Wirkstoffe

Salmeterol (als Salmeterolxinafoat).

Fluticasonpropionat.

Hilfsstoffe

Norfluran (HFA 134a).

Druckgasinhalation, Suspension:

25 μg Salmeterol und 125 μg Fluticasonpropionat pro Dosis.

25 μg Salmeterol und 250 μg Fluticasonpropionat pro Dosis.

Langzeitbehandlung des Asthma bronchiale bei Erwachsenen undJugendlichenab12Jahren, bei denen eine Kombinationsbehandlung (Bronchodilatator und inhalatives Kortikosteroid) angezeigt ist. Bei einem akuten Asthmaanfall istSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisnicht Mittel der Wahl. Eine Kombinationsbehandlung von einem lang wirksamen Beta-Agonisten mit einem inhalativen Kortikosteroid sollte erst dann eingesetzt werden, wenn ein inhalatives Kortikosteroid alleine nicht zum gewünschten Therapieerfolg führt.

Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatisist ausschliesslich zur (oralen) Inhalation bestimmt.

Es ist möglich, dass trotz korrektem Gebrauch des Dosier-Aerosols kein Geschmack oder Pulver auf der Zunge bemerkbar ist.

Um einen vollen therapeutischen Nutzen zu erreichen, sollSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisregelmässig angewendet werden, auch dann, wenn der Patient asymptomatisch ist. Eine Dosiserhöhung soll nur auf medizinische Anweisung hin erfolgen. Der Zustand des Patienten sollte regelmässig durch den Arzt beurteilt werden.

Die Dosierung soll auf die niedrigste Dosis, bei welcher eine wirksame Kontrolle der Symptome beibehalten werden kann, angepasst werden(dieniedrigste verfügbareStärke von anderenSalmeterol/Fluticasonpropionat-Inhalationsprodukten ist25 µg Salmeterolund50 µgFluticasonpropionatpro Einzeldosis).

Ist das Asthma eines Patienten unter einer Monotherapie mit inhalativen Kortikosteroiden nur ungenügend kontrolliert, so kann eine Umstellung aufSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisin therapeutisch äquivalenter Dosierung des Kortikosteroids zu einer verbesserten Asthma-Kontrolle führen. Eine Kombinationsbehandlung von einem lang wirksamen Beta-Agonisten mit einem inhalativen Kortikosteroid sollte erst dann eingesetzt werden, wenn ein inhalatives Kortikosteroid alleine nicht zum gewünschten Therapieerfolg führt. Für Patienten, deren Asthma unter inhalativen Kortikosteroiden gut kontrolliert ist, ermöglicht eine Umstellung aufSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatiseine Reduktion der Kortikosteroid-Dosis bei gleich bleibender Asthma-Kontrolle (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Patienten erhalten eine dem Schweregrad der Erkrankung angemessene Dosierung des Fluticasonpropionat-Anteils vonSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatis. Lang wirksame Beta-Agonisten sollten bei einem akuten Asthmaanfall nicht eingesetzt werden.

Der Patient soll angewiesen werden, vor dem allerersten Gebrauch des Dosier-Aerosols solange Aerosolstösse in die Luft abzugeben, bis auf dem Dosenzähler die Zahl120mittigerscheint.Wenn das Dosier-Aerosol während einer Woche oder länger nicht mehr benutzt wurde,muss der Deckel des Mundstücks entfernt und das Dosier-Aerosol kräftig geschüttelt werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:2-mal täglich 2 EinzeldosenSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisder gewählten Dosierungsstärke (entspricht 125 µg oder 250 µg Fluticasonpropionat und 25 µg Salmeterol pro Einzeldosis).

Beim Gebrauch von Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis Dosier-Aerosol empfiehlt sich die Anwendung einer Vorschaltkammer.

Kinderunter 12Jahren:Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis ist für Kinder unter 12 Jahren nicht geeignet. Für diese Patienten sollte ein anderes Salmeterol/Fluticasonpropionat-Inhalationsprodukt einer geringeren Stärke (entsprechend50 µgFluticasonpropionat und 25 µg Salmeterol pro Einzeldosis) angewendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Bei schwerem Asthma sind regelmässig erneute Abklärungen angebracht, da lebensbedrohliche Situationen auftreten können. Patienten, die an schwerem Asthma leiden, weisen kontinuierlicheSymptomatik, häufige Exazerbationen, PEF-Werte (Peak-Flow-Werte) unterhalb 60% der Norm, mit einer Peak-Flow-Variabilität von mehr als 30%, auf, welche sich trotz Verabreichung eines Bronchodilatators nicht normalisieren. Bei diesen Patienten ist eine hochdosierte inhalative oder eine orale Kortikosteroid-Therapie indiziert. Eine plötzliche Verschlechterung der Symptome kann eine Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis, welche unter medizinischer Aufsicht erfolgen sollte, erfordern.

Dies darf aber nicht mittels häufigerer Verabreichung des Kombinationspräparates erfolgen. Bei instabilen Situationen ist der Wechsel auf Monopräparate zu erwägen.

Bei älteren Leuten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.

Der Wirkungseintritt von Salmeterol erfolgt innerhalb von 10-20 Minuten, deshalb sollte beim akuten Asthmaanfall ein β-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt verabreicht werden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, die Therapie nicht abzubrechen oder von sich aus zu reduzieren, auch wenn sie sich mitSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisbesser fühlen.

Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff (siehe unter «Zusammensetzung»).

Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatiseignet sich nicht zur Behandlung des akuten Asthma-Anfalls. In diesen Situationen ist ein kurzwirksamer Bronchodilatator mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt angezeigt (z.B. Salbutamol).

Das Ansprechen auf die Therapie sollte mit Hilfe von Lungenfunktionstests überwacht werden.

Der Patient ist anzuweisen, bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot sofort den Arzt oder das nächste Spital aufzusuchen, wenn zusätzliche Inhalationen eines kurzwirksamen β2-Stimulators mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt keine genügende Besserung herbeiführen.

Eine benötigte Dosissteigerung von kurzwirksamen β2-Agonisten kann auf eine Verschlechterung der Grundkrankheit hinweisen. Diese Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.

Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung des Asthmas ist potenziell lebensbedrohlich. Deshalb sollte der Patient in solchen Fällen erneut beurteilt und eine Dosiserhöhung der schon bestehenden Kortikosteroid-Therapie in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls ist auf Monopräparate umzustellen.

Bei Asthmapatienten sollte die Therapie mitSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisnicht abrupt abgebrochen werden, sondern unter ärztlicher Aufsicht ausgeschlichen werden, da sonst die Gefahr einer Exazerbation besteht.

Bei Risikopatienten wird eine tägliche Peak-Flow-Messung empfohlen.

Wie alle Arzneimittel, die β2-Stimulatoren enthalten, sollte auchSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatismit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mithohem Blutdruck, idiopathischer hypertrophischer Subaortenstenose, Herz-Kreislaufleiden mit Arrhythmie, frischem Herzinfarkt und Diabetes mellitus.

Vorsicht ist auch angezeigt bei Patienten, welche an Hyperthyreose leiden.

Kardiovaskuläre Effekte wie eine Erhöhung des systolischen Blutdruckes und der Herzfrequenz können gelegentlich unter allen sympathomimetischen Arzneimittelnauftreten, v.a. bei einer höheren Dosierung als therapeutisch empfohlen wird. Aus diesem Grund sollte Salmeterol und Fluticasonpropionat bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen vorsichtig angewendet werden. Eine transiente Senkung des Serumkaliums kann unter allen sympathomimetischen Arzneimitteln in hoher therapeutischer Dosierung auftreten. Deshalb sollte Salmeterol und Fluticasonpropionat bei Patienten mit einer Prädisposition zu tiefen Kalium-Serumspiegeln vorsichtig angewendet werden.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit aktiver oder latenter Lungentuberkulose oder mit Lungenmykosen angezeigt.Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatissollte nicht angewendet werden, wenn eine gleichzeitige adäquate tuberkulostatische bzw. antimykotische Therapie nicht möglich ist.

Vorsicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz: Da Salmeterol und Fluticasonpropionat vorwiegend hepatisch eliminiert werden, sind Akkumulationen bei Leberinsuffizienz möglich und entsprechende Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Mit inhalativ verabreichten Kortikosteroiden können systemische Nebenwirkungen auftreten, vor allem wenn sie in hohen Dosen über längere Zeit verabreicht werden. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens solcher Nebenwirkungen ist jedoch geringer als bei oralen Steroiden (siehe unter «Überdosierung»).

Mögliche systemische Nebenwirkungen beinhalten neben einem Cushing-Syndrom und cushingoiden Symptomen auch eine Hemmung der NNR-Funktion, teilweise mit hypoglykämischen Episoden, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Abnahme der Knochendichte, Katarakt, Glaukom und zentrale seröse Chorioretinopathie.

Bei systemischer und topischer (einschliesslich intranasaler, inhalierter und intraokularer) Anwendung von Kortikosteroiden kann über Sehstörung berichtet werden. Wenn ein Patient Symptome wie verschwommenes Sehen oder Sehstörungen aufweist, sollte eine Überweisung an einen Ophthalmologen zur Abklärung von möglichen Ursachen der Sehstörung in Betracht gezogen werden, einschliesslich Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), über die nach systemischer und topischer Anwendung von Kortikosteroiden berichtet wurde.

Deshalb ist es wichtig, dass bei Asthmapatienten die Dosis des inhalativen Steroids auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt wird, bei welcher eine effektive Kontrolle beibehalten werden kann.

In Notfallsituationen oder selbstgewählten Situationen, welche Stress verursachen könnten, sollte immer an die Möglichkeit einer verminderten adrenergen Antwort gedacht und eine entsprechende Kortikosteroid-Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe unter «Überdosierung»).

Die Langzeitwirkung inhalativer Steroide beiJugendlichenist nicht vollständig geklärt. Allgemein gilt, dass der Arzt die Wachstumsentwicklung derJugendlichen, die über eine längere Zeit mit Glucokortikosteroiden behandelt werden, sorgfältig beobachten muss.

Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten, welche von oralen Steroiden auf eine Inhalationstherapie mit Fluticasonpropionat umgestellt werden, die Beeinträchtigung der adrenalen Reservekapazität noch geraume Zeit weiterbestehen kann.

Bei Patienten, bei denen eine langfristige systemische oder hoch dosierte inhalative Kortikoid-Therapie bereits zu einer Einschränkung der Nebennierenrindenfunktion geführt hat, muss das Absetzen/die Reduzierung des Kortikoids sehr vorsichtig erfolgen.

Nach erfolgter Umstellung von systemischen Kortikosteroiden aufSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatissollte die Überwachung bei Patienten, deren Nebennierenrindenfunktion immer noch beeinträchtigt ist, besonders sorgfältig sein, so dass der Patient in bedrohlichen Situationen, z.B. bei Verletzungen, Operationen oder einer schweren Infektion, über eine ausreichende Funktion der Nebennierenrinde verfügt. Bei manchen Patienten ist unter diesen Umständen eine zusätzliche Verabreichung von systemischen Kortikosteroiden erforderlich und es wird empfohlen, den Patienten einen Ausweis mitzugeben, aus dem hervorgeht, dass sie in Stresssituationen systemische Steroide benötigen.

In seltenen Fällen kann eine inhalativ verabreichte Kortikosteroid-Therapie eine zugrunde liegende, mit Eosinophilie einhergehende Erkrankung (z.B. Churg-Strauss-Syndrom) zu Tage treten lassen. Diese Fälle wurden gewöhnlich mit dem Absetzen oder der Dosisreduktion einer systemischen Kortikoid-Therapie in Verbindung gebracht. Ein direkter kausaler Zusammenhang konnte nicht nachgewiesen werden.

In ähnlicher Weise kann es bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf inhalative Steroide zum Auftreten von Allergien ausserhalb des Bronchialtraktes kommen, die vorher durch die systemischen Kortikosteroide unterdrückt worden waren.

Eine Therapie mitSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatissollte nicht abrupt abgebrochen werden,ohne eine Ersatztherapie in Erwägung zu ziehen.

Es gab sehr seltene Berichte über eine Erhöhung der Blutzuckerwerte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), was vor einer Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus beachtet werden sollte.

Die Resultate einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden haben gezeigt, dass Ritonavir (ein potenter Hemmer des Cytochroms P450 3A4) die Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat massiv erhöhen kann, was zu einer reduzierten Kortisol-Plasma-Konzentrationen führen kann. Seit der Markteinführung von Fluticasonpropionat-haltigen Arzneimitteln wurden klinisch signifikante Interaktionen bei Patienten unter Ritonavir und Fluticasonpropionat gemeldet, die zu typischensystemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen inklusive Cushing-Syndrom und Hemmung der Nebennierenrinde führten. Deshalb sollten Ritonavir und Fluticasonpropionat nur dann zusammen angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für den Patienten das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt (siehe unter «Interaktionen»).

In einer Interaktionsstudie wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von systemischem Ketoconazol die Salmeterol-Exposition erhöht. Dies kann zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) mit Salmeterol wird daher nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Wie bei anderen Inhalationstherapien können paradoxe Bronchospasmen auftreten (die durch unmittelbar nach der Anwendung auftretende pfeifende Atemgeräusche charakterisiert sind). Falls dies eintrifft, sollten sofort kurzwirksame Bronchodilatatoren inhalativ verabreicht, die Therapie mitSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisabgebrochen, der Patient untersucht und, falls nötig, auf eine andere Therapie umgestellt werden.

Es wurde über pharmakologische unerwünschte Wirkungen des β2-Agonisten berichtet, z.B. Tremor, Herzrasen und Kopfschmerzen. Diese sind meist vorübergehender Natur und verringern sich mit regelmässiger Therapie (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten, die mit β2-Agonisten therapiert werden (z.B.Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis), sollten nie nichtselektive β-Blocker (wie Propranolol) erhalten und auch bei der Verabreichung von kardioselektiven β-Blockern ist Vorsicht angebracht.

Es gibt keine Studien, welche die Interaktionen vonSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatismit anderen β2-Stimulatoren oder Anticholinergika untersuchen.

Der Wirkstoff Salmeterol könnte additive Wirkungen mit den beiden Substanzklassen aufweisen.

Interaktionen mit starken CYP3A4 Inhibitoren:

Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab jedoch in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.

Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und der hohen Plasmaclearance durch das Cytochrom P450 3A4 im Darm und in der Leber, führt die inhalative Anwendung vonSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisunter normalen Umständen zu niedrigen Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat.

Resultate einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden haben jedoch gezeigt, dass Ritonavir (ein potenter Hemmer des Cytochroms P450 3A4) die Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat massiv erhöhen kann, was zu einer reduzierten Plasma-Kortisol-Konzentrationen führen kann. Seit der Markteinführung von Fluticasonpropionat-haltigen Arzneimitteln wurden klinisch signifikante Interaktionen bei Patienten unter Ritonavir und Fluticasonpropionat gemeldet, die zu typischensystemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen inklusive Cushing-Syndrom und Hemmung der Nebennierenrinde führten. Deshalb sollten Ritonavir und Fluticasonpropionat nur dann zusammen angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für den Patienten das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt.

Studien haben gezeigt, dass andere Hemmer des Cytochroms P450 3A4 (Erythromycin, Ketoconazol) nur zu einer schwachen Erhöhung der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat führen.

Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Produkte, welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen systemischer Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden.

MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und zum Teil auch Antiarrhythmika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Beta-Sympathomimetika und damit auch vonSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisverstärken. Bei Xanthinen besteht Hypokaliämiegefahr.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol und Salmeterol führte zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Wertes). Dies kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kurzwirksame β2-Agonisten sind bei gleichzeitiger Gabe vonSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatiswirksam und sollten als «rescue»-Medikation zur Verfügung stehen.

Schwangerschaft

Erfahrungen über die Anwendung vonSalmeterol/FluticasonpropionatDevatiswährend der Schwangerschaft sind begrenzt. Eine Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter grösser ist als das potenzielle Risiko für den Fötus.

Eine retrospektive epidemiologische Studie ergab keine Hinweise auf ein im Vergleich zu anderen inhalativen Kortikosteroiden erhöhtes Risiko für erhebliche angeborene Missbildungen nach einer Exposition gegenüber Fluticasonpropionat während des ersten Schwangerschaftstrimenons (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Im Tierversuch sind bei extrem hohen, systemisch verabreichten Dosen der Einzelsubstanzen oder der Kombination die für β2-Agonisten und Glukokortikoide zu erwartenden Auswirkungen auf den Foetus festgestellt worden.

Weitergehende Untersuchungen mit Substanzen dieser beiden Klassen haben jedoch gezeigt, dass bei therapeutischen Dosen nicht mit diesen Auswirkungen zu rechnen ist. Bei der Anwendung vonSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatiswährend der Schwangerschaft ist deshalb Vorsicht geboten.

Parenteral verabreichte, hoch dosierte β2-Agonisten werden klinisch zur Uterusrelaxation und Verzögerung der Geburt eingesetzt. Es gibt keine Studien über die Wirkungen von Salmeterol während den Wehen oder der Geburt. Bei mit hohen oralen Dosen behandelten Ratten wurde eine leichte Verlängerung der Tragzeit festgestellt. Das Arzneimittel sollte deshalb während der Geburt nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Da die Plasmaspiegel von Salmeterol und Fluticason nach einer inhalierten therapeutischen Dosis sehr gering sind, ist anzunehmen, dass die Konzentrationen in der Muttermilch ebenfalls sehr gering sind. Da aber keine Erfahrungen vorliegen, sollteSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisbei stillenden Müttern nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter grösser ist als das potenzielle Risiko für das Kind.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur menschlichen Fertilität vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf eine Auswirkung von Fluticasonpropionat oder Salmeterol xinafoat auf die männliche oder weibliche Fertilität (s. «Präklinische Daten»).

Es liegen keine spezifischen Studien zum Einfluss vonSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisauf die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, vor; die pharmakologischen Eigenschaften beider Substanzen deuten jedoch nicht auf eine Beeinträchtigung hin.

Alle mit den Einzelkomponenten, Salmeterol xinafoat und Fluticasonpropionat, assoziierten unerwünschten Wirkungen sind untenstehend aufgelistet. Es gibt keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen, die auf das Kombinationsprodukt zurückzuführen sind,verglichen mit den Monopräparaten.

Unerwünschte Wirkungen werden folgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10) «gelegentlich» (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000) und «sehr selten» (<1/10'000). Die meisten der Häufigkeiten wurden aus gepoolten Daten von klinischen Studien bestimmt.Sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden durch Spontanmeldungen erfasst. Spontanmeldungen erlauben nur bedingt Rückschlüsse auf die tatsächliche Inzidenz an unerwünschten Ereignissen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:Candida-albicans Infektion in Mund- und Rachenschleimhaut.

Selten:Candida-albicans Infektion des Ösophagus.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen wie:

Gelegentlich:Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Dyspnoe.

Selten:Anaphylaktische Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Mögliche systemische unerwünschte Wirkungen beinhalten (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Gelegentlich:Katarakt.

Selten:Glaukom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:Angstgefühl, Schlafstörungen.

Selten:Verhaltensänderungen wie Hyperaktivität oder Reizbarkeit (vor allem in Kindern).

Augenerkrankungen

Selten:verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:Kopfschmerzen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich:Tremor (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzerkrankungen

Gelegentlich:Herzklopfen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Tachykardie, Vorhofflimmern.

Selten:Herzarrhythmien, einschliesslich supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig:Heiserkeit, Dysphonie.

Gelegentlich:Reizungen der Mund- und Rachenschleimhaut.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:Bluterguss.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:Muskelkrämpfe, Arthralgie.

Postmarketing Daten:

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen wie:

Angioödem (vor allem Gesichtsödeme und Orophangyngealödeme).

Endokrine Erkrankungen

Mögliche systemische unerwünschte Wirkungen beinhalten (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Hemmung der Nebennierenrindenfunktion, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, verminderte Knochendichte.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Paradoxer Bronchospasmus (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Salmeterol:

Salmeterol kann, wie andere β-Stimulatoren, die QTc-Zeit dosisabhängig verlängern, wobei QTc-Zeit-Verlängerungen über die Grenze von >0.45 s nur bei Dosierungen oberhalb des empfohlenen Bereichs auftraten. Über unerwünschte Wirkungen auf Grund der Pharmakologie von β2-Rezeptor-Agonisten, wie Tremor oder Kopfschmerzen, wurde berichtet. Diese unerwünschten Wirkungen treten normalerweise nur vorübergehend auf und nehmen im Verlauf der Therapie ab.

Fluticasonpropionat:

Bei Soorbefall empfiehlt sich eine Lokalbehandlung mit einem Antimykotikum, wobei die Therapie mitSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisfortgesetzt werden kann.Wenn die Inhalation unmittelbar vor dem Essen erfolgt oder nach der Anwendung der Mund mit Wasser gespült oder mit Wasser gegurgelt wird, lassen sich unerwünschte Wirkungen wie Soorbefall oder Heiserkeit weitgehend vermeiden.

Bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden aufinhalatives FluticasonpropionatrespektiveSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatiskann es zum Auftreten von Allergien, z.B. Rhinitis allergica oder Ekzemen, kommen, die vorher durch die systemischen Kortikosteroide unterdrückt worden waren. Diese Allergien sollten entsprechend mit Antihistaminika und lokal wirksamen Kortikosteroiden behandelt werden. Nach Absetzen der systemischen Kortikosteroide fühlen sich einzelne Patienten trotz gleichbleibender oder verbesserter Atemfunktion nicht wohl. Diese Patienten sollten im Hinblick auf die NNR-Funktion kontrolliert werden.

Mit inhalativ verabreichten Kortikosteroiden können generell systemische unerwünschte Wirkungen auftreten, vor allem wenn sie in hohen Dosen über längere Zeit verabreicht werden (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Überdosierung» und «Interaktionen»).

Salmeterol/Fluticasonpropionat-Kombination:

Wie mit anderen Inhalationstherapien darf die Möglichkeit eines paradoxen Bronchospasmus nicht ausser Acht gelassen werden.Falls dies eintrifft, sollten sofort kurzwirksame Bronchodilatatoren inhalativ verabreicht, die Therapie mitSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatisabgebrochen, der Patient untersucht und, falls nötig, auf eine andere Therapie umgestellt werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Die zurzeit verfügbare Information bezüglich Überdosierung mit Salmeterol und/oder Fluticasonpropionat wird im Folgenden beschrieben:

Erwartete Symptome und Zeichen einer Überdosierung mit Salmeterol sind typisch für eine übermässige β2-adrenerge Stimulation wie Tremor der Skelettmuskulatur (besonders der Hände), Kopfschmerzen, Herzfrequenzanstieg, Erhöhung des systolischen Blutdruckes und Hypokaliämie.

Akute Inhalation von höheren als der genehmigten Dosierung kann vorübergehend eine Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bewirken, welche normalerweise keine Notfall-Massnahmen erfordert und innerhalb wenigerTage verschwindet.

Falls über längere Zeit Dosen inhaliert werden, welche höher liegen als die genehmigte Dosierung, kann dies zu einer signifikanten Hemmung der Nebennierenrinden-Funktion führen. Es liegen sehr seltene Berichte über akute Nebennierenrindeninsuffizienz vor, vor allem bei Kindern, welche über längere Zeit (mehrere Monate oder Jahre) mit Dosen inhaliert haben, welche höher lagen als die genehmigte Dosierung. Unter anderem wurde bei diesen Kindern eine Hypoglykämie beobachtet und im Zusammenhang damit vermindertes Bewusstsein und/oder Krampfanfälle. Situationen wie ein Trauma, ein chirurgischer Eingriff, eine Infektion oder eine rasche Reduktion der Dosis der Fluticasonpropionat-Komponente könnten das Auftreten einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz auslösen.

Es wird nicht empfohlen, Dosierungen vonSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatiszu verschreiben, welche höher liegen als die genehmigten Dosierungen. Es ist wichtig, regelmässig die Therapie zu überwachen und die Dosis auf die tiefste genehmigte Dosierung, welche eine wirksame Kontrolle der zu behandelnden Krankheit erlaubt, schrittweise zu reduzieren (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).

Es gibt keine spezifische Therapie bei einer Überdosierung mitSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatis. Falls eine Überdosierung vorliegt, sollte der Patient unterstützend behandelt und falls notwendig entsprechend überwacht werden.

Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern zutreffend, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

ATC-Code

R03AK06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatisenthält die Wirkstoffe Salmeterol und Fluticasonpropionat, welche unterschiedliche Wirkungsmechanismen aufweisen.

Salmeterol:Salmeterol stimuliert selektiv die adrenergen β2-Rezeptoren und bewirkt durch seine lange Seitenkette, welche mit der Exo-Site des Rezeptors eine Bindung eingeht, einen wirksamen Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion und eine langandauernde Bronchodilatation von über 12 Stunden.

In vitro-Tests haben gezeigt, dass Salmeterol wie auch andere β-Adrenergika die Freisetzung der Mastzellmediatoren (wie Histamin, Leukotriene und Prostaglandin D2) in der menschlichen Lunge hemmt.

Salmeterol hemmt beim Menschen die Sofort- und Spättypreaktion inhalierter Allergene; die Hemmung der Spättypreaktion dauert nach einer Einmaldosis bis über 30 Stunden, wenn der bronchodilatatorische Effekt schon nicht mehr nachweisbar ist. Bereits eine Einmaldosierung setzt die Hyperreaktivität der Bronchien herab.

Fluticasonpropionat:Fluticasonpropionat weist eine anti-inflammatorische Wirkung auf. Durch die inhalative Verabreichung kommt es direkt in der Lunge zur Wirkung und vermindert die Häufigkeit des Auftretens von Symptomen und Exazerbationen des Asthmas. Inhalativ verabreichtes Fluticasonpropionat hat den Vorteil, dass die Nebennierenrindenfunktion bei der üblichen Dosierung innerhalb des normalen Bereiches bleibt.

Bei einer regelmässigen Anwendung vermindert Salmeterol beim Asthma die Symptome einer Bronchokonstriktion und Fluticasonpropionat verbessert die Lungenfunktion und beugt eine Exazerbation der Erkrankung vor.

Klinische Wirksamkeit

Asthma

Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

Die SMART-Studie (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) war eine 28-wöchige US-Studie, in der die Sicherheit von Salmeterol gegenüber Placebo bei zusätzlicher Verabreichung zur üblichen Therapie bei erwachsenen und jugendlichen Patienten untersucht wurde. Obwohl bezüglich des primären Endpunkts – der kombinierten Anzahl respiratorisch bedingter Todesfälle und respiratorisch bedingter lebensbedrohender Ereignisse – keine signifikanten Unterschiede festgestellt wurden, zeigte sich in der Studie ein signifikanter Anstieg der asthmabedingten Todesfälle bei Patienten unter Salmeterol (13 Todesfälle auf 13'176 mit Salmeterol behandelter Patienten, gegenüber 3 Todesfällen auf 13'179 Patienten unter Placebo). Die Studie war nicht auf die Beurteilung des Einflusses der gleichzeitigen Anwendung inhalativer Kortikosteroide angelegt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol-FP versus FP-Monotherapie bei Asthma

In zwei 26-wöchigen Multizenterstudien an erwachsenen und jugendlichen Patienten (AUSTRI-Studie) bzw. an pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 4 und 11 Jahren (VESTRI-Studie) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol-FP mit einer FP-Monotherapie verglichen. In beide Studien wurden Teilnehmer eingeschlossen, die an mässigem bis schwerem persistierendem Asthma litten, mit asthmabedingten Hospitalisierungen oder Asthma-Exazerbationen im vorangegangenen Jahr. Primäres Ziel beider Studien war es, festzustellen, ob die zusätzliche Gabe von LABA zu einer ICS-Therapie (Salmeterol-FP) der alleinigen Gabe von ICS (FP) bezüglich des Risikos schwerwiegender asthmabedingter Ereignisse (asthmabedingte Hospitalisierung, endotracheale Intubation, Tod) nicht unterlegen ist. Im Rahmen der sekundären Wirksamkeitsziele dieser Studien sollte unter anderem beurteilt werden, ob ICS/LABA (Salmeterol-FP) der alleinigen ICS-Therapie (FP) überlegen war im Hinblick auf schwere Asthma-Exazerbationen (definiert als Asthma-Verschlechterung, die einen mindestens dreitägigen Einsatz systemischer Kortikosteroide oder eine stationäre Aufnahme bzw. einen Besuch der Notfallstation aufgrund von Asthma, das den Einsatz systemischer Kortikosteroide erforderte, notwendig machte).

Insgesamt wurden in der Studie AUSTRI 11'679 resp. in der Studie VESTRI 6'208 Teilnehmer randomisiert und behandelt. Im Hinblick auf den primären Endpunkt wurde in beiden Studien Non-Inferiority erzielt (siehe nachstehende Tabelle).

Schwere asthmabedingte Ereignisse in den 26-wöchigen Studien AUSTRI und VESTRI

aNon-Inferiority galt als belegt, wenn die resultierende geschätzte Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls für das relative Risiko unter 2,0 lag.

bNon-Inferiority galt als belegt, wenn die resultierende geschätzte Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls fürdas relative Risiko unter 2,675 lag.

Beim sekundären Wirksamkeitsendpunkt wurde unter Salmeterol-FP gegenüber FP allein in beidenStudien ein Rückgang der Zeit bis zur ersten Asthma-Exazerbation beobachtet, der allerdings nur in derAUSTRI-Studie statistische Signifikanz erreichte:

12-Monats-Studie

Eine grosse 12-Monatsstudie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL-Studie) untersuchte bei 3416 Asthmapatienten die Wirksamkeit und die Sicherheit vonSalmeterol/Fluticasonpropionatim Vergleich zu inhalativen Steroiden alleine. Als Zielparameter wurden verschiedene Grade der Asthmakontrolle definiert. Die Dosis wurde jeweils nach 12 Wochen erhöht, bis «Totale Asthmakontrolle»** oder die höchstmögliche Dosis des Studienmedikamentes erreicht wurde. Ein Patient hatte «Gute Asthmakontrolle»* oder «Totale Asthmakontrolle» erreicht, wenn die untenstehenden Kriterien während mindestens 7 der letzten 8 Wochen der Behandlung erfüllt wurden. Die Studie zeigte, dass

·71% der Patienten unterSalmeterol/Fluticasonpropionat«Gute Asthmakontrolle»* erreichten, während unter dem inhalativen Steroid alleine dieser Grad der Asthma-Kontrolle von 59% der Patienten erreicht wurde.

·41% der Patienten unterSalmeterol/Fluticasonpropionat«Totale Asthmakontrolle»** erreichten, während unter dem inhalativen Steroid alleine dieser Grad der Asthma-Kontrolle von 28% der Patienten erreicht wurde.

«Gute Asthma-Kontrolle» und «Totale Asthma-Kontrolle» wurden unterSalmeterol/Fluticasonpropionatfrüher erreicht als mit dem inhalativen Steroid alleine und mit einer tieferen Kortikosteroid-Dosis.

Die GOAL-Studie zeigte weiter, dass

·die Exazerbationsrate in derSalmeterol/Fluticasonpropionat-Gruppe 29% tiefer war als in der Gruppe, welche mit einem inhalativen Kortikosteroid alleine behandelt wurden.

·die Therapie mit dem Ziel, «Totale Asthmakontrolle» oder «Gute Asthmakontrolle» zu einer Verbesserung der Lebensqualität der Patienten führte. 61% der Patienten berichteten nach der Behandlung mitSalmeterol/Fluticasonpropionatüber eine minimale oder keine Einschränkung in der Lebensqualität, während dies bei Beginn der Studie nur bei 8% der Patienten der Fall war. Die Lebensqualität wurde mittels eines Asthma-spezifischen Fragebogens ermittelt.

* «Gute Asthmakontrolle»: ≤2 Tage mit Asthmasymptomen mit einem Symptom Score über 1 (Symptom Score 1 ist definiert als «Symptome während 1 kurzen Periode des Tages»), Gebrauch des Notfallarzneimittels an ≤2 Tagen und ≤4 Mal/Woche, morgendlicher PEF-Werte ≥80% der Norm, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Therapiewechsel führten.

** «Totale Asthmakontrolle»: keine Symptome, kein Gebrauch des Notfallarzneimittels, alle morgendlichen PEF-Werte ≥80% der Norm, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapiewechsel führten.

Zwei weitere Studien zeigten, dass Patienten, welche mitSalmeterol/Fluticasonpropionatbehandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, welche inhalative Steroide alleine erhielten, eine verbesserte Lungenfunktion erreichten, mehr Tage ohne Asthmasymptome erlebten und weniger Notfallarzneimittel gebrauchten, obschon die Kortikosteroid-Dosis in derSalmeterol/Fluticasonpropionat-Gruppe 60% tiefer war als die Kortikosteroid-Dosis in der Vergleichsgruppe. Die Kontrolle der Entzündungsparameter (gemessen in Bronchialbiopsien und Bronchiallavage) wurde in beiden Gruppen aufrechterhalten.

Weitere Studien konnten zeigen, dass eine Behandlung mitSalmeterol/Fluticasonpropionat, im Vergleich zu den Einzelkomponenten oder Placebo, die Asthma-Symptomatik und die Lungenfunktion signifikant verbessert und den Gebrauch an Notfallarzneimitteln signifikant reduziert. Die Resultate der GOAL-Studie haben gezeigt, dass diese Verbesserungen unterSalmeterol/Fluticasonpropionatüber mindestens 12 Monate aufrechterhalten werden können.

Fluticasonpropionat (FP)-haltige Arzneimittel zur Behandlung von Asthma während der Schwangerschaft

In einer retrospektiven, epidemiologischen Kohortenbeobachtungsstudie wurde das Risiko erheblicher angeborener Missbildungen (EAM) nach einer Exposition gegenüber inhalativem FP allein und Salmeterol-FP im ersten Trimenon im Vergleich zu nicht-FP-haltigen ICS (Inhaled Corticosteroids)-Präparaten anhand elektronischer Patientenakten aus UK ausgewertet. Bei dieser Studie wurde kein Placebovergleich eingeschlossen.

In der Asthmakohorte der 5362 Schwangerschaften mit ICS-Exposition im ersten Trimenon wurden 131 diagnostizierte EAM identifiziert. Bei 1612 (30%) hatte eine Exposition gegenüber FP oder Salmeterol-FP stattgefunden, mit 42 diagnostizierten Fällen von EAM. Die adjustierte Odds-Ratio für eine innerhalb eines Jahres diagnostizierte EAM unter FP-Exposition vs nicht-FP ICS-Expositionbetrug 1,1 (95%-KI: 0,5–2,3) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 2, und 1,2 (95%-KI: 0,7–2,0) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 3 oder höher. Es wurde kein Unterschied bezüglich des EAM-Risikos bei FP-Exposition allein im Vergleich zu Salmeterol-FP-Exposition im ersten Trimenon festgestellt. Das absolute Risiko für EAM über alle Schweregrade der Asthmaerkrankung lag bei 2,0 bis 2,9 pro 100 Schwangerschaften mit FP-Exposition, was vergleichbar ist mit den Resultaten einer Studie bei 15'840 Schwangerschaften ohne Exposition gegenüber Asthmamedikamenten aus der «General Practice Research Database» (2,8 EAM pro 100 Schwangerschaften).

Die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe Salmeterol und Fluticasonpropionat war nach der inhalativen Verabreichung des Kombinationspräparates in therapeutischen Dosierungen vergleichbar mit derjenigen nach Verabreichung der betreffenden Monopräparate. Aus diesem Grunde wird die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen separat beschrieben.

In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie mit Cross-over Design, in welcher 15 gesunde Probanden untersucht wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol (2× täglich 50μg; inhalativ) mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (1× täglich 400 mg; oral) für die Dauer von 7 Tagen zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Werts). Bei wiederholter Dosisgabe war keine Steigerung der Salmeterolakkumulation festzustellen. Bei 3 Probanden wurde die gleichzeitige Gabe von Salmeterol und Ketoconazol wegen der Verlängerung des QTc-Intervalls mit Sinustachykardie abgesetzt. Bei den restlichen 12 Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Ketoconazol nicht zu einem statistisch signifikanten Effekt auf Puls, Kaliumwert oder QTc-Intervall (vgl.«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Absorption

Salmeterol: eine effektive Bronchodilatation (Verbesserung des FEV1≥15%) tritt innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein; mit der maximalen Wirkung ist nach etwa 3 Stunden zu rechnen und die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden.

Salmeterolxinafoat, ein ionisches Salz, dissoziiert in Lösung so, dass der Salmeterol- und der 1-Hydroxy-2-naphtolsäure-Anteil unabhängig voneinander resorbiert, verteilt, metabolisiert und eliminiert werden. Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb steht der Plasmaspiegel nicht in Relation zur therapeutischen Wirkung.

Fluticasonpropionat: die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativ verabreichtem Fluticasonpropionat variiert bei gesunden Probanden je nach verwendeter Darreichungsform zwischen 10-30% der nominalen Dosis. Die zu Beginn raschere und in der Folge verlangsamte systemische Resorption der Substanz erfolgt vorwiegend über die Lunge. Der Rest der inhalierten Dosis kann verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und dem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus –und damit einer oralen Bioverfügbarkeit von unter 1% - nur minimal zur systemischen Exposition bei. Mit der Erhöhung der inhalativen Dosis kommt es zu einem linearen Anstieg der systemischen Exposition.

Distribution

Salmeterol: es existieren nur wenige Untersuchungen über die Pharmakokinetik von inhaliertem Salmeterol, da technische Schwierigkeiten bei der Messung der sehr geringen Plasmakonzentration (weniger als 200 pg/ml) nach therapeutischer Dosierung bestehen. Nach chronischer Verabreichung einer inhalativen Dosis von 50 μg Salmeterol (in Pulverform) 2-mal täglich, konnte Salmeterol bei 7 Asthmatikern im Plasma innerhalb von 5 bis 45 Minuten nachgewiesen werden. Die Plasmaspiegel waren dabei sehr niedrig, die mittleren maximalen Konzentrationen lagen bei 167 pg/ml nach 20 Minuten und nach wiederholten Dosen wurde keine Akkumulation festgestellt. Die Bindung von Salmeterol an menschliche Plasmaproteine (in vitro) betrug durchschnittlich 96% und dies über einen Konzentrationsbereich von 8 bis 7722 ng/ml, also bei bedeutend höheren Konzentrationen als denjenigen, welche nach therapeutischen Dosen erreicht werden.

Fluticasonpropionat: Die Verteilung von Fluticasonpropionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1150 ml/min), ein grosses Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 8 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (91%).

Salmeterol/Fluticasonpropionat: Eine Populationspharmakokinetik-Analyse, in welcher Daten von asthmatischen Probanden verwendet wurden (neun klinische Studien zu Fluticasonpropionat (FP) und fünf Studien zu Salmeterol), zeigte Folgendes:

·Nach der Gabe von Salmeterol-FP (50/100 µg) wurde eine höhere FP-Exposition beobachtet als nach der Gabe von FP alleine (100 µg), und dies sowohl bei Jugendlichen und Erwachsenen (Verhältnis 1,52 [90% KI 1,08; 2,13]) als auch bei Kindern (Verhältnis 1,20 [90% KI 1,06; 1,37]).

·Die mit Salmeterol-FP (50/100 µg) beobachtete FP-Exposition war bei Kindern höher als bei Jugendlichen und Erwachsenen (Verhältnis 1,63 [90% KI 1,35; 1,96]).

·Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt. Allerdings wurden in bis zu 12-wöchigen klinischen Vergleichs-Studien mit Salmeterol-FP (50/100 µg) und FP (100 µg) weder bei Jugendlichen und Erwachsenen noch bei Kindern Unterschiede hinsichtlich Effekte auf die HHN-Achse festgestellt.

·Die FP-Exposition war bei der höheren Salmeterol-FP-Dosis (50/500 µg) ähnlich wie bei der äquivalenten FP-Dosis alleine.

·Bei mit Salmeterol-FP (50/100 µg) behandelten Kindern wurde eine höhere Salmeterol-Exposition festgestellt als bei Jugendlichen und Erwachsenen (Verhältnis 1,23 [90% KI 1,10; 1,38]).

·Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt, jedoch wurden in klinischen Studien von bis zu 12-wöchiger Dauer keine Unterschiede hinsichtlich kardiovaskulärerEffekte oder Berichte über das Auftreten von Tremor zwischen Erwachsenen und Jugendlichen sowie Kindern beobachtet.

Metabolismus

Salmeterol: Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4 zu α-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab jedoch in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.

Nach einer üblichen Dosis von Salmeterol kann Hydroxynaphtolsäure (Xinafoat) im Kreislauf nachgewiesen werden. Dieser Anteil weist jedoch keine ersichtliche pharmakologische Aktivität auf. Die Plasmaproteinbindung ist mit über 99% sehr hoch und die Halbwertszeit beträgt ca. 12 Tage. Der Steady State wird nach ungefähr 2 Monaten erreicht, und die Plasmakonzentration von Hydroxynaphtolsäure beträgt dann annähernd 100 ng/ml.

Bei einer Salmeterol-Ketoconazol-Interaktionsstudie ergab sich hingegen eine signifikante Steigerung der Salmeterol-Plasmaexposition (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Fluticasonpropionat: Fluticasonpropionat wird sehr rasch aus der systemischen Zirkulation entfernt, hauptsächlich durch Metabolisierung zu einem inaktiven Carbonsäurederivat mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4.

Elimination

Salmeterol: Die hydroxylierte Salmeterol-Base wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden. Weder im Urin noch in den Faeces wurden signifikante Mengen unveränderter Salmeterol-Base nachgewiesen. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit betrug ungefähr 5,5 Stunden (1 Proband).

Fluticasonpropionat: Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist vernachlässigbar (<0,2%) und weniger als 5% beim Metaboliten.

Kinetik speziellerPatientengruppen

Aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit (<1%) und der sehr geringen renalen Ausscheidung (<0,2%) ist bei Patienten mit schwerem Asthma oder mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht mit einem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition zu rechnen.

Sowohl Salmeterol xinafoat wie auch Fluticasonpropionat wurden in Toxizitätsstudien bei verschiedenen Spezies eingehend untersucht. Toxische Wirkungen traten nur in Dosierungen auf, welche weit über den für die Anwendung am Menschen empfohlenen Dosierungen lagen, und zeigten die für potente β2-Agonisten und Kortikosteroide zu erwartenden Effekte.

Weder Salmeterol noch Fluticasonpropionat haben ein genotoxisches Potential.

Salmeterol verursachte in Langzeitstudien gutartige Tumore der glatten Muskulatur im Mesovarium der Maus und im Uterus der Ratte. Da Nagetiere als sehr anfällig für die Entwicklung dieser Art von Tumoren gelten, wird Salmeterol dennoch als nicht onkogen beim Menschen betrachtet.

Eine Verabreichung der Kombination von Salmeterol und Fluticasonpropionat führte zu kardiovaskulären Interaktionen in hohen Dosen. Bei Ratten trat vorübergehend eine Myocarditis des Vorhofs sowie eine fokale Arteriitis der Herzkranzgefässe auf, welche bei einer angemessenen Dosierung wieder verschwanden. Die Herzfrequenzsteigerung bei Hunden war nach Ko-administration beider Substanzen grösser als nach einer Verabreichung von Salmeterol alleine. Beim Menschen wurden keine klinisch signifikanten, schwerwiegenden unerwünschten kardialen Wirkungen beobachtet.

Die Ko-administration beider Substanzen hatte keinen Einfluss auf andere toxische Wirkung der Substanzklassen.

Umfassende Erfahrungen aus der Klinik haben gezeigt, dass die oben beschriebenen toxischen Effekte bei einer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen nicht aufgetreten sind.

Reproduktionstoxizität

Fluticasonpropionat, subkutan verabreicht in Dosen bis zu 50 µg/kg/Tag (bis zu 100 µg/kg/Tag bei männlichen Ratten vor Tag 36) beeinflusste die Fruchtbarkeit oder das Paarungsverhalten der F0- und F1-Generation bei Ratten nicht; dies bei einer Verabreichung während der Gametogenese, Paarung, Trächtigkeit, Geburt und Säugezeit.

Bei männlichen und weiblichen Ratten, die während der Gametogenese oral mit Salmeterol xinafoat in einer Maximaldosierung von 2 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde keine Wirkung auf die Fertilität festgestellt. Eine gleichwertige orale Fertilitätsstudie mit Salmeterol-Base in einer hohen Dosierung von 10 mg/kg/Tag zeigte ebenfalls keinen Einfluss.

In sehr hohen Konzentrationen, welche die wahrscheinlichen Patientendosen weit übersteigen, hat das Treibgas HFA134a bei einer täglichen Exposition über einer Zeitspanne von zwei Jahren in einer Reihe von Tierarten keine toxischen Wirkungen aufgezeigt.

Haltbarkeit

DasArzneimitteldarfnur bis zu dem auf demBehältermit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C, vor direkter Sonnenbestrahlung geschütztund ausser Reichweite von Kindernaufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Der Behälter des Dosier-Aerosols steht unter Druck; er darf nicht beschädigt, gewaltsam geöffnet oderverbranntwerden, auch nicht,wenn er leer ist.

ImSalmeterol/Fluticasonpropionat DevatisDosier-Aerosol sind die Wirkstoffe Salmeterol und Fluticasonpropionat direkt im Treibgas Norfluran suspendiert. Die Suspension befindet sich in einem Metallbehälter aus einer Aluminiumlegierung, welcher mit einem Dosierventil verschlossen wird. Der Metallbehälter wird von einem Kunststoffgehäuse eingefasst, welches den Auslösemechanismus und die Zerstäuberdüse enthält. Am Metallbehälter ist ein Dosenzähler befestigt, welcher die Anzahl verbleibender Sprühstösse anzeigt. Die Anzahl verbleibender Sprühstösse kann durch ein Fenster auf derVorderseitedes Kunststoffgehäuses abgelesen werden.Wenn der Dosisanzeiger noch 40 verbleibende Dosen anzeigt, ändert sich die Hintergrundfarbe von grün auf rot.

Der Deckel des Mundstückes soll nach jedem Gebrauch des Dosier-Aerosols wieder aufgesetzt werden.

Eine ausführliche Gebrauchsanweisungist in der Patienteninformation unter «Wie verwenden SieSalmeterol/Fluticasonpropionat Devatis?»enthalten.

69903(Swissmedic).

SALMETEROL/FLUTICASONPROPIONAT devatis 25 μg/125 μg, dosier-aerosol, ev.nn.i.H. [B]

SALMETEROL/FLUTICASONPROPIONAT devatis 25 μg/250 μg, dosier-aerosol, ev.nn.i.H. [B]

Devatis AG, 6330 Cham.

Juli 2021.

ATC-Code: R03BA05, R03AK10, R03AK06
Wirkstoff: Fluticason
Hauptindikation: Allergische Reaktionen und Erkrankungen
Indikation: Asthma

ATC-Code: R03AK06, R03AC12
Wirkstoff: Salmeterol
Hauptindikation: Allergische Reaktionen und Erkrankungen
Indikation: Asthma

ATC-Code: R03AK06, R03AC12
Wirkstoff: Salmeterol
Hauptindikation: Allergische Reaktionen und Erkrankungen
Indikation: Asthma

Auto-generated by cpp2sqlite on Tue Oct 28 04:07:52 2025