Wirkstoffe

Enoxaparin-Natrium.

Enoxaparin-Natrium ist eine biologische Substanz, hergestellt mithilfe einer alkalischen Depolymerisation von Heparin-Benzylester aus der Darmschleimhaut vom Schwein.

Hilfsstoffe

Inhixa: Wasser für Injektionszwecke.

Inhixa Multi: Benzylalkohol (45 mg in 3,0 ml), Wasser für Injektionszwecke.

Inhixa 2000 I.E. (20 mg), 0,12 mmol Natrium in 0,2 ml

Inhixa 4000 I.E. (40 mg), 0,23 mmol Natrium in 0,4 ml

Inhixa 6000 I.E. (60 mg), 0,35 mmol Natrium in 0,6 ml

Inhixa 8000 I.E. (80 mg), 0,47 mmol Natrium in 0,8 ml

Inhixa 10000 I.E. (100 mg), 0,59 mmol Natrium in 1 ml

Inhixa 12000 I.E. (120 mg), 0,70 mmol Natrium in 0,8 ml

Inhixa 15000 I.E. (150 mg), 0,88 mmol Natrium in 1 ml

Inhixa Multi 30000 I.E. (300 mg), 1,77 mmol Natrium in 3 ml

Wirkstoffmenge	Äquivalent I.E. Anti-Xa	Darreichungsform	Wirkstoff
Inhixa
20 mg	2000 I.E. Anti-Xa	Fertigspritze zu 0,2 ml	Enoxaparin-Natrium
40 mg	4000 I.E. Anti-Xa	Fertigspritze zu 0,4 ml	Enoxaparin-Natrium
60 mg	6000 I.E. Anti-Xa	Fertigspritze zu 0,6 ml	Enoxaparin-Natrium
80 mg	8000 I.E. Anti-Xa	Fertigspritze zu 0,8 ml	Enoxaparin-Natrium
100 mg	10000 I.E. Anti-Xa	Fertigspritze zu 1,0 ml	Enoxaparin-Natrium
120 mg	12000 I.E. Anti-Xa	Fertigspritze zu 0,8 ml	Enoxaparin-Natrium
150 mg	15000 I.E. Anti-Xa	Fertigspritze zu 1,0 ml	Enoxaparin-Natrium
Inhixa Multi
300 mg	30000 I.E. Anti-Xa	Mehrfachdosis-Durchstechflasche zu 3 ml	Enoxaparin-Natrium

Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen venösen Ursprungs, speziell in der orthopädischen oder allgemeinen Chirurgie.

Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen venösen Ursprungs bei bettlägerigen medizinischen Patienten mit einer akuten Erkrankung, wie:

– Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV).

– Akute respiratorische Insuffizienz.

– Akute infektiöse oder rheumatische Erkrankungen verbunden mit einem/anderen thromboembolischen Risikofaktor/en.

Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes als Kombinationsbehandlung mit Acetylsalicylsäure.

Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI).

Behandlung der tiefen Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie. Bei Patienten mit Lungenembolie ohne klinische Diagnose einer tiefen Venenthrombose ist die Wirksamkeit von Enoxaparin zur Prävention der rekurrenten Thrombose nicht belegt und solche Patienten sollten mit unfraktioniertem Heparin behandelt werden.

Patienten mit Lungenembolie, bei denen eine chirurgische Thrombektomie oder eine fibrinolytische Therapie geplant ist, sowie Risikopatienten mit instabiler Kreislaufsituation sollten von einer Behandlung mit Enoxaparin ausgeschlossen werden.

Bei Beckenvenenthrombosen, bei Patienten mit wiederholten Lungenembolien in der Anamnese sowie bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko soll bis zum Vorliegen weiterer Daten die Behandlung mit unfraktioniertem intravenösem Heparin erfolgen.

Thromboseprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf bei der Hämodialyse.

Prophylaxe von venösen Thrombosen in der Chirurgie

Bei Patienten mit geringem Thromboembolie-Risiko wird eine wirksame Thromboembolie-Prophylaxe mit einer täglichen Injektion von 20 mg (0,2 ml = 2000 I.E. anti-Xa) subkutan (SK) erreicht. In der allgemeinen chirurgischen Praxis wird die erste Injektion etwa 2 Stunden vor dem operativen Eingriff verabreicht.

Bei Patienten mit einem hohen Thromboembolie-Risiko, vor allem bei Eingriffen in der orthopädischen und onkologischen Chirurgie im Bauch- und Beckenbereich, wird eine tägliche Injektion von 40 mg SK (0,4 ml = 4000 I.E. anti-Xa) Enoxaparin empfohlen. Bei der orthopädischen und onkologischen Chirurgie im Bauch- und Beckenbereich wird die erste Injektion 12 Stunden vor dem Eingriff verabreicht.

Die Dauer der Behandlung sollte solange fortgeführt werden, solange ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich im Allgemeinen auf die gesamte Immobilisierungsphase (durchschnittlich 7-10 Tage nach dem chirurgischen Eingriff). In der orthopädischen Chirurgie hat sich eine Fortsetzung der Prophylaxe mit 40 mg SK 1×/Tag während 3 weiteren Wochen nach der Initialbehandlung als wirksam erwiesen. Bei onkologischen Eingriffen im Bauch- und Beckenbereich wird eine verlängerte Thromboprophylaxie (4 Wochen) empfohlen, bei der kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht (basierend auf Literatur und Richtlinien). Bei länger vorgesehener Antikoagulation sollte rechtzeitig auf orale Antikoagulanzien umgestellt werden.

Spezielle Empfehlungen zum Dosierungsintervall gelten bei spinaler/epiduraler Anästhesie und bei perkutaner koronarer Revaskularisation (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Prophylaxe von venösen Thrombosen in der allgemeinen Medizin

Die empfohlene Dosierung von Enoxaparin beträgt 40 mg SK einmal pro Tag verabreicht als subkutane Injektion. Die Dauer der Behandlung beträgt mindestens 6 Tage und sollte fortgesetzt werden bis zum Erlangen der vollständigen Beweglichkeit, maximal 14 Tage.

Unter normalen Anwendungsbedingungen führt Enoxaparin zu keinen Veränderungen der Koagulationsparameter. Daher ist die Überwachung der Behandlung mit Hilfe solcher Tests überflüssig und nicht möglich (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes

Die empfohlene Dosierung für Enoxaparin beträgt 1 mg/kg SK alle 12 Stunden in Kombination mit oraler Gabe von Acetylsalicylsäure (100 bis 325 mg einmal täglich).

Die Behandlung dieser Patienten mit Enoxaparin sollte mindestens für 2 Tage verschrieben und bis zur klinischen Stabilisierung fortgesetzt werden. Die übliche Behandlungsdauer beträgt 2 bis 8 Tage.

Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI)

Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg Enoxaparin als einmaliger Bolus intravenös (IV) und eine Dosis von 1 mg/kg subkutan, danach eine Injektion von 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden (maximal 100 mg für jede der ersten beiden SK Dosen, danach 1 mg/kg für die folgenden SK Dosen). Für Patienten ab 75 Jahren siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen», Ältere Patienten.

Bei kombinierter Anwendung von Enoxaparin mit einem Thrombolytikum (fibrinspezifisch oder nicht fibrinspezifisch) sollte Enoxaparin ab 15 Minuten vor bis 30 Minuten nach Beginn der fibrinolytischen Behandlung verabreicht werden. Sobald die Diagnose STEMI gestellt ist, sollten die Patienten Acetylsalicylsäure erhalten. Wenn keine Kontraindikationen bestehen, muss diese Behandlung mit einer Dosis zwischen 75 und 325 mg einmal täglich fortgeführt werden.

Es wird empfohlen, Enoxaparin bis zur Entlassung aus dem Spital oder für maximal 8 Tage zu verabreichen.

Patienten mit perkutaner Koronarintervention (PCI): Wenn die letzte subkutane Enoxaparin-Gabe weniger als 8 Stunden vor dem Aufblasen des Ballons erfolgt ist, ist eine zusätzliche Verabreichung nicht erforderlich. Wenn die letzte subkutane Enoxaparin-Gabe mehr als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons erfolgt ist, sollte eine Dosis von 0,3 mg/kg Enoxaparin als Bolus IV verabreicht werden.

Behandlung der tiefen Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie

Die Verabreichung von Enoxaparin erfolgt subkutan als zwei Injektionen täglich von 1 mg/kg Körpergewicht. Alternativ ist nur bei Patienten ohne komplizierte thromboembolische Probleme eine einzige Injektion täglich von 1,5 mg/kg Körpergewicht möglich. Für Patienten mit komplizierten thromboembolischen Problemen wird die Injektion von 1 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich empfohlen.

Bei adipösen Patienten und bei Krebsleiden zeigte sich eine verringerte Wirksamkeit mit Injektion einer einzigen Enoxaparin-Dosis täglich von 1,5 mg/kg Körpergewicht. Deshalb wird für diese Patienten die Applikation von Enoxaparin als zwei Injektionen täglich von 1 mg/kg Körpergewicht empfohlen.

Die initiale Therapie mit Enoxaparin dauert durchschnittlich etwa 10 Tage. Die Einleitung einer oralen Antikoagulantientherapie (Vitamin K-Antagonisten) erfolgt überlappend, d.h. Enoxaparin wird solange fortgesetzt, bis die Thromboplastinzeit im angestrebten therapeutischen Bereich liegt.

Thromboseprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf bei der Hämodialyse

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Enoxaparin. Als allgemeine Regel gilt, dass die intravenöse Verabreichung aufgrund der hohen Bioverfügbarkeit von Enoxaparin nicht erforderlich ist.

Bei Patienten mit wiederholter Hämodialyse kann eine Koagulationsprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf mittels Injektion von 1 mg (= 100 I.E. anti-Xa)/kg Enoxaparin in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs zu Beginn der Dialyse erzielt werden. Gewöhnlich reicht diese Dosis für eine 4stündige Hämodialysesitzung. Sollten sich Fibrinablagerungen bilden (z.B. bei einer längeren Session als üblich), ist die Verabreichung einer weiteren Injektion von 0,5-1 mg (= 50-100 I.E. anti-Xa)/kg angebracht, je nach Zeitdauer bis zum Ende der Dialyse.

Bei Hämodialyse-Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko (insbesondere bei prä- oder postoperativer Dialyse) oder mit einem aktiven hämorrhagischen Syndrom kann eine Dialyse mit einer Dosis von 0,5 mg (= 50 I.E. anti-Xa)/kg (bei zweifachem vaskulärem Zugang) oder 0,75 mg (= 75 I.E. anti-Xa)/kg (bei einem vaskulären Zugang) durchgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisung

Ältere Patienten

Für die Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI):

Patienten ab 75 Jahren erhalten keinen initialen IV Bolus. Verabreicht werden 0,75 mg/kg subkutan alle 12 Stunden (maximal 75 mg für jede der beiden ersten SK Dosen, danach 0,75 mg/kg für die restlichen SK Dosen).

Sonstige Indikationen:

Sofern keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist keine Dosisanpassung notwendig. (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enoxaparin bei Kindern ist nicht genügend untersucht.

Niereninsuffizienz

Siehe auch «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».

Bei geringer bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-80 ml/Min) ist eine sorgfältige Überwachung angezeigt. Bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatininclearance <30 ml/Min) ist aufgrund der signifikant erhöhten Enoxaparinexposition eine Dosisanpassung erforderlich:

Therapeutische Dosen

Standarddosis	Schwere Niereninsuffizienz
1 mg/kg SK 2× täglich, alternativ 1,5 mg/kg 1× täglich (siehe oben)	1 mg/kg SK 1× täglich
Zur Behandlung des akuten STEMI bei unter 75-jährigen Patienten:
30 mg als einmaliger Bolus IV + 1 mg/kg SK, danach 1 mg/kg SK zweimal täglich (maximal 100 mg für jede der ersten beiden SK Dosen)	30 mg als einmaliger Bolus IV + 1 mg/kg SK, danach 1 mg/kg SK einmal täglich (maximal 100 mg nur für die erste SK Dosis)
Zur Behandlung des akuten STEMI bei über 75-jährigen Patienten:
0,75 mg/kg SK zweimal täglich, ohne initiale IV Bolusgabe (maximal 75 mg für jede der ersten beiden SK Dosen)	1 mg/kg SK einmal täglich, ohne initiale IV Bolusgabe (maximal 100 mg nur für die erste SK Dosis)

Prophylaktische Dosen

Standarddosis	Schwere Niereninsuffizienz
40 mg SK 1× täglich	20 mg SK 1× täglich
20 mg SK 1× täglich	20 mg SK 1× täglich

Diese empfohlenen Dosisanpassungen sind nicht für die Thromboseprophylaxe bei Hämodialyse anwendbar.

Leberinsuffizienz

Da entsprechende klinische Studien fehlen, ist Enoxaparin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Spinale/epidurale Anästhesie

Bei spinaler oder epiduraler Anästhesie bitte den Abschnitt «Vorsichtsmassnahmen» beachten.

Verabreichung

Subkutane Injektion

Enoxaparin wird subkutan injiziert und ist in folgenden Fällen indiziert: Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen venösen Ursprungs, Behandlung tiefer Venenthrombosen, Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes, Behandlung des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes.

Injektion als Bolusgabe IV

Beim akuten ST-Hebungs-Myokardinfarkt muss die Initialbehandlung mit einer einmaligen Injektion als Bolusgabe IV mit unmittelbar anschliessender subkutaner Injektion erfolgen.

Patienten ab 75 Jahren erhalten keine initiale IV Bolusgabe (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Injektion in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs

Zur Gerinnungsprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf bei der Hämodialyse wird Enoxaparin in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs verabreicht.

Enoxaparin darf nicht intramuskulär verabreicht werden.

Die vorgefüllte Fertigspritze ist gebrauchsbereit. Bei Mehrdosenbehältern wird die Verwendung einer Tuberkulinspritze oder einer vergleichbaren Spritze empfohlen, um die adäquate Menge Enoxaparin entnehmen zu können.

Subkutane Injektionstechnik

Zur Vermeidung versehentlicher Nadelstiche nach der Injektion sind die Fertigspritzen mit einem automatischen Sicherheitssystem ausgestattet.

Nach der Injektion, um das Sicherheitssystem auszulösen, ist es notwendig, den Spitzenkolben voll durchzudrücken.

Enoxaparin sollte bevorzugt am liegenden Patienten subkutan ins anterolaterale oder posterolaterale Gewebe der Gürtelzone verabreicht werden, wobei nachfolgende Injektionen abwechslungsweise links und rechts durchgeführt werden sollten.

Die vorgefüllten Fertigspritzen sind gebrauchsbereit; eventuell vorhandene Luft sollte vor der Applikation nicht herausgestossen werden.

Die Injektion selbst erfolgt vertikal durch Einführung der gesamten Nadellänge in eine mittels Daumen und Zeigefinger gefasste Hautfalte. Die Hautfalte muss während der ganzen Injektionsdauer gehalten werden. Die Injektionsstelle soll nach der Applikation nicht gerieben/massiert werden.

Injektionstechnik bei der intravenösen Bolusgabe (nur bei STEMI-Indikation)

Die Mehrfachdosis-Durchstechflasche sollte zur intravenösen Injektion verwendet werden. Enoxaparin sollte weder mit anderen Medikamenten gemixt noch mit diesen gemeinsam verabreicht werden. Um eine mögliche Vermischung von Enoxaparin mit anderen Medikamenten zu vermeiden, sollte der gewählte venöse Zugang vor und nach der Verabreichung von Enoxaparin als Bolus IV mit einer ausreichenden Menge Kochsalz- oder Glukoselösung gespült werden. Enoxaparin kann mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung sicher verabreicht werden.

Enoxaparin-Natrium ist kontraindiziert bei einer Überempfindlichkeit auf Enoxaparin, Heparin und Derivate und andere niedermolekulare Heparine, Benzylalkohol (bei Verwendung von Inhixa Multi), akuter bakterieller Endokarditis und Thrombozytopenie mit positivem in-vitro-Aggregationstest in Gegenwart von Enoxaparin.

Enoxaparin-Natrium ist kontraindiziert, wenn in den vergangenen 100 Tagen eine immunvermittelte, heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) aufgetreten ist, oder bei zirkulierenden Antikörpern.

Enoxaparin-Natrium ist kontraindiziert bei aktiven, grösseren Blutungen und bei Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen einschliesslich kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfalls.

Bei erhöhtem Blutungsrisiko ist intravenöses Standardheparin vorzuziehen (Vorteil wegen kurzer Halbwertszeit und Möglichkeit der raschen Neutralisierung durch Protamin).

Nachfolgende Zustände sind grundsätzlich ebenfalls als Kontraindikationen zu bezeichnen: aktives peptisches Ulkus, zerebrovaskuläre Anfälle (ausser bei systemischer Embolie).

Beckenvenenthrombosen.

Relative Kontraindikationen

Die verschiedenen niedermolekularen Heparine sind nicht austauschbar und es sollte während einer Therapie nicht von einem Präparat auf ein anderes gewechselt werden, denn sie unterscheiden sich in Herstellungsprozess, Molekulargewicht, spezifischer anti-Xa Aktivität, Einheit und Dosierung.

Enoxaparin soll nicht intramuskulär verabreicht werden.

Es ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Leberinsuffizienz, Hypertonie oder gastrointestinalem Ulkus in der Anamnese, bei gestörter Hämostasis, diabetischer Retinopathie, nach kürzlich erfolgtem ischämischem Schlaganfall oder nach kürzlich erfolgtem neurologischem oder ophthalmologischem chirurgischem Eingriff.

Vorsichtsmassnahmen

Blutungen

Wie bei anderen Antikoagulanzien können Blutungen auftreten. Bei Auftreten von Blutungen müssen entsprechende therapeutische Massnahmen eingeleitet werden. Enoxaparin-Natrium ist wie andere Antikoagulanzien in Situationen mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht zu verabreichen.

Die Verabreichung von Enoxaparin-Natrium 1,5 mg/kg einmal täglich ist bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko zu vermeiden, da das Blutungsrisiko möglicherweise grösser ist als bei Applikation von 1 mg/kg zweimal täglich.

Spinale/Epidurale Anästhesie/Lumbalpunktion

Bei Verwendung von Enoxaparin im Zusammenhang mit spinaler/epiduraler Anästhesie ist über Fälle von spinalen bzw. epiduralen Hämatomen berichtet worden.

Solche Hämatome können zu langdauernden oder bleibenden Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse ist bei Verwendung eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters oder bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente, welche die Hämostase beeinflussen wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (siehe «Interaktionen») erhöht. Das Risiko scheint nach traumatischer oder wiederholter Punktion des Liquors sowie bei Patienten, die sich bereits einer Wirbelsäulenoperation unterzogen haben oder eine Wirbelsäulendeformation aufweisen, ebenfalls erhöht zu sein.

Um das potentielle Risiko von Blutungen bei Patienten, welche mit Enoxaparin bei epiduraler/spinaler Anästhesie oder Analgesie behandelt werden, zu vermindern, sollte das Anlegen und Entfernen des Epiduralkatheters zum Zeitpunkt des niedrigsten Plasmaspiegels von Enoxaparin (siehe «Pharmakokinetik») erfolgen; jedoch ist der genaue Zeitpunkt, ab dem beim einzelnen Patienten eine ausreichend geringe koagulationshemmende Wirkung erreicht wird, nicht bekannt.

Das Anlegen bzw. das Entfernen eines Katheters sollte frühestens 12 h nach Verabreichung der geringsten Enoxaparindosis (20 mg 1× täglich, 30 mg 1-bis 2× täglich oder 40 mg 1× täglich) und frühestens 24 h nach Verabreichung höherer Enoxaparindosen (0,75 mg/kg 2× täglich, 1 mg/kg 2× täglich oder 1,5 mg/kg 1× täglich) erfolgen.

Zu diesem Zeitpunkt ist ein Anti-Xa-Spiegel noch nachweisbar, und die vorgesehenen Fristen stellen keine Garantie dafür dar, dass rückenmarksnahe Hämatome vermieden werden können. Patienten, die eine Dosis von 0,75 mg/kg 2× täglich oder 1 mg/kg 2× täglich erhalten, darf die zweite Enoxaparindosis nicht verabreicht werden, um die Karenzfrist vor dem Anlegen oder Entfernen des Katheters zu verlängern. Auch wenn keine spezifische Empfehlung für die Verabreichung der nächsten Enoxaparindosis nach dem Entfernen des Katheters gegeben werden kann, sollte ebenso die Gabe der nächsten Dosis frühestens vier Stunden nach Entfernen des Katheters erfolgen, basierend auf der Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und unter Berücksichtigung der Thrombosegefahr auf der einen und der Blutungsgefahr auf der anderen Seite im Kontext des Verfahrens und der patientenspezifischen Risikofaktoren. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/Minute muss zusätzlich die verzögerte Enoxaparin-Ausscheidung beachtet werden. Zu erwägen ist hier die Verdopplung der Frist bis zum Entfernen des Katheters auf mindestens 24 Stunden für die geringste vorgeschriebene Enoxaparindosis (30 mg 1× täglich) und auf mindestens 48 Stunden für die stärkste Dosis (1 mg/kg/Tag).

Falls der Arzt sich entschliesst, eine spinale/epidurale Anästhesie oder eine Lumbalpunktion bei Antikoagulation vorzunehmen, ist grösste Aufmerksamkeit und engmaschige Überwachung erforderlich, um allfällige Befunde und Symptome einer neurologischen Störung wie Rückenschmerzen in der Mittellinie, sensorische und motorische Ausfälle (Taubheitsgefühl oder Schwäche in den Beinen) sowie Funktionsstörungen des Darms und/oder der Harnblase festzustellen. Die Patienten sind anzuweisen, ihren Arzt sofort zu informieren, wenn einer der oben genannten Befunde oder Symptome auftritt. Der Verdacht auf ein Spinal- bzw. Epiduralhämatom erfordert eine vordringliche Diagnose und Behandlung einschliesslich Dekompression des Rückenmarks.

Vorgehen bei perkutaner koronarer Revaskularisation (PCI)

Um das Risiko von Blutungen nach einer vaskulären Intervention während der Behandlung einer instabilen Angina pectoris, eines Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes oder eines akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes zu herabmindern, sind die empfohlenen Abstände für die Enoxaparin-Injektionen genau einzuhalten. Nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) ist es wichtig, an der Einstichstelle die Hämostasis herbeizuführen. Wird ein Verschlusssystem benutzt, kann der vaskuläre Zugang sofort entfernt werden. Wird eine manuelle Kompressionsmethode angewandt, sollte der vaskuläre Zugang 6 Stunden nach der letzten intravenösen oder subkutanen Injektion von Enoxaparin entfernt werden. Muss die Behandlung mit Enoxaparin weitergeführt werden, darf die nachfolgende Dosis frühestens 6 bis 8 Stunden nach Entfernung des vaskulären Zugangs verabreicht werden. Die Einstichstelle sollte auf Zeichen einer Blutung bzw. der Bildung von Hämatomen überwacht werden.

Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelter HIT in den vergangenen 100 Tagen oder mit zirkulierenden Antikörpern ist die Verwendung von Enoxaparin natrium kontraindiziert. Die zirkulierenden Antikörper können mehrere Jahre überleben.

Enoxaparin natrium ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte (mehr als 100 Tage) von heparininduzierter Thrombozytopenie ohne zirkulierende Antikörper mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Die Entscheidung, Enoxaparin natrium in einem solchen Fall zu verschreiben, darf erst nach einer sorgfältigen Risikobewertung und nach dem Einsatz alternativer, heparinfreier Behandlungen getroffen werden.

Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)

Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) wurde mit nicht bekannter Häufigkeit im Zusammenhang mit der Behandlung mit Enoxaparin berichtet. Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Enoxaparin sofort abgesetzt und falls erforderlich eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Ältere Patienten

Es besteht keine erhöhte Blutungstendenz bei der Verwendung von Enoxaparin zur Prophylaxe von thromboembolischen Ereignissen. Im therapeutischen Dosisbereich kann es bei älteren Patienten (insbesondere im Alter von über 70 Jahren) zu einem erhöhten Risiko von Blutungskomplikationen kommen (siehe «Dosierung» und «Pharmakokinetik»). Entsprechende kardiovaskuläre Überwachung ist angezeigt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nehmen die Enoxaparinexposition und das Blutungsrisiko zu. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/Min) ist die Enoxaparinexposition signifikant erhöht und eine Dosisanpassung für therapeutische und prophylaktische Verabreichung angezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (30-80 ml/Min) ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch muss die Verabreichung sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung»).

Untergewicht

Eine Erhöhung der Enoxaparinexposition wurde bei untergewichtigen Frauen (<45 kg) und Männern (<57 kg) in prophylaktischen Dosen beobachtet. Dies kann zu erhöhtem Blutungsrisiko führen. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung und ev. Dosisreduktion empfohlen.

Übergewicht

Das Risiko für thromboembolische Ereignisse ist bei übergewichtigen Patienten erhöht. Die Sicherheit und Wirksamkeit prophylaktischer Dosen bei übergewichtigen Patienten (IBMI >30 kg/m²) sind nicht vollständig geklärt und es gibt aktuell keinen Konsens hinsichtlich der Dosisanpassung. Anzeichen und Symptome der thromboembolischen Erkrankung müssen bei dieser Patientengruppe sorgfältig überwacht werden.

Labortests

Bei Dosierungen für die Prophylaxe von Venenthrombosen beeinflusst Enoxaparin die Blutungszeit und die globalen Blutkoagulationstests nicht bedeutend, noch stört es die Plättchenaggregation oder die Bindung von Fibrinogen an die Plättchen.

Bei höheren Dosierungen kann ein Anstieg der aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) und der ACT (activated coagulation time) vorkommen. Anstieg von aPTT und ACT korrelieren nicht linear mit der zunehmenden antithrombotischen Aktivität von Enoxaparin und sind deshalb ungeeignet und unzuverlässig für die Überwachung der Aktivität von Enoxaparin.

Herzklappenprothesen

Der Einsatz von Enoxaparin-Natrium zur Thromboembolieprophylaxe wurde bei Patienten mit Herzklappenprothese ungenügend untersucht. Es liegen vereinzelte Berichte von Thrombosen der Herzklappenprothesen nach Verabreichung von Enoxaparin zur Thromboembolieprophylaxe vor. Diverse Umstände (Grunderkrankung und unvollständige Fallberichte) lassen keine eindeutige Bewertung zu (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

In einer klinischen Studie bei 8 schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese entwickelten sich bei 2 von 8 Frauen nach Verabreichung von 1 mg/kg Enoxaparin 2× täglich zur Thromboembolieprophylaxe Blutgerinnsel, die zu einer Blockierung der Herzklappen und zum Tod der Mutter und des Fötus führten. Zudem liegen vereinzelte analoge Spontanmeldungen bei schwangeren Frauen vor. Schwangere Frauen mit Herzklappenprothesen unterliegen bekanntlich einem erhöhten Risiko einer Thromboembolie (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Benzylalkohol

Inhixa Multi enthält 45 mg Benzylalkohol pro 3 ml entsprechend 15 mg/ml.

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping-Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.

Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Natrium

Inhixa enthält bei den üblichen Dosierungen (Tagesdosen bis 170 mg) weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d.h. es ist nahezu natriumfrei.

Kinder

Inhixa Multi enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel und sollte bei Neugeborenen nicht angewendet werden. Die Verabreichung von Benzylalkohol enthaltenden Arzneimitteln führte bei Frühgeborenen zu einem Atemnotsyndrom mit tödlichem Ausgang.

Es wird empfohlen, Substanzen, welche die Hämostase (Blutgerinnung) beeinflussen, vor einer Therapie mit Enoxaparin abzusetzen, ausser bei strikter Indikation. Diese Substanzen umfassen Medikamente wie systemisch verabreichte Salicylate, Acetylsalicylsäure und nicht-steroidale Entzündungshemmer inkl. Ketorolac, Dextran, Ticlopidin und Clopidogrel, systemisch verabreichte Glukokortikoide, Thrombolytika und Antikoagulanzien, andere Inhibitoren der Plättchenaggregation inkl. Glykoprotein IIb/IIIa Antagonisten. Falls eine Kombination indiziert ist, sollte Enoxaparin vorsichtig angewendet werden d.h. entsprechende klinische Überwachung und Laborkontrollen.

Enoxaparin zeigte sich im Tierversuch weder embryotoxisch noch teratogen. Untersuchungen anhand von fötalem Blut bei schwangeren Frauen haben gezeigt, dass Enoxaparin die Plazentarschranke während des 2. und 3. Trimesters nicht passiert. Über die Anwendung von Enoxaparin während der Schwangerschaft bei Menschen ist in mehr als 200 Publikation berichtet worden. Zu diesen Studien gehören prospektive und retrospektive Studien, Fallserien und Fallberichte. Diese Studien befassen sich mit der Anwendung von Enoxaparin bei über 4000 schwangeren Frauen weltweit.

In einer grossen retrospektiven Studie wurden 624 Schwangerschaften bei 604 Frauen, die zu 693 Geburten geführt haben, analysiert. Im Rahmen dieser Studie wurde Enoxaparin zur Behandlung akuter VTE in einer Dosis von 1 mg/kg 2× täglich und zur Thromboembolieprophylaxe in einer täglichen Dosis von 20 mg oder 40 mg verabreicht. Zudem sind fünf prospektive Studien zur Behandlung der TEV und vier prospektive Studien VTE-Prophylaxe während der Schwangerschaft, die es ermöglich haben, Daten zu 285 Schwangerschaften zu sammeln, publiziert worden. Die verwendeten Dosen sind vergleichbar mit denjenigen, die in der retrospektiven Studie berichtet wurden.

Insgesamt legen die Studien nahe, dass bei schwangeren Frauen im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Blutungen, Thrombopenie oder Osteoporose besteht. Dies verhält sich anders bei schwangeren Frauen mit Herzklappenprothesen (siehe unten). Zudem kann die Schlussfolgerung gezogen werden, dass es keinen Beleg dafür gibt, dass die Anwendung von Enoxaparin in der Schwangerschaft mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten kongenitaler fötaler Anomalien assoziiert ist. Da bei allen Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, einschliesslich schwangerer Frauen, ein Blutungsrisiko besteht, sollte Enoxaparin nur bei ärztlich festgestellter klinischer Notwendigkeit während der Schwangerschaft eingesetzt werden.

Unter der Geburt ist die peridurale Anästhesie bei Schwangeren, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, kontraindiziert. Unter der Geburt sollte die peridurale Anästhesie frühestens 24 Stunden nach der letzten an das Körpergewicht angepassten verabreichten Dosis des niedermolekularen Heparins angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Substitution des niedermolekularen Heparins durch unfraktioniertes Heparin ist zu erwägen. Im Falle der Verabreichung von niedermolekularem Heparin und sogar nach vorzeitiger Einstellung der Verabreichung von niedermolekularem Heparin wird die Kontrolle der Anti-Xa-Aktivität vor der Platzierung eines Katheters für die peridurale Anästhesie empfohlen. Eine Konsultation bei einem Spezialisten für Blutgerinnung sollte in Betracht gezogen werden.

Die gerinnungshemmende Therapie ist bei Blutungsneigung, wie z.B. bei Abortus imminens (bevorstehende Fehlgeburt), kontraindiziert.

Umstritten ist in der Schwangerschaft die akute Behandlung mit Heparin bei disseminierter intravasaler Gerinnung mit Verbrauchskoagulopathie, wie z.B. bei vorzeitiger Plazentalösung. Hier werden heute synthetische Antifibrinolytika eingesetzt.

In einer klinischen Studie bei 8 schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese, entwickelten sich bei 2 von 8 Frauen nach Verabreichung von 1 mg/kg Enoxaparin 2× täglich zur Thromboembolieprophylaxe Blutgerinnsel, die zu einer Blockierung der Herzklappen und zum Tod der Mutter und des Fötus führten. Zudem liegen vereinzelte analoge Spontanmeldungen bei schwangeren Frauen vor. Schwangere Frauen mit Herzklappenprothesen unterliegen bekanntlich einem erhöhten Risiko einer Thromboembolie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Enoxaparin in der Stillzeit vor. In einer prospektiven Studie, in der 12 stillende Frauen prophylaktische Dosen Enoxaparin erhielten, war keine Anti-Xa-Aktivität feststellbar. Die orale Absorption von Enoxaparin durch das Neugeborene ist unwahrscheinlich. Da jedoch viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, wird aus Vorsicht vom Stillen abgeraten.

Die Mehrfachdosis-Durchstechflasche enthält Benzylalkohol. Da Benzylalkohol die Plazenta passieren kann, sollte Inhixa Multi in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche während der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht zutreffend.

Enoxaparin wurde in klinischen Studien an über 15'000 Patienten evaluiert.

Davon wurden 1'776 mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Komplikationen nach einem orthopädischen oder abdominalchirurgischen Eingriff prophylaktisch gegen tiefe Venenthrombose (TVT) behandelt. Weitere 1'169 Patienten, bei denen ebenfalls eine TVT-Prophylaxe durchgeführt wurde, waren aufgrund akuter Erkrankungen in ihrer Mobilität stark eingeschränkt. 559 Patienten wurden für tiefe Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie behandelt, 1'578 für instabile Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt, und 10'176 für akuten Myokardinfarkt mit ST-Hebung.

Als häufigste Reaktion wurden im Rahmen dieser klinischen Studien Blutungen gemeldet. Dabei handelte es sich im Falle von höchstens 4,2% der Patienten um schwere Blutungen, von denen einige einen tödlichen Ausgang nahmen. (Bei chirurgischen Patienten wurden hämorrhagische Komplikationen unter folgenden Voraussetzungen als schwer eingestuft: Wenn die Blutung (1) ein klinisch signifikantes Ereignis auslöste oder (2) mit einem Hämoglobinverlust von ≥2 g/dl einherging oder die Transfusion von mindestens 2 Einheiten eines Blutprodukts erforderte. Retroperitoneale und intrakranielle Blutungen wurden ausnahmslos als schwer eingestuft.

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann auch bei Enoxaparin in Gegenwart assoziierter Risikofaktoren wie etwa blutungsanfällige Organläsionen, invasive Verfahren oder gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Einfluss auf die Hämostase eine Blutung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) wurde im Zusammenhang mit Enoxaparin-Behandlung berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die im Laufe von klinischen Studien beobachteten oder durch Pharmakovigilanz gemeldeten unerwünschten Wirkungen werden nachstehend aufgeführt.

Dabei gelten folgende Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Die durch Pharmakovigilanz gemeldeten unerwünschten Wirkungen befinden sich unter «selten».

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytose (erhöhte Plättchenzahl, >400 G/l).

Häufig: Thrombozytopenie.

Häufig: Blutungsanämie.

Selten:

– Fälle von immunallergischer Thrombozytopenie mit Thrombose; in einigen dieser Fälle wurde die Thrombose durch Infarkt eines Organs oder Ischämie einer Gliedmasse kompliziert (siehe «Vorsichtsmassnahmen», Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)).

– Eosinophilie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktion.

Selten: Anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktion, Anaphylaktischer Schock.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutung.

Gelegentlich: Retroperitoneale Blutung, intrakranielle Blutung.

Selten: Fälle von spinalem oder epiduralem Hämatom während einer Anästhesie oder einer Spinal- bzw. Epiduralpunktion (einhergehend mit neurologischen Läsionen verschiedenen Grades, einschliesslich einer anhaltenden bzw. bleibenden Lähmung).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhte Leberenzyme (vor allem Transaminasen: Transaminasenspiegel >3-facher oberer Normwert).

Selten: Hepatozelluläre Leberschädigung, Cholestatische Leberschäden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Urtikaria, Juckreiz, Erythem.

Gelegentlich: Bullöse Dermatose.

Nicht bekannt: Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP).

Weitere Meldungen aus der Pharmakovigilanz

Selten:

– Hautvaskulitis, Hautnekrose, gewöhnlich an der Einstichstelle auftretend. (Im Allgemeinen gehen diesen Erscheinungen eine Purpura oder schmerzhafte infiltrierte erythematöse Plaques voraus.) Es empfiehlt sich, die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium abzubrechen.

– Knötchen an der Einstichstelle (entzündliche Knötchen und nicht zystische Enoxaparin-Einschlüsse). Sie verschwinden nach einigen Tagen und sollten nicht zu einem Behandlungsabbruch führen.

– Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Osteoporose nach Langzeitbehandlung bei länger als 3 Monate.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Hämatom an der Einstichstelle, Schmerzen an der Einstichstelle, andere Reaktionen an der Einstichstelle (wie etwa Ödem, Blutung, Überempfindlichkeit, Entzündung, Knötchen, nicht-allergische Schmerzen oder Reaktionen an der Einstichstelle).

Gelegentlich: Lokale Reizung, Hautnekrose an der Einstichstelle.

Untersuchungen

Selten: Hyperkaliämie.

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist sehr wichtig. Es ermöglicht eine fortlaufende Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Gesundheitswesen Fachleute werden aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung online über das ElViS-Portal zu melden (Elektronisches Wachsamkeitssystem). Informationen hierzu erhalten Sie unter www.swissmedic.ch.

Eine massive orale Einnahme von Enoxaparin (keine Fälle bekannt) sollte aufgrund der äusserst geringen gastrointestinalen Resorption theoretisch ohne ernste Folgen sein. Doch sollte dies durch Messung der plasmatischen anti-FXa- und anti-FIIa-Aktivität bestätigt werden.

Eine intravenöse oder subkutane Überdosierung kann zu leichteren oder schwereren hämorrhagischen Komplikationen führen. Eine Neutralisierung durch vorsichtige, langsame i.v.-Gabe von Protamin ist bei Überdosierung angezeigt.

Innerhalb der ersten 8 h nach Gabe von Enoxaparin beträgt die zu verabreichende Dosis 1 mg Protamin pro 1 mg verabreichte Dosis Enoxaparin. Bleibt die aktivierte partielle Thromboplastinzeit, gemessen 2 bis 4 h nach der Infusion von Protamin deutlich erhöht/verlängert, soll eine zweite Infusion mit einer Dosierung von 0,5 mg Protamin pro 1 mg Enoxaparin verabreicht werden.

Ab der Zeitdauer von >8 und <12 h seit der Enoxaparin-Gabe wird zur Neutralisierung eine Dosis von 0,5 mg Protamin pro mg Enoxaparin verabreicht, sind mehr als 12 h verstrichen, ist eine Protamingabe nicht mehr angezeigt.

Eine vollständige Neutralisierung der anti-Xa-Aktivität wird auch durch die Gabe von Protamin niemals erreicht (max. 60%).

Eine Überdosierung mit Protamin ist zu vermeiden, da dies zu hypotensiven und anaphylaktischen Reaktionen und einer überschiessenden Koagulabilität führen kann.

ATC-Code

B01AB05

Inhixa/Inhixa Multi ist ein Biosimilar.

Wirkungsmechanismus Pharmakodynamik

Enoxaparin ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 4'500 Daltons (<2'000 Daltons ≤20%, 2'000 bis 8'000 Daltons ≥68%, >8'000 Daltons ≤18%).

Enoxaparin-Natrium wird durch alkalische Depolymerisation des Benzylesters von Heparin biologischen Ursprungs gewonnen. Seine Struktur ist gekennzeichnet durch eine 2-O-sulfo-4-Enepyranosuronsäure-Gruppe am nichtreduzierenden Ende und ein 2-N,6-O-disulfo-D-Glukosamin am reduzierenden Ende der Kette. Rund 20% (15-25%) der Struktur von Enoxaparin enthalten ein 1,6-Anhydroderivat am nichtreduzierenden Ende der Polysaccharidkette.

Enoxaparin zeigt eine starke Anti-Xa-Wirkung (ca. 100 I.E./mg) und eine schwache Anti-IIa- bzw. Antithrombin-Wirkung (ca. 28 I.E./mg). Das Verhältnis von Anti-Faktor-Xa-Wirkung zu Anti-Faktor-IIa-Wirkung liegt zwischen 3,3 und 5,3. Diese gerinnungshemmenden Wirkungen werden durch Antithrombin III (ATIII) geregelt, das die Blutgerinnung beim Menschen hemmt.

Zusätzlich zu seiner Anti-Xa/IIa-Wirkung besitzt Enoxaparin noch weitere antithrombotische Eigenschaften, darunter die (ATIII-abhängige) Hemmung anderer Gerinnungsfaktoren wie Faktor VIIa, die Induktion des Tissue Factor Pathway Inhibitors (TFPI) sowie die verminderte Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF) aus dem Gefässendothel in die Blutbahn. Man weiss, dass diese Faktoren zur antithrombotischen Gesamtwirkung von Enoxaparin beitragen.

Im Tierversuch zeigte Enoxaparin eine ausgeprägte antithrombotische Wirkung bei sehr geringer Auswirkung auf die Blutung. Zusätzlich besitzt Enoxaparin thrombolytische Eigenschaften.

Klinische Wirksamkeit

Beim Menschen wurde bestätigt, dass Enoxaparin eine verlängerte antithrombotische Aktivität besitzt, wobei es, in üblicher Dosierung, keine signifikante Wirkung auf die Koagulationsparameter aufweist. Es hat weder einen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation noch auf die Bindung von Fibrinogen an die Thrombozyten.

Klinische Daten bei der Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes

In einer grossen Multizenterstudie wurden 3171 Patienten mit instabiler Angina Pectoris oder Nicht-Q-Wellen Myokardinfarkt eingeschlossen. Die stationäre Behandlung mit Enoxaparin oder unfraktioniertem Heparin erfolgte während mindestens 2 und maximal 8 Tagen. In der mit Enoxaparin behandelten Gruppe traten innerhalb der ersten 14 Tage wiederkehrende Angina pectoris-Anfälle, Myokardinfarkte oder Todesfälle (kombinierter Tripelendpunkt) verglichen mit der Placebogruppe signifikant weniger häufig auf.

Es liegen keine klinischen Studien mit Enoxaparin gezielt auf die Lungenembolie vor. Es wurde lediglich eine Metaanalyse durchgeführt, welche die in therapeutische Studien eingeschlossenen Patienten mit tiefer Venenthrombose und damit einhergehender Lungenembolie umfasste. Diese Metaanalyse ergab für die Patienten-Untergruppen mit tiefer Venenthrombose und zusätzlicher Lungenembolie eine vergleichbare Inzidenz im Hinblick auf die Rekurrenz der Thrombose wie für die Gesamtheit der in diese therapeutischen Studien eingeschlossenen Patienten mit tiefer Venenthrombose.

Klinische Daten zur Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT)

900 Patienten mit symptomatischer TVT der unteren Extremitäten mit oder ohne Lungenembolie (LE) wurden im Spital in eine multizentrische randomisierte Studie mit parallelen Gruppen aufgenommen: 1) Enoxaparin 1,5 mg/kg s.c. einmal täglich, oder 2) Enoxaparin 1 mg/kg s.c. alle 12 Stunden, oder 3) Standardheparin i.v. als Bolus (5'000 I.E.), gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion (so dosiert, dass eine aPTT von 55-85 Sekunden erreicht wurde). Alle Patienten erhielten auch innerhalb von 72 Stunden nach Einleitung der Behandlung mit dem Enoxaparin oder Standardheparin und während 90 Tagen einen Vitamin-K-Antagonisten mit Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Prothrombinzeit, so dass ein INR von 2,0 bis 3,0 erreicht wurde. Die Behandlung mit dem Enoxaparin oder Standardheparin erfolgte während mindestens 5 Tagen bis zum Erreichen des INR-Zielwerts mit dem Vitamin-K-Antagonisten. Beide Dosierungen vom Enoxaparin verminderten das Rezidivrisiko der venösen Thromboembolie (TVT mit oder ohne LE) ähnlich wie die Behandlung mit Standardheparin. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind nachfolgend in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Wirksamkeit und Sicherheit von Enoxaparin zur Behandlung der TVT mit oder ohne LE

Indikation	Dosierung		Dosierung
	Enoxaparin	Enoxaparin	Heparin
	1,5 mg/kg 1× d s.c. n (%)	1 mg/kg 2× d s.c. n (%)	i.v. (aPTT adaptiert) n (%)
Anzahl der behandelten Patienten	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Gesamtanzahl der venösen thromboembolischen Ereignisse	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)*
Schwere Blutungen während der Behandlungsperiode	5 (1,7)	4 (1,3)	6 (2,1)

* 95%-Vertrauensintervall der Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die Gesamtanzahl der venösen thromboembolischen Ereignisse:

Enoxaparin 1× täglich im Vergleich zu Heparin: -3,0% bis +3,5%

Enoxaparin 2× täglich im Vergleich zu Heparin: -4,2% bis +1,7%

Enoxaparin 1× täglich im Vergleich zu Enoxaparin 2× täglich: -1,5% bis +4,5%

TVT = tiefe Venenthrombose, LE = Lungenembolie, s.c. = subkutan, aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit, PT = Prothrombinzeit, INR = International Normalized Ratio

Klinische Daten zur Behandlung des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI)

In einer grossen Multizenterstudie (EXTRACT) wurden 20'479 Patienten mit akutem ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI), die für eine fibrinolytische Therapie geeignet waren, randomisiert und erhielten entweder Enoxaparin (einmalig einen 30 mg IV Bolus und eine Dosis von 1 mg/kg SK, gefolgt von subkutanen Injektionen von 1,0 mg/kg alle 12 Stunden) oder unfraktioniertes Heparin IV (adjustierte Dosis auf Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) über 48 Stunden). Alle Patienten wurden zudem mindestens 30 Tage lang mit Aspirin behandelt. Die Enoxaparin-Dosis wurde für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und für Patienten ab 75 Jahren adjustiert. Die subkutanen Enoxaparin-Injektionen wurden bis zur Entlassung aus dem Spital oder für maximum 8 Tage verabreicht.

Bei 4'716 der 20'479 Patienten wurde eine perkutane Koronarintervention (PCI) unter antithrombotischer Behandlung durchgeführt, die mit dem gleichen Wirkstoff wie nach der Randomisierung erfolgte. Demnach musste die perkutane Koronarintervention (PCI) bei den mit Enoxaparin behandelten Patienten gemäss der in den vorangegangenen Studien festgesetzten Dosierung unter Enoxaparin-Behandlung erfolgen (keine Änderung): Keine zusätzliche Dosis, wenn die letzte subkutane Injektion weniger als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons verabreicht worden war, oder Injektion von 0,3 mg/kg Enoxaparin als IV Bolus, wenn die letzte subkutane Injektion mehr als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons erfolgt war.

Enoxaparin hat die Inzidenz des primären Evaluationskriteriums – eine kombinierte Rate von Todesfällen (alle Ursachen) und Myokardinfarktrezidiven in den ersten 30 Tagen nach der Randomisierung – im Vergleich zum unfraktionierten Heparin signifikant gesenkt [9,9% in der Enoxaparin-Gruppe versus 12,0% in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin], wobei das Risiko im Vergleich zum unfraktionierten Heparin um 17% gesenkt wurde (P <0,001).

Eine Untergruppenanalyse zum gleichen kombinierten Wirksamkeitskriterium «Tod/Myokardinfarktrezidive» hat zwischen den Patienten mit PCI-Intervention und den Patienten mit konservativer Therapie innerhalb der Enoxaparin-Gruppe bzw. innerhalb der UFH-Gruppe keine statistisch signifikanten Unterschiede ergeben. Die Patienten mit PCI-Intervention zeigten unter Enoxaparin kein höheres Risiko für schwere Blutungen als unter UFH.

Die Vorteile der Enoxaparin-Behandlung sind für eine Reihe von Wirksamkeitsergebnissen offensichtlich. Nach 48 Stunden beträgt die Risikoreduktion für eine Myokardinfarktrezidive im Vergleich zur Behandlung mit unfraktioniertem Heparin 35% (P <0,001).

Die positive Auswirkung von Enoxaparin auf das primäre Endpunkt war in den wichtigsten Untergruppen (Einteilung nach Alter, Geschlecht, Lokalisierung des Infarktes, Diabetes, vorangegangenen Myokardinfarkten, Art des verabreichten Fibrinolytikums sowie Zeitabstand zwischen den ersten klinischen Anzeichen und dem Beginn der Behandlung) konsistent.

Die Inzidenz der kombinierten Raten von Todesfällen, Myokardinfarktrezidiven und intrazerebralen Blutungen (ein Kriterium für den netto klinischen Nutzen) war in der Enoxaparin-Gruppe (10,1%) signifikant geringer (P <0,0001) als in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin (12,2%), was eine Reduktion des relativen Risikos um 17% zugunsten der Enoxaparin-Behandlung darstellt.

Die pharmakokinetischen Parameter von Enoxaparin wurden aufgrund der Veränderungen der plasmatischen anti-FXa-Aktivität abgeleitet.

Nach subkutaner Injektion ist die Resorption rasch und vollständig. Die Absorption ist direkt proportional zur verabreichten Dosis und somit linear, im Gegensatz zu unfraktioniertem Heparin.

Die Bioverfügbarkeit beträgt basierend auf anti-Xa-Aktivität nahezu 100%.

Absorption

Die mittlere maximale Plasma anti-Xa-Aktivität ist nach 3 bis 5 Stunden erreicht; sie beträgt nach einer Dosis von 20 mg (= 2'000 I.E. anti-Xa) im Mittel 0,2 anti-Xa I.E./ml und nach 40 mg (= 4'000 I.E. anti-Xa) 0,4 anti-Xa I.E./ml.

Die mittlere maximale anti-IIa-Aktivität wird nach subkutaner Verabreichung von 40 mg ungefähr nach 4 Stunden erreicht; bei einer Dosis von 20 mg ist sie mit der konventionellen Methode (amidolytic method) nicht messbar. Nach Gabe von 1 mg/kg beträgt das mittlere Maximum der anti-IIa-Aktivität im Plasma ungefähr 0,1 anti-IIa I.E./ml.

Das mittlere Maximum der anti-IIa-Aktivität im Plasma beträgt nach wiederholter Gabe von 1 mg/kg zweimal täglich ungefähr 0,13 I.E. anti-IIa/ml und nach wiederholter Gabe von 1,5 mg/kg einmal täglich ungefähr 0,19 I.E. anti-IIa/ml.

Ein IV Bolus von 30 mg, unmittelbar gefolgt von 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden führte zu einem initialen Maximalwert des Anti-Faktor-Xa-Spiegels von 1,16 I.E./ml (n= 16) und entspricht im Durchschnitt einer Exposition von 88% des Spiegels im Steady-State. Der Steady-State wurde am zweiten Behandlungstag erreicht.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen der Enoxaparin anti-Xa-Aktivität entspricht ungefähr dem Blutvolumen. Die anti-FXa-Aktivität von Enoxaparin ist im intravaskulären Raum lokalisiert.

Metabolismus/Elimination

Enoxaparin ist eine Substanz mit geringer Clearance der anti-Xa-Aktivität. Sie beträgt etwa 0,7-1 l/h nach s.c. Verabreichung. Die Elimination verläuft monophasisch mit einer Halbwertszeit von etwa 4 h nach s.c. Einfachdosis und etwa 7 h nach Mehrfachdosen.

Enoxaparin wird hauptsächlich in der Leber über Desulfatisierung und/oder Depolymerisation in Heparin-Untereinheiten mit niedrigeren Molekulargewichten und mit stark reduzierter biologischer Aktivität abgebaut. Die renale Clearance der aktiven Fragmente macht etwa 10% der verabreichten Dosis aus.

Die renale Ausscheidung der aktiven und inaktiven Fragmente beträgt etwa 40% der verabreichten Dosis.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz: Es wurde eine lineare Beziehung zwischen der anti-Xa-Aktivität Plasmaclearance und der Kreatininclearance im Fliessgleichgewicht beobachtet. Dies bedeutet eine verringerte Ausscheidung von Enoxaparin bei reduzierter Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) steigt die AUC in Fliessgleichgewicht nach wiederholter täglicher Verabreichung von 40 mg s.c. um durchschnittlich 65% an (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung», Spezielle Dosierungsanweisungen, Niereninsuffizienz).

Leberinsuffizienz: Keine Angaben.

Ältere Patienten: eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung», Spezielle Dosierungsanweisungen, Ältere Patienten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hämodialyse: Die Eliminationsrate ist unverändert bei Patienten unter Dialyse.

Pharmakokinetische Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Enoxaparin und Thrombolytika wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.

Es sind keine für die Anwendung von Inhixa/Inhixa Multi relevanten präklinischen Daten bekannt.

Inkompatibilitäten

SK Injektion: nicht mischen mit anderen Medikamenten.

Intravenöse Injektion (Bolus): nur bei STEMI-Indikation. Enoxaparin kann mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung sicher verabreicht werden, darf aber nicht mit anderen Medikamenten gemixt oder zusammen mit diesen verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Durchstechflasche Inhixa Multi in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche soll nach Anbruch nicht länger als 28 Tage aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

67454, 67455 (Swissmedic).

INHIXA inj lös 20 mg/0.2ml 50 fertspr 0.2 ml, EFP 75.21, PP 98.20 [B, SL, SB 10%]

INHIXA inj lös 20 mg/0.2ml 10 fertspr 0.2 ml, EFP 15.04, PP 32.75 [B, SL, SB 10%]

INHIXA inj lös 40 mg/0.4ml 2 fertspr 0.4 ml, EFP 5.60, PP 15.30 [B, SL, SB 10%]

INHIXA inj lös 40 mg/0.4ml 50 fertspr 0.4 ml, EFP 140.69, PP 169.40 [B, SL, SB 10%]

INHIXA inj lös 40 mg/0.4ml 10 fertspr 0.4 ml, EFP 28.14, PP 47.00 [B, SL, SB 10%]

INHIXA inj lös 80 mg/0.8ml 10 fertspr 0.8 ml, EFP 52.47, PP 73.50 [B, SL, SB 10%]

INHIXA inj lös 100 mg/ml 10 fertspr 1 ml, EFP 65.56, PP 87.70 [B, SL, SB 10%]

INHIXA inj lös 120 mg/0.8ml 10 fertspr 0.8 ml, EFP 72.36, PP 95.10 [B, SL, SB 10%]

INHIXA inj lös 60 mg/0.6ml 10 fertspr 0.6 ml, EFP 36.74, PP 56.35 [B, SL, SB 10%]

INHIXA inj lös 150 mg/ml 10 fertspr 1 ml, EFP 88.52, PP 112.70 [B, SL, SB 10%]

INHIXA multi inj lös 300 mg/3ml durchstf 3 ml, EFP 16.59, PP 34.45 [B, SL, SB 10%]

INHIXA 2000 ie (20 mg), injektionslösung, ev.nn.i.H. [B]

INHIXA 6000 ie (60 mg), injektionslösung, ev.nn.i.H. [B]

INHIXA 6000 ie (60 mg), injektionslösung, ev.nn.i.H. [B]

INHIXA 8000 ie (80 mg), injektionslösung, ev.nn.i.H. [B]

INHIXA 8000 ie (80 mg), injektionslösung, ev.nn.i.H. [B]

INHIXA 10000 ie (100 mg), injektionslösung, ev.nn.i.H. [B]

INHIXA 10000 ie (100 mg), injektionslösung, ev.nn.i.H. [B]

INHIXA 12000 ie (120 mg), injektionslösung, ev.nn.i.H. [B]

INHIXA 15000 ie (150 mg), injektionslösung, ev.nn.i.H. [B]

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

März 2022

Enoxaparin (SQ) subkutan (Injektion)
ATC-Code: B01AB05
Indikation: Thrombose-Prophylaxe (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
0 Tag(e) - 28 Tag(e)	kg	0.75 mg/kg/Dosis	2		Überwachung von Anti-Xa in Erwägung ziehen.

Enoxaparin (SQ) subkutan (Injektion)
ATC-Code: B01AB05
Indikation: Thrombose-Therapie (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
0 Tag(e) - 28 Tag(e)	kg	1.5 - 2 mg/kg/Dosis	2		Anpassung gemäss Anti-Xa-Aktivität. Frühgeborene benötigen in der Regel höhere Dosen als Termingeborene.

Enoxaparin (SQ) subkutan (Injektion)
ATC-Code: B01AB05
Indikation: Thrombose-Prophylaxe
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis
1 Monat(e) - 2 Monat(e)	kg	0.75 mg/kg/Dosis	2
2 Monat(e) - 18 Jahr(e) und	0 - 40 kg	0.5 mg/kg/Dosis	2
-	40 - 99 kg	20 - 40 mg/Dosis	1

Enoxaparin (SQ) subkutan (Injektion)
ATC-Code: B01AB05
Indikation: Thrombose-Therapie
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 2 Monat(e)	kg	1.5 mg/kg/Dosis	2		Anpassung gemäss Anti-Xa-Aktivität.
2 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	1 mg/kg/Dosis	2		Anpassung gemäss Anti-Xa-Aktivität.

ATC-Code: B01AB05
Wirkstoff: Enoxaparin
Hauptindikation: Antikoagulation, Thromboseprophylaxe, Venenkrankheiten, Hämorrhoiden

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3
subkutan	40mg	40mg	40mg

ATC-Code: B01AB01, B01AB05, B01AB04, B01AB06
Wirkstoff: Heparin
Hauptindikation: Antikoagulation, Thromboseprophylaxe, Venenkrankheiten, Hämorrhoiden

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	gemäss Fachinformation

ATC-Code: B01AB05
Wirkstoff: Enoxaparin
Hauptindikation: Antikoagulation, Thromboseprophylaxe, Venenkrankheiten, Hämorrhoiden

Applikationsart	TMD
subkutan	40mg

ATC-Code: B01AB01, B01AB05, B01AB04, B01AB06, B01AB09
Wirkstoff: Heparin
Hauptindikation: Antikoagulation, Thromboseprophylaxe, Venenkrankheiten, Hämorrhoiden

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
keine Angaben	keine Angaben	gemäss Fachinformation