Wirkstoff: Thioguaninum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum 150 mg, Solani amylum, Acaciae gummi, Acidum stearinicum, Magnesii stearas.

Tabletten à 40 mg.

Akute myeloische Leukämie.

Lanvis kann auch zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie angewendet werden.

Lanvis soll nur unter Aufsicht eines Hämatologen/Onkologen angewendet werden.

Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern beträgt die übliche Dosis 60–200 mg/m² Körperoberfläche pro Tag, verabreicht als Einzeldosis oder aufgeteilt auf mehrere Tagesdosen.

Die Dosis von Thioguanin richtet sich nach Art und Dosis der anderen Zytostatika, die im Rahmen der Kombinationstherapie im Rahmen des jeweiligen Behandlungsprotokolls verabreicht werden. Für weitergehende Informationen sollten die entsprechenden Behandlungsrichtlinien zu Rate gezogen werden.

Akute myeloische Leukämie (AML)

– Induktionstherapie: Üblicherweise wird Thioguanin im Rahmen des sog. TAD Schemas, bestehend aus Thioguanin, Ara-C (Cytarabin) und Daunorubicin, verabreicht. Die übliche Thioguanin-Dosis beträgt 100 mg/m² alle 12 Stunden, die Anzahl der Therapietage richtet sich nach dem jeweiligen Behandlungsprotokoll.

– Konsolidierung: Üblicherweise wird Thioguanin erneut im Rahmen des TAD Schemas verabreicht. Die optimale Zahl an Zyklen wurde noch nicht bestimmt. Einzelheiten über die zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten sollten der entsprechenden Literatur entnommen werden.

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

– Konsolidierung/Intensivierung: Üblicherweise beträgt die Dosierung 60 mg/m²/Tag, die Anzahl der Therapietage richtet sich nach dem jeweiligen Behandlungsprotokoll.

Anwendung

Lanvis sollte nüchtern eingenommen werden (siehe „Pharmakokinetik“).

Die Tabletten sollten nicht geteilt oder zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden, respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung der Tabletten) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen sind ähnliche Dosen wie bei Erwachsenen üblich, mit entsprechender Anpassung an die Körperoberfläche.

Ältere Patienten

Es gibt keine besonderen Empfehlungen für die Dosierung bei älteren Patienten (siehe „Leber- und Nierenfunktionsstörungen“). Sie erhalten üblicherweise Dosierungen wie oben erwähnt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Erfahrungen vor. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase (TMPT)-Mangel
Patienten mit vererbter geringer oder fehlender TMPT Aktivität haben ein erhöhtes Risiko einer Thioguaninvergiftung bei Verabreichung der üblichen Dosierung und erfordern generell eine deutliche Dosisreduzierung. Die optimale Startdosis bei homozygoten TMPT-Mangel Patienten ist nicht etabliert (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik/ Metabolismus“)
Die meisten Patienten mit heterozygoten TMPT-Mangel vertragen die empfohlene Dosierung, manche erfordern jedoch eine Dosisreduktion. Tests auf den Genotyp und Phänotyp von TMPT sind möglich.

Patienten mit NUDT15 Variante

Patienten mit einem vererbten mutierten NUDT15 Gen besitzen bereits bei üblichen Dosierungen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für schwere Thiopurin-Toxizität und erfordern in der Regel eine erhebliche Dosisreduktion. Die optimale Anfangsdosis für heterozygot oder homozygot defiziente Patienten wurde nicht untersucht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Bei allen Patienten sollten vor Einleitung einer Thiopurin-Therapie genotypische und phänotypische Tests auf NUDT15 Varianten in Betracht gezogen werden (einschließlich der pädiatrischen Patienten). Dem verschreibenden Arzt bzw. der Ärztin wird empfohlen, basierend auf der Reaktion des Patienten auf die Behandlung und deren genetischem Profil festzustellen, ob eine Dosisreduktion erforderlich ist.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Schwangerschaft, Stillzeit.

Thioguanin wird für die Erhaltungstherapie oder für ähnliche langfristige Therapien aufgrund des hohen Risikos einer Lebertoxizität mit Gefässendothelialschäden nicht empfohlen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Lebertoxizität ist bei einem grossen Anteil von Kindern beobachtet worden, die Thioguanin als Teil ihrer Erhaltungstherapie für die akute lymphatische Leukämie oder bei anderen Erkrankungen, die einen langfristigen Einsatz von Thioguanin bedingen, erhalten haben. Männliche Patienten haben eine höhere Prävalenz für Lebertoxizität. Sie manifestiert sich üblicherweise als Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) (Hyperbilirubinämie, schmerzhafte Hepatomegalie, Gewichtszunahme aufgrund Flüssigkeitsansammlung und Aszites) oder portale Hypertension (Splenomegalie, Thrombozytopenie und Oesophagusvarizen). Ein Frühsymptom der VOD ist eine Thrombozytopenie (die nicht mit der Höhe der Leukozytenzahl korreliert und nicht von einer Splenomegalie begleitet ist). Histopathologische Merkmale dieser Toxizität schliessen hepatoportale Sklerose, noduläre regenerative Hyperplasie, Peliosis hepatis und periportale Fibrose ein.

Die Therapie mit Thioguanin sollte bei Patienten mit Zeichen einer Lebertoxizität abgebrochen werden. Nach Abbruch der Therapie wurde ein Rückgang der Lebertoxizität beobachtet.

Leberfunktionstests sollten wöchentlich durchgeführt werden. Über eine Erhöhung der Leberenzyme ist bei der Lebertoxizität berichtet worden, muss aber nicht immer vorkommen.

Thioguanin wirkt myelosuppressiv und führt zu Leukopenie und Thrombozytopenie. Während der Behandlung muss das Blutbild häufig kontrolliert werden.

Patienten, die mit myelosuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, sind für Infektionen besonders anfällig. Patienten, die mit Thioguanin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika behandelt wurden, wiesen eine erhöhte Anfälligkeit für virale, bakterielle und Pilzinfektionen auf, darunter auch schwere oder atypische Infektionen. Die Infektionskrankheit und Komplikationen können bei diesen Patienten schwerer sein als bei nicht behandelten Patienten.

Wenn sich der Patient während der Behandlung infiziert, sollten geeignete Massnahmen ergriffen werden, die eine antivirale Therapie und unterstützende Behandlung umfassen können.

Während der Behandlung mit Lanvis sind die Patienten deshalb sorgfältig hinsichtlich Infektionen zu überwachen.

Während der Induktion einer Remission, besonders wenn es zu einer raschen Zellauflösung kommt, sind Vorsichtsmassnahmen zu treffen, um das Risiko einer Harnsäure-Nephropathie zu vermeiden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).

Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Thioguanin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Lanvis eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe „Pharmakokinetik/Metabolismus“ und „Dosierung/Anwendung“). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe „Interaktionen“). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko für schwere Toxizitätserscheinungen erkennen können.

Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte erforderlich.

Patienten mit einem vererbten mutierten NUDT15 Gen besitzen bereits bei üblichen Dosierungen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für schwere Thiopurin-Toxizität, wie frühe Leukopenie und Alopezie und erfordern in der Regel eine erhebliche Dosisreduktion.

Die Häufigkeit von NUDT15 c.415C> T besitzt eine ethnische Variabilität von 9,8% in Ostasiaten, 3,9% in Hispanos, 0,2% bei Europäern und 0,0% bei Afrikanern, was auf ein erhöhtes Risiko für die asiatische Population hinweist. Patienten, die homozygote für NUDT15-Varianten (NUDT15 T-Risiko-Allele) sind, weisen ein erhöhtes Risiko für Thiopurin-Toxizität im Vergleich zu den C-Homozygoten auf.

Patienten mit NUDT15- und TPMT-Enzymvarianten sind signifikant weniger tolerant gegenüber Thiopurinen als diejenigen mit Risiko-Allelen in nur einem dieser beiden Gene.

Der genaue Mechanismus der NUDT15-assoziierten Thiopurin-bedingten Toxizität ist nicht bekannt.

Bei allen Patienten sollten vor Einleitung einer Thiopurin-Therapie genotypische und phänotypische Tests auf NUDT15 Varianten in Betracht gezogen werden (einschliesslich der pädiatrischen Patienten), um das Risiko von Thiopurin-bedingter schwerer Leukopenie und Alopezie zu reduzieren. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Die Anwendung von Lanvis bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ist angesichts des abnormen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.

Während einer Therapie mit Lanvis durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Impfungen mit Lebendimpfstoff sollen bei Patienten in Remission frühestens 3 Monate nach Abschluss der Chemotherapie erfolgen.

Wie andere zytotoxische Mittel besitzt Lanvis eine potenziell mutagene und teratogene Wirkung. In vereinzelten Fällen haben Männer, die Kombinationen von zytotoxischen Mitteln einschliesslich Lanvis erhielten, Kinder mit angeborenen Anomalien gezeugt. Bei der Behandlung männlicher Patienten ist dieses potenzielle Risiko daher in Betracht zu ziehen.

Patienten sind während der Behandlung mit Thioguanin erhöht empfindlich gegen Sonnenstrahlung. Patienten sollen sich nur begrenzt Sonnen – und UV-Licht aussetzen, schützende Kleidung tragen und Sonnenschutz mit einem hohen Schutzfaktor verwenden.

Hilfsstoffe

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Es ist keine Dosisreduktion nötig bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol.

Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Lanvis verabreicht werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Gleichzeitige Behandlung mit anderen myelotoxischen Substanzen oder während einer Strahlentherapie erhöht das Risiko einer Myelosuppression.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber es könnten bei der Anwendung in der Schwangerschaft schwerwiegende kongenitale Missbildungen auftreten. Wie andere zytotoxische Arzneimittel besitzt Lanvis eine potenzielle teratogene Wirkung, welche auch in Tierversuchen nachgewiesen wurde (siehe „Präklinische Daten“). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während der Schwangerschaft, speziell im ersten Trimenon, darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der therapeutische Nutzen für die Schwangere rechtfertige das Risiko für den Föten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Thioguanin in die Muttermilch übergeht. Mütter sollen während der Behandlung mit Lanvis ihre Kinder nicht stillen.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Es liegen keine Daten aus neuerer klinischer Dokumentation vor, die die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen belegen.

Da Thioguanine meistens als eine Komponente in einer Kombination von verschiedenen chemotherapeutischen Substanzen verwendet wird, können die Nebenwirkungen nicht ausschliesslich dieser Substanz zugeschrieben werden.

Die folgenden Unerwünschten Wirkungen sind klassifiziert nach MedDRA und nach der Häufigkeit des Auftretens gelistet:

Sehr häufig: 1/10 (10%), Häufig 1/100 und < 1/10 (1% und <10%), Gelegentlich 1/1000 und <1/100 (0.1% und <1%), Selten 1/10,000 und <1/1000 (0.01% und <0.1%), Sehr selten <1/10,000 (<0.01%).

^asiehe Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die häufigste unerwünschte Wirkung ist Myelosuppression.

Leber- und Gallenerkrankungen

Die mit vaskulärer Endothelschädigung assoziierte Lebetoxizität tritt sehr häufig auf, wenn Thioguanin als Erhaltungstherapie oder als vergleichbare Langzeit-Dauerbehandlung angewendet wird, wovon daher abgeraten wird (siehe „Dosierung/ Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Sehr selten: In wenigen Fällen wurde über zentrilobuläre Lebernekrose berichtet, darunter bei Patienten, die eine Kombinationschemotherapie erhalten, orale Kontrazeptive oder hochdosiertes Thioguanin einnehmen und Alkohol konsumieren.

Es wurden berichtet, dass sich die Anzeichen und Symptome dieser Lebertoxizität nach Absetzen der Kurzzeit-Behandlung oder Langzeit-Dauerbehandlung zurückgebildet haben.

Hyperurikämie entsteht häufig als Folge des schnellen Zellzerfalls. Deshalb sollte eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins durchgeführt werden. Weiterhin sollte Allopurinol gegeben werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Thioguanin ist myelotoxisch. Es ist zu erwarten, dass eine hämatologische Toxizität bei chronischer Überdosierung stärker ausgeprägt ist als nach der Einnahme einer einzelnen Lanvis-Überdosis.

Es ist kein Antidot bekannt. Das Blutbild sollte sorgfältig überwacht und nötigenfalls sollten allgemeine unterstützende Massnahmen – eventuell mit Bluttransfusion – getroffen werden.

ATC-Code: L01BB03

Wirkmechanismus

Thioguanin ist ein 6-Thiol-Analogon von Guanin und wirkt als Purin-Antimetabolit. Thioguanin kompetitiert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRTase) und wird zu 6-Thioguanylsäure (6-TGMP) umgewandelt. Letztere erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und interferiert mit der Synthese von Guaninnukleotiden durch Hemmung der de-novo-Purinsynthese und der Konversion von Inosinsäure (IMP) zu Xanthylsäure (XMP). 6-Thioguanylsäure (6-TGMP) wird ferner in das Diphosphat und Triphosphat umgewandelt, welche in die DNS und RNS eingebaut werden. Der Einbau von Thioguaninnukleotiden trägt möglicherweise zur Zytotoxizität von Thioguanin bei.

Pharmakodynamik

Zwischen Thioguanin und Mercaptopurin besteht gewöhnlich eine Kreuzresistenz. Es ist nicht zu erwarten, dass Patienten, die gegen eines der beiden Präparate resistent sind, auf das andere Mittel ansprechen.

Absorption

Bei oraler Verabreichung von Thioguanin beträgt die Bioverfügbarkeit 30% (14–46%). Maximale Plasmaspiegel werden nach 2–4 Stunden erreicht. Die Gesamtradioaktivität im Blut erreicht nach etwa 8–10 h ihren Höhepunkt und klingt dann langsam ab. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die Bioverfügbarkeit erniedrigt.

Distribution

Es liegen nur begrenzte Daten über die Verteilung im Körper vor. Thioguanin geht bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie nach IV Dauerinfusion (20 mg/m²/h über 24 Stunden) in die Spinalflüssigkeit über.

Im Gehirn werden keine therapeutischen Konzentrationen von Thioguanin erreicht. Daten zu Plasmaproteinbindung und zum Verteilungsvolumen liegen nicht vor.

Metabolismus

Thioguanin (6-TG) wird weitgehend metabolisiert.

Vier Enzyme sind für die Thioguanin Metabolisierung verantwortlich:

– Hypoxanthin (Guanin) phosphoribosyl Transferase (H(G)PRT), die 6-TG in Thioguanosin Monophosphat (6-TGMP) umwandelt, das weiter durch Proteinekinase in die aktiven Metabolite Thioguanin Nucleotiden (6-TGN) umgewandelt wird.

– Thiopurine Methyltransferase (TPMT), das 6-TG in 6-Methylthioguanin (6-MTG) umwandelt, ein inaktiver Metabolit und 6-TGMP in 6-methyl-TGMP (ein inaktiver Metabolit)

– Xanthin Oxidase (XDH or XO) die 6-TG in inaktive Metaboliten umwandelt

– Aldehyd Oxidase (AO), die 6-TG in inaktive Metaboliten umwandelt.

Durch die Guanin-Deaminase wird von 6-TG zu Thioxanthin (6-TX) desaminiert, das wiederum ein Substrat für die XDH kathalysierte Bildung von 6-thioharnsäure (6-TUA) ist.

Elimination

Die Plasmaspiegel von Thioguanin nehmen biexponentiell ab mit einer terminalen Halbwertszeit von 5–9 h. Die Elimination erfolgt mit dem Urin, vorwiegend in Form von MTG. Thioguanin und 6-Thioharnsäure finden sich im Urin nur in geringen Mengen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz, älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen liegen keine Daten vor.

Mutagenität und Karzinogenität

Aufgrund seiner Wirkung auf die zelluläre DNS besitzt Thioguanin eine potenziell mutagene und karzinogene Wirkung. Das theoretische Risiko einer Karzinogenese ist bei der Behandlung mit Thioguanin daher in Betracht zu ziehen.

Reproduktionstoxizität

Im Tierversuch zeigte Thioguanin bei Ratten teratogene Wirkungen. Wenn die Substanz am 4. und 5. Trächtigkeitstag verabreicht wurde, enthielten 13% der Plazenten keine Föten und 19% der überlebenden Jungtiere waren missgebildet oder verkümmert. Die beobachteten Missbildungen schlossen generalisiertes Ödem, Schädeldefekte, generelle Skelett-Hypoplasie, Hydrocephalus, Hernien, Situs inversus und unvollständige Entwicklung der Gliedmassen ein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Licht geschützt, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Beim Umgang mit Lanvis und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen (siehe auch „Dosierung/Anwendung“).

37890 (Swissmedic).

LANVIS tabl 40 mg fl 25 stk, EFP 94.37, PP 119.05 [A, SL, SB 10%]

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Oktober 2022