bei Raumtemperatur nicht überschreiten. Sobald das Produkt in die Spritze aufgezogen wurde, sollte es sofort verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Beriate ist im Kühlschrank (2 – 8 °C) und vor Licht geschützt (in der Originalverpackung) zu lagern. Präparat nicht einfrieren.

Beriate kann innerhalb der Haltbarkeitsdauer einmalig bis max. 1 Monat bei Raumtemperatur (max. 25 °C) gelagert werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Lösung sollte klar und leicht opaleszent sein. Gelegentlich können einige Flocken oder Partikel in der Durchstechflasche auftreten. Der im «Mix2vial™» Transferset enthaltene Filter entfernt diese Partikel. Die Dosierungsberechnung wird durch diese Filtrierung nicht beeinflusst. Nach dem Filtrieren und Aufziehen (siehe unten) des rekonstituierten Produktes in die Einwegspritze sollte das Produkt in der Spritze vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.

Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Rückstände in der Spritze enthalten (Ablagerungen / Partikel). Sobald das Produkt in die Spritze aufgezogen wurde, sollte es sofort verwendet werden. Lagern Sie das Produkt nicht in der Spritze.

Zubereitung und Entnahme müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Zubereitung:

Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Transferset-Packung («Mix2Vial») die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produktflaschen entfernen und die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung abwischen und anschliessend trocknen lassen.

Aufziehen der Lösung in die Spritze und Anwendung

Nach der Anwendung sollen ungebrauchtes Produkt oder verbrauchtes Material fachgerecht entsorgt werden.

54824 (Swissmedic)

BERIATE trockensub 500 ie c solv + set durchstf [B]

BERIATE trockensub 1000 ie c solv + set durchstf [B]

CSL Behring AG, Bern

Mai 2020

ATC-Code: B02BD02
Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor 8
Hauptindikation: Subpartale Blutungen
Indikation: Uterusatonie

ATC-Code: B02BD02
Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor 8
Hauptindikation: Postpartale Blutungen
Indikation: Uterusatonie