Wirkstoffe

Fluorouracil, Salicylsäure.

Hilfsstoffe

Ethylacetat, Ethanol 160 mg/g, Dimethylsulfoxid 80 mg/g, Copolymerisat auf Basis von Methacrylsäuremethylester und Methacrylsäurebutylester, Pyroxylin.

1 g (=1,05 ml) Lösung (filmbildende Grundlage) enthält 5 mg Fluorouracil und 100 mg Salicylsäure.

Vulgäre Warzen, plane juvenile Warzen, Dornwarzen.

Zur Anwendung auf der Haut.

Erwachsene:

Im Allgemeinen wird Verrumal 2- bis 3-mal täglich auf jede Warze aufgetragen.

Verrumal darf nur auf die Warze und nicht auf die gesunde Haut der Warzenumgebung gelangen; gegebenenfalls ist die umgebende Haut mit Vaseline abzudecken. Es empfiehlt sich, den Pinsel vor Betupfen am Flaschenhals gut abzustreifen. Bei sehr kleinen Warzen sollte man statt des Pinsels zum exakten Auftragen einen Zahnstocher oder etwas Ähnliches verwenden.

Nach dem Trocknen der Lösung bildet sich auf der behandelten Hautstelle ein Lackfilm. Vor jedem neuen Auftragen von Verrumal sollte der vorhandene Lackfilm entfernt werden. Er lässt sich – falls durch Waschen oder andere mechanische Einwirkungen nicht bereits geschehen – von den Warzen durch vorsichtiges Abziehen entfernen.

Die zu behandelnde Fläche soll insgesamt nicht grösser als 25 cm² sein. Die durchschnittliche Anwendungsdauer beträgt 6 Wochen. Auf eine tägliche, konsequente Anwendung ist zu achten.

Nach erfolgreicher Therapie sollte noch ca. 1 Woche lang weiterbehandelt werden.

Erfahrungsgemäss ist es in vielen Fällen, z.B. bei stark prominenten vulgären Warzen und bei Fusssohlenwarzen, günstig, wenn das unter der Verrumal-Behandlung abgestorbene Gewebe vom Arzt bzw. von der Ärztin abgetragen wird.

Bei Warzen mit sehr starker Verhornungstendenz ist es manchmal angebracht, mit Salicylsäure-Pflastern vorzubehandeln.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Verrumal wurde bei Patienten >65 Jahre nicht spezifisch untersucht. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter erforderlich wäre.

Kinder und Jugendliche

Dosierung wie Erwachsene. Erfahrungen bei Kindern unter 5 Jahren sind limitiert.

Das Präparat ist für Säuglinge unter 1 Jahr kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist Verrumal kontraindiziert.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Verrumal wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht spezifisch untersucht.

– Niereninsuffizienz;

– bestehende oder mögliche Schwangerschaft;

– Stillzeit;

– Säuglinge unter 1 Jahr;

– gleichzeitige Anwendung mit Brivudin, Sorivudin oder deren Analoga (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»);

– Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirk- oder Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Verrumal darf nicht mit den Augen und den Schleimhäuten in Berührung gebracht werden.

Verrumal ist nicht zur Anwendung auf grossen Hautflächen bestimmt (Hautfläche insgesamt nicht grösser als 25 cm²).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)

Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase spielt beim Abbau von Fluorouracil eine wichtige Rolle. Eine Inhibierung, ein Mangel oder eine verringerte Aktivität dieses Enzyms können zu einer Akkumulation und einer Zunahme der toxischen Wirkungen von Fluorouracil führen. Wird Verrumal gemäss den Angaben in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» und unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Warnhinweise angewendet, ist jedoch die systemische Fluorouracil-Exposition vernachlässigbar, sodass auch bei Patienten mit DPD-Mangel eine erhöhte systemische Toxizität nicht zu erwarten ist. Falls aber Hinweise auf eine systemische Toxizität auftreten sollten, ist an die Möglichkeit eines DPD-Mangels zu denken und ggf. die Aktivität dieses Enzyms zu bestimmen. Verrumal darf nicht gleichzeitig mit Brivudin oder anderen Nukleosidanaloga angewendet werden (siehe «Interaktionen»). Zwischen der Anwendung muss ein Zeitintervall von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Im Falle einer versehentlichen Verabreichung von Nukleosid-Analoga sollten wirkungsvolle Massnahmen zur Verringerung der Fluorouracil-Toxizität, insbesondere zur Vermeidung einer Dehydratation und von systemischen Infektionen, ergriffen werden. Gegebenenfalls ist eine stationäre Einweisung angezeigt.

Lokale Reaktionen an der Applikationsstelle

Durch die starke hornschichterweichende Wirkung kann es insbesondere in der Umgebung der Warze zu weisslichen Verfärbungen und Abschilferungen der Haut kommen.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Sensibilitätsstörungen und/oder Durchblutungsstörungen (z.B. bei Diabetes mellitus) ist Vorsicht geboten, und eine engmaschige ärztliche Kontrolle wird empfohlen.

Sind Hautareale mit dünner Epidermis von Warzen befallen, so ist Verrumal weniger häufig aufzutragen und der Therapieverlauf öfter zu kontrollieren, da es durch die stark hornschichterweichende Wirkung der in Verrumal enthaltenen Salicylsäure zu Narbenbildung kommen kann.

Bei periungualen und insbesondere bei subungualen Warzen ist darauf zu achten, dass die Nagelmatrix nicht geschädigt wird und Verrumal nicht in das Nagelbett gelangt.

Pädiatrische Patienten

Kleinkinder weisen ein von Erwachsenen abweichendes Verhältnis von Körperoberfläche zu Körpergewicht auf. Daher erhöht eine relevante Überschreitung der maximal empfohlenen Behandlungsfläche oder der Behandlungsfrequenz insbesondere bei kleinen Kindern das Risiko einer Salicylsäureintoxikation.

Besondere Hilfsstoffe

Verrumal enthält Dimethylsulfoxid. Dieser Hilfsstoff kann Hautreizungen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält 160 mg Alkohol (Ethanol) pro g. Bei geschädigter Haut kann es ein brennendes Gefühl hervorrufen.

Das Präparat ist feuergefährlich und darf nicht in der Nähe von offenen Flammen (inkl. brennender Zigaretten) oder elektrischen Geräte (z.B. Haartrockner) angewendet werden.

Fluorouracil

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fluorouracil

Fluorouracil wird überwiegend durch das Enzym DPD (Dihydropyrimidindehydrogenase) metabolisiert. Dieses Enzym wird durch Nukleosidanaloga, wie z.B. Brivudin oder Sorivudin, bzw. deren Metaboliten irreversibel gehemmt. Dies kann zu einer drastischen Erhöhung der Plasmakonzentration und dadurch zu einer Zunahme der Toxizität von Fluorouracil führen.

Aus diesem Grund muss zwischen der Anwendung von Fluorouracil und Brivudin, Sorivudin oder anderen Nukleosidanaloga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Einfluss von Fluorouracil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und systemischem Fluorouracil wurde über eine Erhöhung des Phenytoinspiegels im Plasma berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führte.

Salicylsäure

Salicylsäure reduziert die renale Elimination von Methotrexat und verstärkt die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen. Bei bestimmungsgemässer Anwendung von Verrumal ist die systemische Resorption von Salicylsäure jedoch vernachlässigbar.

Schwangerschaft

Verrumal ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Systemisches Fluorouracil ist bei Tieren teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Auch beim Menschen gibt es bei systemischer Fluorouracil-Therapie klare Hinweise auf Risiken für den Foeten. Bei topischer Anwendung existieren jedoch keine Angaben zu entsprechenden Risiken.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil oder seine Metaboliten nach topischer Anwendung in die Muttermilch übertreten. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Verrumal darf daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Die Patientin sollte unter einer Therapie mit Fluorouracil nicht schwanger werden, d.h. bei Bedarf sind geeignete kontrazeptive Massnahmen zu treffen. Falls eine Patientin unter der Behandlung schwanger wird, sollte sie über das potentielle Risiko für das Kind aufgeklärt werden.

Fertilität

Systemisch appliziertes Fluorouracil zeigte im Tierversuch einen Einfluss auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Entsprechende Humandaten liegen nicht vor. Jedoch ist aufgrund der sehr geringen Resorption der Wirkstoffe nach Anwendung von Verrumal auf der Haut eine Relevanz für die Anwendung beim Menschen unwahrscheinlich.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Ein Einfluss von Verrumal auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen ist jedoch nicht zu erwarten.

Bei den Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

«Sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Augentrockenheit, Juckreiz am Auge, vermehrte Tränensekretion.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle: Reizung (inklusive Brennen) (86%), Entzündung (73%), Pruritus (45%), Schmerzen (25%), Erythem (11%).

Häufig: Hautschuppung, Reaktionen an der Applikationsstelle: Blutung, erosive Hautreaktionen, Verkrustung.

Gelegentlich: Reaktionen an der Applikationsstelle: Dermatitis, Ödeme, Ulzeration.

Aufgrund des Salicylsäure-Gehaltes können bei Anwendung dieses Arzneimittels bei entsprechend veranlagten Patienten leichte Reizerscheinungen wie Dermatitiden und kontaktallergische Reaktionen (einschliesslich Streureaktionen) auftreten, die sich durch Juckreiz, Rötung oder Bläschen manifestieren können.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Beim Auftragen von Verrumal auf eine 25 cm² grosse Hautfläche wird eine Menge von 0,2 g Verrumal und damit 1 mg Fluorouracil (FU) appliziert. Dies entspricht bei einem 60 kg schweren Menschen einer Dosis von 0,017 mg/kg Körpergewicht. Systemische Intoxikationen treten bei intravenösen Gaben von 15 mg/kg auf, d.h. dem Tausendfachem der Exposition unter Verrumal. Da keine nennenswerte perkutane Resorption von FU aus Verrumal erfolgt (siehe «Pharmakokinetik»), erhöht sich der Sicherheitsabstand noch zusätzlich.

Bei empfohlener Anwendung auf der Haut sind systemische Intoxikationen mit beiden Wirkstoffen unwahrscheinlich. Bedeutend mehr Anwendungen als empfohlen führen zu einer Zunahme der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen an der Applikationsstelle und deren Schweregrad.

Bei topischer Salicylsäure-Anwendung sind im Allgemeinen (bei Beachtung der Dosierungsanweisungen und Kontraindikationen) schwerwiegende unerwünschte Wirkungen unwahrscheinlich, da kaum Serumspiegel >5 mg/dl erreicht werden. Frühsymptome einer Salicylat-Intoxikation sind erst bei Serumwerten >30 mg/dl zu erwarten.

ATC-Code

D11AF

Wirkungsmechanismus

Verrumal ist ein Warzenmittel. Das Zusammenwirken der Wirkstoffe von Verrumal, Fluorouracil (FU) und Salicylsäure, hat sich besonders erfolgreich bei der Behandlung von Warzen herausgestellt.

Fluorouracil

FU gehört zu den als Antimetaboliten wirkenden Zytostatika.

Aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit dem in Nukleinsäuren vorkommenden Thymin (5-Methyluracil) verhindert FU dessen Bildung und Verwertung und hemmt auf diese Weise sowohl die DNA- als auch die RNA-Synthese. Infolgedessen wird das Wachstum der Warzenviren gehemmt, und es kommt zur Wachstumshemmung insbesondere solcher Zellen, welche sich – wie bei den Warzen – in einem forcierten Wachstumsstadium befinden und deshalb FU in vermehrtem Masse aufnehmen.

Salicylsäure

Salicylsäure wurde wegen ihrer keratolytischen Eigenschaften zugesetzt, damit die gerade bei Warzen schwierige Penetration des Wirkstoffs begünstigt wird. Die keratolytische Wirkung der Salicylsäure beruht auf einer direkten Einwirkung auf die interzellulären Kittsubstanzen bzw. Desmosomen, die den Verhornungsprozess fördern.

Pharmakodynamik

Siehe Wirkungsmechanismus.

Klinische Wirksamkeit

Keine Daten vorhanden.

Absorption

Verrumal bildet nach dem Auftragen auf die Haut einen festen, nach dem Verdunsten des Lösungsmittels weiss erscheinenden Film. Hierdurch wird eine okklusive Wirkung erreicht, so dass die Penetration des Wirkstoffs in die tieferen Schichten der Warzen gefördert wird.

Fluorouracil

In einer pharmakokinetischen Studie lag die Resorptionsrate von Fluorouracil nach einmaliger und repetierter Anwendung von Verrumal bei <0.1%.

Salicylsäure

In Abhängigkeit von der Grundlage und penetrationsbeeinflussenden Faktoren wie z.B. dem Hautzustand penetriert Salicylsäure rasch ins Gewebe.

Distribution

Keine spezifischen Daten für Verrumal vorhanden.

Metabolismus

Fluorouracil

Fluorouracil wird in der Leber rasch durch die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) metabolisiert. Für dieses Enzym ist ein genetischer Polymorphismus bekannt.

Salicylsäure

Die Metabolisierung von Salicylsäure erfolgt in der Leber durch Konjugation mit Glycin zu Salicylursäure, mit Glucuronsäure an der phenolischen OH-Gruppe zu Etherglucuronid und an der COOH-Gruppe zu Esterglucuronid bzw. durch Hydroxylierung zu Gentisinsäure bzw. Dihydroxybenzoesäure.

Elimination

Fluorouracil

Keine spezifischen Daten für Verrumal vorhanden.

Salicylsäure

Die Halbwertszeit der Salicylsäure liegt im normalen Dosisbereich zwischen 2 und 3 Stunden und kann bei hoher Dosierung infolge begrenzter Konjugations-Kapazität der Leber auf 15 bis 30 Stunden ansteigen. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über den Urin.

Fluorouracil

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Die Ergebnisse toxikologischer Studien mit Langzeitanwendung zeigen, dass eine dosisabhängige systemische Bioverfügbarkeit von topisch verabreichtem Fluorouracil auftritt, die zu schweren lokalen und schwerwiegenden systemischen unerwünschten Wirkungen führen kann und durch die antimetabole Wirkung von Fluorouracil bei hohen Dosen bedingt ist. Diese hohen Dosen werden mit Verrumal nicht erreicht, wenn es wie empfohlen angewendet wird.

Mutagenität

Obwohl das Risiko der Entstehung von Mutationen in Patienten, die Fluorouracil erhalten haben, nicht eindeutig bestimmt werden kann, muss die Möglichkeit mutagener unerwünschter Wirkungen in Betracht gezogen werden. Aufgrund der geringen Menge, die potentiell bei topischer Applikation von Verrumal absorbiert werden kann, ist die Mutagenität durch Fluorouracil nach systemischer Distribution zum Beispiel auf die Gonaden sehr unwahrscheinlich.

Teratogenität

Bei systemisch verabreichtem Fluorouracil wurde bei Tieren eine teratogene Wirkung beobachtet. Eine teratogene Wirkung von Fluorouracil kann zudem aus verschiedenen Untersuchungen abgeleitet werden.

Reproduktionstoxizität

In tierexperimentellen Studien mit systemisch angewendetem Fluorouracil fand sich eine Reproduktionstoxizität, u.a. transiente Infertilität bei männlichen und reduzierte Trächtigkeitsrate bei weiblichen Nagetieren in Fertilitätsstudien. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass aufgrund der begrenzten Absorption nach Anwendung auf der Haut einer dieser Effekte beim Menschen von Bedeutung ist.

Salicylsäure

Salicylsäure hat eine geringe akute Toxizität, nach topischer Verabreichung können Hautreaktionen induziert werden. Von Salicylsäure sind bisher keine mutagenen, genotoxischen, kanzerogenen oder teratogenen Wirkungen bekannt. Salicylsäure kann den Schwangerschaftsausgang bei Nagetieren negativ beeinflussen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem Öffnen 6 Monate haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nur kurzzeitig unterhalb 10 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nach jedem Gebrauch ist das Fläschchen gut zu verschliessen, da das Präparat sonst schnell eintrocknet und nicht mehr ordnungsgemäss angewendet werden kann.

Die Lösung darf bei Kristallbildung nicht verwendet werden.

Es ist darauf zu achten, dass Verrumal Lösung beim Auftragen nicht mit Textilien oder Acryl (z.B. Acrylbadewannen) in Berührung kommt, da die Lösung nicht entfernbare Flecken hervorrufen kann.

Das Präparat ist feuergefährlich und darf nicht in der Nähe von offenen Flammen (inkl. brennender Zigaretten) oder elektrischen Geräten (z.B. Haartrockner) angewendet werden.

42695 (Swissmedic)

VERRUMAL lös fl 13 ml, EFP 7.31, PP 17.20 [A, SL, SB 10%]

Almirall AG, 8304 Wallisellen

Februar 2021