Wirkstoffe
Etoposidum
Hilfsstoffe
Kapselinhalt:Acidum citricum(anhydricum), Aqua, Glycerolum,macrogolum 400
Kapselhülle:Gelatina, Glycerolum, Titaniumdioxidum (E 171),Ferri oxidum (E 172),Natriumethylhydroxybenzoat(E 215)(0.93 mg pro Kapsel bei 50 mg-Dosisstärke,1.22mg pro Kapsel bei 100 mg-Dosisstärke),Natriumpropylhydroxybenzoat(E 217)(0.47 mg pro Kapsel bei 50 mg-Dosisstärke, 0.61 mg pro Kapsel bei 100 mg-Dosisstärke)entspricht Natrium 0.01mmol
Kapseln zu 50 mg und 100 mg
In Kombination mit anderen Zytostatika oder als Monotherapie bei akuter myeloischer Leukämie, Morbus Hodgkin, Nicht-Hodgkin-Lymphomen in fortgeschrittenen Stadien, kleinzelligem Lungenkarzinom, Keimzelltumoren; in Reserveschemata bei einer Reihe anderer Malignome wie Chorionkarzinom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.
Vepesid soll nur unter der Kontrolle eines erfahrenen Onkologen/Hämatologen verwendet werden.
Die Dosis hängt von der Indikation, dem Verabreichungsweg, dem Therapieschema und der individuellen Pharmakokinetik ab. Eine vorgängige Bestrahlung oder Chemotherapie mit myelosuppressiver Wirkung sollte berücksichtigt werden. Bei einer Kombinationsbehandlung muss die Dosis im Allgemeinen reduziert werden. Details sind der Spezialliteratur zu entnehmen.
Orale Behandlung
In der Monotherapie beträgt die Dosierung im Allgemeinen 100-200 mg/m² an den Tagen 1-5 oder 200 mg/m² an den Tagen 1, 3, 5 eines Therapie-Zyklus von 3-4 Wochen. Alternativ können 50 mg/m²pro Tag während 21 Tagen verabreicht werden; der Behandlungszyklus kann nach einer 1-wöchigen Behandlungspause bzw. nach Normalisierung des Blutbilds wiederholt werden.
Bei der oralen Behandlung muss der dosisabhängigen Bioverfügbarkeit Rechnung getragen werden. Die Bioverfügbarkeit variiert inter- und intraindividuell stark. Dies muss bei der Dosiseinstellung berücksichtigt werden (siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»).
Tagesdosen von mehr als 200 mg sollten in zwei Gaben verabreicht werden. Die Einnahme der Kapseln sollte mit etwas Wasser unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Sie sind ganz zu schlucken und dürfen nicht zerbissen, gekaut oder gelutscht werden. Es ist darauf zu achten, dass die in den Kapseln enthaltene Flüssigkeit (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Beschädigte Kapseln dürfen nicht eingenommen werden, sondern sollten fachgerecht entsorgt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur wenige Erfahrungen vor. Bei mässiggradiger Niereninsuffizienz ist die Dosis zu reduzieren, je nach Allgemeinzustand auf 50-75% der üblichen Dosis.
Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von <15 ml/Min. gibt es keine Erfahrungen. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen:
Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht durch kontrollierte Studien belegt. Vepesid sollte bei Kindern und Jugendlichen nur im Rahmen von klinischen Studien verabreicht werden.
Überempfindlichkeit gegenüber Etoposid, Etoposidphosphat, anderen Podophyllotoxinderivaten oder einem der Hilfsstoffe.Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
In allen Fällen, in denen dieAnwendung vonEtoposidfür eine Chemotherapie in Betracht gezogen wird, muss der Arzt dieNotwendigkeit und den Nutzen des Arzneimittels gegen das Risiko von Nebenwirkungen abwägen. Diemeisten dieser Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn schwereReaktionen auftreten, muss das Arzneimittel in der Dosis reduziert oder abgesetzt werden und es sindgeeignete korrektiveMassnahmennach der klinischen Beurteilung durch den Arzt einzuleiten. DieWiederaufnahme der Therapie mitEtoposidsollte mit Vorsicht und unter angemessenerBerücksichtigung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels und des möglichen erneuten Auftretens vonToxizitäten erfolgen.
Myelosuppression
Eine dosisbegrenzende Knochenmarkhemmung ist die bedeutsamste Toxizität in Verbindung mitVepesid. Nach Behandlung mit Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet. Patienten, die mitVepesidbehandelt werden, müssen sowohl während als auch nach der Therapie sorgfältig und häufig im Hinblick auf eine Myelosuppression kontrolliert werden. Zu Beginn der Therapie und vor jeder nachfolgenden Dosis vonVepesidsollten die folgenden hämatologischen Parameter bestimmt werden: Thrombozytenzahl, Hämoglobin, Leukozytenzahl und Differenzialblutbild. Bei vorausgegangener Radio- oder Chemotherapie ist vor dem Behandlungsbeginn mit Etoposid ein angemessenes Zeitintervall zur Erholung des Knochenmarks einzuplanen.Vepesiddarf nicht bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 1.500 Zellen/mm3oder einer Thrombozytenzahl von weniger als 100.000 Zellen/mm3angewendet werden,sofern diese Werte nicht durch eine maligne Erkrankung bedingt sind. Die auf die initiale Dosis folgenden Dosensollenangepasst werden, wenn die Neutrophilenzahl mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/mm3absinkt oder mit Fieber oder einer Infektion einhergeht, wenn die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm3absinkt, wenn eine andere Toxizität der Grade 3 oder 4 auftritt oder wenn die renale Clearance weniger als 50 ml/min beträgt. Schwere Myelosuppression mit daraus resultierenden Infektionen oder Blutungen können auftreten. Bakterielle Infektionen sind vor dem Beginn der Therapie mitVepesidwirksam zu behandeln.
Überempfindlichkeit
Ärzte müssen mit einem möglichen Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion aufgrund von Vepesidrechnen, die sich durch Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Hypotonie manifestieren und zum Tode führen kann. Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Vepesidmusssofort abgesetzt werden, blutdrucksteigernde Arzneimittel, Kortikosteroide, Antihistaminika oder Plasmaexpander sindanschliessendnach Ermessen des Arztes zu verabreichen.
Niedriger Serumalbuminspiegel
Für Patienten mit niedrigem Serumalbumin besteht ein erhöhtes Risiko für eine Etoposid-bedingte Toxizität.
Sekundäre Leukämie
Unter der Behandlung mit Etoposid wurden nicht selten Sekundärmalignome beobachtet.Über das Auftreten einer akuten Leukämie mit oder ohne myelodysplastisches Syndrom wurde bei Patienten berichtet, die mit Etoposid in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln behandelt wurden. Weder das kumulative Risiko noch die prädisponierenden Faktoren für die Entwicklung einer sekundären Leukämie sind bekannt. Welche Rolle dabei sowohl die Verabreichungsschemata als auch die kumulativen Dosen von Etoposid spielen, konnte noch nicht eindeutig geklärt werden.
In einigen Fällen wurde bei Patienten mit sekundärer Leukämie, die Epipodophyllotoxine erhalten hatten, eine Chromosomenanomalie bei 11q23 beobachtet. Diese Anomalie wurde ebenfalls bei Patienten, die nach der Behandlung mit Chemotherapieschemata ohne Epipodophyllotoxine eine sekundäre Leukämie entwickelten und beide novoauftretenden Leukämien festgestellt. Ein weiteres Merkmal, das eine sekundäre Leukämie bei Patienten nach Epipodophyllotoxin-Therapie kennzeichnet, scheint eine kurze Latenzzeit zu sein; so beträgt die mediane Dauer bis zur Entwicklung einer Leukämie etwa 32 Monate.
Tumorlysesyndrom
Über Tumorlyse-Syndrom (mit zum Teil fatalem Ausgang) wurde nach der Anwendung von Etoposid zusammen mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Eine engmaschige Überwachung der Patienten ist erforderlich, um frühe Anzeichen eines Tumorlyse-Syndroms zu erkennen, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. voluminösen behandlungsempfindlichen Tumoren und Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit einem Risiko für diese Behandlungskomplikation sind zusätzliche geeignetePräventionsmassnahmenin Betracht zu ziehen.
Interaktion mit Lebendvakzinen
Die gleichzeitige Anwendung von Vepesid mit einem Lebendvirusvakzin kann die Replikation des Impfvirus beschleunigen und/oder die unerwünschten Wirkungen des Impfvirus verstärken, da die normalen Abwehrmechanismen durch Vepesid unterdrückt werden können. Die Impfung eines mit Vepesid behandelten Patienten mit einem Lebendvakzin kann zu schweren Infektionen führen. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Vakzine kann verringert sein. Die Anwendung vonLebendvakzinen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen (siehe «Interaktionen»).
Intoleranz gegenüber Hilfsstoffen
Vepesid,Kapselnenthalten Natriumethylhydroxybenzoat (E 215) undNatriumpropylhydroxybenzoatdiese könnenallergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen sowie in seltenen Fällen eine Verkrampfung der Atemwege (Bronchospasmus).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) proKapsel,d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Die Kombination mit anderen Zytostatika erhöht die Myelotoxizität von Etoposid.
Eine vorangegangene Therapie mit Cisplatin kann zu einer reduzierten Clearance von Etoposid führen.
Arzneimittel mit starker Plasmaproteinbindung wie Phenylbutazon, Natriumsalicylat, Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Proteinbindung verdrängen.
Die gleichzeitige Gabe von oralem Etoposid und hoch dosiertem Ciclosporin (in Konzentrationen >2000 ng/ml) erhöht die AUC von Etoposid um 80% und vermindert die Gesamtclearance von Etoposid um 38%.
Eine gleichzeitige Therapie mit Phenytoin oder Carbamazepin ist mit einer verstärkten Clearance und reduzierter Wirksamkeit von Etoposid verbunden, und eine Therapie mit anderen Antiepileptika kann ebenfalls mit einer verstärkten Clearance und reduzierter Wirksamkeit von Etoposid verbunden sein.
Die gleichzeitige Verabreichung von Antiepileptika und Vepesid kann aufgrund von pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu einer verringerten Anfallskontrolle führen.
Eine gleichzeitige Therapie mit Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) kann zu einer erhöhten International Normalized Ratio (INR) führen. Eine genaue Überwachung der INR wird daher empfohlen.
In präklinischen Versuchen wurde über eine Kreuzresistenz zwischen Anthrazyklinen und Etoposid berichtet.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lebendvakzinen besteht ein erhöhtes Risiko einer tödlichen systemischen Impferkrankung. Lebendvakzine werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft
Etoposid kann den Fötus schädigen. Die Verabreichung von Etoposid während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.
Patienten beiderlei Geschlechts sollten während der gesamten Behandlung sowie den folgenden 6 Monaten ein zuverlässiges Kontrazeptivum anwenden.
Eine genetische Beratung wird empfohlen, wenn sich die Patienten nach dem Ende der Behandlung Kinder wünschen. Da Etoposid die männliche Fruchtbarkeit verringern kann, kann vor Behandlungsbeginn die Konservierung von Spermien für eine spätere Vaterschaft in Erwägung gezogen werden.
Stillzeit
Vor der Behandlung mit Etoposid soll abgestillt werden.
Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Nausea und Blutdruckabfall kann Vepesid die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
Die häufigste und schwerwiegendste Nebenwirkung von Vepesid ist die dosislimitierende Knochenmarkstoxizität.
Die aufgeführte Häufigkeit ist gemäss folgenden Kriterien definiert: „sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (≥1/100 bis <1/10), „gelegentlich“ (≥1/1000 bis <1/100), „selten“ (≥1/10'000 bis <1000), „sehr selten“ (<1/10'000), „nicht bekannt“ (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nicht bekannt: Infektionen*
*einschließlich opportunistische Infektionen wiePneumocystis jirovecii-Pneumonie(wurde nach Markteinführung festgestellt)
Gutartige, bösartige undnicht spezifizierte Neubildungen
Häufig: akute Leukämie und andere Sekundärmalignome
Erkrankungen desBlutesunddesLymphsystems
Sehr häufig: Leukozytopenie (60-91%), Thrombozytopenie (28-41%),Anämie, Neutropenie, Myelosuppression1(
Erkrankungen desImmunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen,
Nicht bekannt:Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:Anorexie (10-13%)
Nicht bekannt: Tumorlyse-Syndrom (gelegentlich tödlich)
Erkrankungen desNervensystems
Häufig:Schwindel
Gelegentlich: periphere Neuropathie
Selten: Somnolenz, Müdigkeit, Krampfanfälle
Augenerkrankungen
Selten: Vorübergehende kortikale Blindheit, Optikusneuritis
Herzerkrankungen
Häufig: Myokardinfarkt und Arrhythmien
Gefässerkrankungen
Häufig: Blutdruckabfall, Hypertonie
Nicht bekannt:Blutungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: interstitielle Pneumonie/pulmonale Fibrose
Nicht bekannt:Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:Nausea und Erbrechen (31-41%),abdominelle Schmerzen, Verstopfung,
Diarrhöe (1-13%)
Häufig: Stomatitis, Mukositis
Selten: Dysphagie, Geschmacksstörungen
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig:Lebertoxizität
Selten: Erhöhung der Leberenzym-Werte
Nicht bekannt:Erhöhung der Bilirubinwerte
Erkrankungen derHautund des Unterhautgewebes
Sehr häufig: reversibler Haarausfall (66%),Hautpigmentierung
Häufig:Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (ein Fall mit tödlichem Ausgang),Strahlendermatitis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane undder Brustdrüse
Nicht bekannt: Infertilität
AllgemeineErkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:Asthenie, Malaise
Selten: Fieber
1u.a. mit tödlichem Ausgang
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unterwww.swissmedic.ch.
Eine Überdosierung äussert sich durch die Verstärkung der weiter oben beschriebenen toxischen Wirkungen. Eine metabolische Azidose sowie Fälle von schwerer Lebertoxizität wurden bei Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhielten, beobachtet.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. In einzelnen Fällen konnten mit einer Dialyse gute Ergebnisse verzeichnet werden.
ATC-Code
L01CB01
Wirkungsmechanismus
Etoposid (VP-16) ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxinderivat. Es hemmt die Topoisomerase II und blockiert den Zellzyklus im Stadium G2.
Etoposid ist experimentell gegen mehrere Tiertumoren und klinisch gegen eine Reihe von Tumoren beim Menschen wirksam. Die Wirksamkeit scheint von der Verabreichungshäufigkeit resp. der Expositionsdauer abhängig zu sein. Die besten Ergebnisse werden bei wiederholter Verabreichung während 3-5 aufeinander folgenden Tagen erreicht.
Pharmakodynamik
Detaillierte Angabenzur Pharmakodynamikder Substanz liegen nicht vor.
Klinische Wirksamkeit
Detaillierte Angabenzur klinischen Wirksamkeitder Substanz liegen nicht vor.
Absorption
Nach oraler Gabe variiert die Bioverfügbarkeit zwischen ungefähr 25 und 75% und beträgt bei einer 100 mg Dosis 76±22%, bei einer 400 mg Dosis 48±18%. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 1-2 Stunden erreicht. Die orale Absorption wird durch Nahrung nicht wesentlich beeinflusst.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich 18 bis 29 Liter (7-17 l/m2). Die Plasmaproteinbindung (an Humanalbumin) liegt bei 97%. Die ZNS-Gängigkeit von Etoposid ist gering. Die Etoposid-Konzentrationen sind in normalem Lungengewebe höher als in Lungenmetastasen, sind aber ähnlich in primären Myometrium-Tumoren und in gesundem Myometrium-Gewebe. Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übertritt.
Metabolismus
Etoposid wird in der Leber teilweise metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist die Hydroxysäure, welche durch Öffnung desLaktonringsgebildet wird. Etoposid wird auch mit Glukuronsäure oder Sulfat konjugiert; dieser Anteil beträgt etwa 5 bis 22% der Dosis.
Elimination
Die Elimination erfolgt biphasisch, die terminale Halbwertszeit beträgt 3-12 Stunden. 56% der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden, wobei 45% der Dosis als unverändertes Etoposid, und 44% der Dosis mit den Faeces.
Kinetik speziellerPatientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die totale Clearance nicht reduziert.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mässiggradig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte AUC beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Elimination von Etoposid ist bei Kindern beschleunigt.
Bei Kindern mit Niereninsuffizienz wurden Erhöhungen der SGPT-Werte mit reduzierter totaler Clearance beobachtet.
Etoposid wirkt im Tierversuch embryotoxisch und teratogen. Bei männlichen Ratten und Mäusen zeigten sich nach der Gabe von Etoposid Testisatrophie und Spermiogenesestörungen.
Etoposid wirkt im Tierversuch immunsuppressiv.
Zu Etoposid liegen ausin vitro- undin vivo-Tests positive Ergebnisse zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen vor. Die Ergebnisse begründen den Verdacht einer mutagenen Wirkung beim Menschen.
Tierversuche zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Aus klinischen Studien ist bekannt, dass Etoposid ein kanzerogenes Potential besitzt.
Haltbarkeit
Vepesid Kapseln dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Vepesid Kapseln sollen bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung von Vepesid und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Keine Packung öffnen, wenn Anzeichen dafür zu sehen sind, dass aus einer Kapsel Arzneimittel austritt.Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
42888 (Swissmedic)
VEPESID kaps 100 mg 10 stk, EFP 219.80, PP 255.45 [A, SL, SB 10%]
VEPESID kaps 50 mg 20 stk, EFP 219.80, PP 255.45 [A, SL, SB 10%]
CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen
Februar 2024