Wirkstoffe

Diclofenacum natricum, misoprostolum.

Hilfsstoffe

Tablette (Bitab) zu 50 mg Natriumdiclofenac/200 µg Misoprostol: Cellulosum microcristallinum, hydroxypropylmethyl cellulosum, crospovidonum, lactosum monohydricum (13 mg), maydis amylum, povidonum K-30, acidum methacrylicum copolymerisatum Typ C, talcum, oleum castoris hydrogenatum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydricum, triethylis citras, natrium hydroxidum.

Eine Tablette (Bitab) Arthrotec 50 enthält 13 mg Lactosemonohydrat.

Natriumgesamtgehalt pro Tablette: 3.64 mg.

Tablette (Bitab) zu 75 mg Natriumdiclofenac/200 µg Misoprostol: Cellulosum microcristallinum, hydroxypropylmethyl cellulosum, crospovidonum, lactosum monohydricum (19.5 mg), maydis amylum, povidonum K-30, acidum methacrylicum copolymerisatum Typ C, talcum, oleum castoris hydrogenatum, magnesii stearas, silica colloidalis, triethylis citras, natrium hydroxidum.

Eine Tablette (Bitab) Arthrotec 75 enthält 19.5 mg Lactosemonohydrat.

Natriumgesamtgehalt pro Tablette: 5.46 mg.

1 Tablette (Bitab) Arthrotec 50 enthält: 50 mg Natriumdiclofenac und 200 µg Misoprostol. Weisse bis cremefarbene, runde, bikonvexe Tablette mit beidseitiger Prägung zur Identifizierung, Durchmesser ca. 11 mm.

Der Tablettenkern enthält Natriumdiclofenac und hat einen magensaftresistenten Überzug, der äussere Mantel enthält Misoprostol.

1 Tablette (Bitab) Arthrotec 75 enthält: 75 mg Natriumdiclofenac und 200 µg Misoprostol. Weisse bis cremefarbene, runde, bikonvexe Tablette mit beidseitiger Prägung zur Identifizierung, Durchmesser ca. 11 mm.

Der Tablettenkern enthält Natriumdiclofenac und hat einen magensaftresistenten Überzug, der äussere Mantel enthält Misoprostol.

Arthrotec 50/75 ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit schweren Symptomen von rheumatoider Arthritis (chronische Polyarthritis) oder Osteoarthritis (Arthrose), mit Spondylitis ankylosans und mit akuten muskuloskelettalen Störungen; insbesondere bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Diclofenac erforderlich und eine Kombination mit Misoprostol erwünscht ist.

In klinischen Studien konnte mit der in Arthrotec 50/75 enthaltenen Misoprostoldosis (400 µg/Tag) die Inzidenz NSAR (Nicht-steroidale Antirheumatika) induzierter, gastroduodenaler Läsionen im Vergleich zu Diclofenac allein reduziert werden. Die Wirksamkeit einer Prophylaxe schwerer Komplikationen wie Perforation oder Blutung ist jedoch nur für höhere Misoprostoldosen von 800 µg/Tag nachgewiesen.

Patienten sollten mit der niedrigst-möglichen Dosierung, mit der das gewünschte Resultat erzielt werden kann, behandelt werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt 2-3 Tabletten Arthrotec 50 oder 2 Tabletten Arthrotec 75 täglich (entsprechend 100-150 mg Natriumdiclofenac). Im Allgemeinen wird die Tagesdosis auf 2-3 Einzelgaben verteilt. Die Tabletten sind unzerkaut mit viel Flüssigkeit während den Mahlzeiten einzunehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Bei Patienten in hohem Alter ist aus grundsätzlichen medizinischen Überlegungen Vorsicht geboten. Vor allem wird empfohlen, bei gebrechlichen älteren Patienten oder solchen mit einem niedrigen Körpergewicht, die niedrigste wirksame Dosierung einzusetzen.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Arthrotec 50/75 wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».

Anamnese von Bronchospasmus, Urtikaria oder allergieähnlichen Symptomen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika.

Schwangerschaft sowie gebärfähige Frauen ohne effektive Kontrazeption (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Stillzeit.

Aktive Magen- und/oder Duodenalulzera oder gastrointestinale Blutungen.

Entzündliche Darmerkrankungen wie M. Crohn oder Colitis ulcerosa.

Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites).

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III-IV).

Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.

Gastrointestinale Wirkungen

Gastrointestinale Entzündungen, Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.

Das grösste Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Komplikationen besteht für ältere Patienten, für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, für Patienten, welche zusätzlich thrombozytenaggregationshemmende Medikamente wie Acetylsalicylsäure einnehmen und für Patienten mit früheren gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzerationen, Blutungen oder entzündlichen Erkrankungen. Bei diesen sollte daher Arthrotec 50/75 nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Arthrotec 50/75 mit anderen systemisch angewandten NSAR (einschliesslich COX-2-Inhibitoren), oral angewandten Antikoagulantien, Corticosteroiden oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs), siehe «Interaktionen» sowie der Konsum von Alkohol sind wegen des erhöhten Risikos für gastrointestinale Nebenwirkungen ebenfalls zu vermeiden.

Kommt es bei Patienten, welche die Kombination Diclofenac/Misoprostol erhalten, zu Magen-Darm-Blutungen oder Ulzerationen, ist die Behandlung abzubrechen.

Misoprostol, als zweite Komponente von Arthrotec 50/75, schützt die Magenschleimhaut vor diclofenac-induzierten Schädigungen. Trotzdem wurde auch unter Arthrotec 50/75 über das Vorkommen von gastroenteralen und duodenalen Ulzera berichtet.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2-Selektivität der einzelnen NSAR korreliert, möglicherweise besteht für alle NSAR ein ähnliches Risiko. Da für die Kombination Diclofenac/Misoprostol zur Zeit keine vergleichbaren klinischen Studiendaten unter maximaler Dosierung und Langzeittherapie vorliegen, kann ein ähnlich erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden.

Bei Tieren können Prostaglandine des Typs E über eine periphere Vasodilatation eine Hypotonie auslösen. Klinische Studien haben gezeigt, dass Misoprostol in Dosen, die zur Abheilung von Magen- und Duodenalulzera wirksam sind, zu keiner Blutdrucksenkung führt.

Bis zum Vorliegen von entsprechenden Daten sollte die Kombination Diclofenac/Misoprostol bei klinisch gesicherter koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder bei Patienten mit erheblichen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Auch wegen diesem Risiko sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.

Die relative Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre (CV) Zwischenfälle scheint bei Patienten mit und ohne CV Erkrankungen bzw. Risikofaktoren ähnlich zu sein. Was die absolute Inzidenz anbelangt, dürfte jedoch für Patienten mit bestehenden CV Erkrankungen bzw. Risikofaktoren aufgrund der für sie erhöhten Grundfrequenz ein höheres Risiko bestehen.

Renale Wirkungen

Die renalen Effekte der NSAR umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie. Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte die Kombination Diclofenac/Misoprostol deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie bzw. wenn eine Therapie mit Diclofenac/Misoprostol bei Patienten mit schwerer Dehydration aufgenommen wird.

In seltenen Fällen können NSAR, die Kombination Diclofenac/Misoprostol eingeschlossen, interstitielle Nephritis, Glomerulitis, Papillennekrose und ein nephrotisches Syndrom verursachen. NSAR hemmen die Synthese der renalen Prostaglandine, welche bei Patienten mit eingeschränkter renaler Blutzirkulation und Blutvolumen an der Aufrechterhaltung der renalen Perfusion mitbeteiligt sind. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung von NSAR eine manifeste Niereninsuffizienz auslösen, die sich in der Regel nach Absetzen des Medikaments zur Ausgangslage zurückbildet. Für eine derartige Reaktion sind vor allem Patienten mit Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz, nephrotischem Syndrom oder manifester Nierenerkrankung gefährdet. Diese Patienten sollten während der Therapie mit NSAR sorgfältig überwacht werden.

Diclofenac und seine Abbauprodukte werden vor allem renal ausgeschieden; in welchem Ausmass diese Metaboliten bei Patienten mit Niereninsuffizienz akkumuliert werden, wurde nicht untersucht. Wie bei anderen NSAR, bei denen die Abbauprodukte über die Niere ausgeschieden werden, sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Hautreaktionen

Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschliesslich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und generalisiertes bullöses fixes Arzneiexanthem (GBFDE) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko, dass diese Reaktion auftritt, scheint bei Behandlungsbeginn am grössten zu sein, und in den meisten Fällen setzen diese Reaktionen innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn ein. Arthrotec sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautveränderungen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt werden.

Leber

Wie auch bei anderen NSAR können die Werte eines oder mehrerer Leberenzyme während der Behandlung mit Arthrotec 50/75 ansteigen. Dies wurde unter Diclofenac in klinischen Studien beobachtet und kann bei etwa 15% der Patienten eintreten, ist aber selten von klinischen Symptomen begleitet.

Die klinische Bedeutung dieses Phänomens ist unbekannt. In der Mehrheit dieser Fälle handelt es sich um Erhöhungen im Grenzbereich. Gelegentlich (bei 2.5%) wurden mässige Erhöhungen beobachtet (≥3-<8× der oberen Normgrenze), während die Inzidenz deutlicher Erhöhungen (≥8× der oberen Normgrenze) im Bereich von ungefähr 1% blieb. Die Enzymerhöhungen waren im Allgemeinen nach Absetzen des Präparates reversibel. In den oben genannten klinischen Studien kam es in 0.5% der Fälle nebst Leberenzymerhöhungen zu klinisch manifesten Leberschädigungen.

Wie bei anderen NSAR sollten auch bei Arthrotec 50/75 bei der Langzeittherapie die Leberwerte regelmässig kontrolliert werden. Arthrotec 50/75 sollte abgesetzt werden, falls eine Leberfunktionsstörung anhält oder sich verschlimmert und falls klinische Zeichen und Symptome einer Lebererkrankung (z.B. Hepatitis) sowie andere Manifestationen (z.B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.) auftreten.

Zusätzlich zu Leberenzymerhöhungen ist über seltene Fälle von schweren Leberreaktionen, inkl. Ikterus und in Einzelfällen tödlich verlaufende fulminante Hepatitis, berichtet worden. Hepatitis kann ohne Prodromalsymptome auftreten.

Bei Patienten mit hepatischer Porphyrie ist Arthrotec 50/75 mit Vorsicht anzuwenden, da das Medikament eine Attacke auslösen kann.

Hämatologische Wirkungen

NSAR, inkl. Diclofenac, können die Plättchen-Aggregationszeit verlängern. Dieser Effekt wird durch Misoprostol nicht verschlimmert. Während einer längeren Therapie mit Arthrotec 50/75 werden - wie bei anderen hochwirksamen nicht-steroidalen Antirheumatika - regelmässige Blutbildkontrollen empfohlen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Arthrotec 50/75 und oral angewandten Antimykotika ist Vorsicht geboten, siehe «Interaktionen».

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Arthrotec 50/75 Tabletten enthalten den Hilfsstoff Lactosemonohydrat (13 bzw. 19.5 mg pro Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Arthrotec 50/75 Tabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Acetylsalicylsäure

Diclofenac wird durch Acetylsalicylsäure von seinen Proteinbindungsstellen verdrängt, wodurch niedrigere Plasmakonzentrationen und AUC-Werte resultieren. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac/Misoprostol und Acetylsalicylsäure nicht empfohlen.

Antacida

Antacida können die Resorption von Diclofenac verzögern. Für magnesiumhaltige Antacida konnte gezeigt werden, dass diese eine misoprostol-induzierte Diarrhoe verschlimmern.

Antidiabetika

Diclofenac verändert den Glukosestoffwechsel bei gesunden Probanden nicht, die klinische Wirkung von oralen Antidiabetika wird bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Diclofenac nicht beeinflusst. Es wurde jedoch über eine Beeinflussung der Wirkung von oralen Antidiabetika durch andere NSAR berichtet. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arthrotec 50/75 und oralen Antidiabetika oder Insulin Vorsicht geboten.

Antikoagulantien

Die gleichzeitige Einnahme von NSAR, einschliesslich Diclofenac/Misoprostol, mit oral angewandten Antikoagulantien erhöht das Risiko für GI und nicht-GI Blutungen, und sollte mit Vorsicht erfolgen. Dies gilt sowohl für Antikoagulantien vom Warfarin Typ als auch für neuere Antikoagulantien wie Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban. Bei gleichzeitiger Therapie von Arthrotec 50/75 und oralen Antikoagulantien sollte daher die Antikoagulation überwacht werden.

Antihypertensiva inkl. Diuretika, ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten und Beta-Blocker

NSAR können die Wirksamkeit von Diuretika und anderen Antihypertensiva vermindern.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierten oder älteren Patienten mit reduzierter Nierenfunktion) kann sich bei gleichzeitiger Anwendung von Cyclooxygenase-Inhibitoren und ACE-Inhibitoren bzw. Angiotensin-II-Antagonisten oder Diuretika die Nierenfunktion zusätzlich verschlechtern. Dabei besteht sogar die Möglichkeit eines akuten Nierenversagens, welches jedoch normalerweise reversibel ist.

Das Auftreten derartiger Interaktionen sollte bei Patienten, welche Diclofenac/Misoprostol zusammen mit diesen Antihypertensiva einnehmen, in Betracht gezogen werden. Insbesondere bei älteren Patienten sollten diese Wirkstoffe nur mit Vorsicht gleichzeitig verabreicht werden. Patienten sollten ausreichend hydriert sein und die Notwendigkeit einer Überwachung der Nierenfunktion sollte sowohl zu Beginn der gleichzeitigen Anwendung als auch in regelmässigen Abständen danach überprüft werden.

Oral angewandte Antimykotika

Erhöhtes Risiko von Leberfunktionsstörungen.

Chinolon-Antibiotika

Tierversuche weisen darauf hin, dass NSAR zusammen mit Chinolon-Antibiotika das Risiko für Krämpfe erhöhen können. Für Patienten, die NSAR zusammen mit Chinolonen einnehmen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko, Krämpfe zu entwickeln.

Ciclosporin

Wegen ihrer Wirkung auf die renalen Prostaglandine können NSAR wie Diclofenac das Risiko der Nephrotoxizität von Ciclosporin erhöhen. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Ciclosporin verdoppelt sich die systemische Diclofenac Exposition. Es wird daher empfohlen, mit der niedrigsten Dosis von Diclofenac/Misoprostol zu beginnen und sorgfältig auf Anzeichen von Toxizität zu kontrollieren.

Corticosteroide

Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Diclofenac und Digoxin wurden erhöhte Digoxin-Plasmaspiegel festgestellt. Patienten, welche Digoxin zusammen mit der Kombination Diclofenac/Misoprostol erhalten, sollten daher hinsichtlich einer möglichen Digoxin Toxizität sorgfältig überwacht werden.

Lithium

Diclofenac vermindert die renale Clearance von Lithium und erhöht den Lithium-Plasmaspiegel. Die Kombination Diclofenac/Misoprostol sollte daher bei Patienten, welche Lithium erhalten, mit Vorsicht verabreicht werden.

Methotrexat

Werden NSAR weniger als 24 h vor oder nach einer Behandlung mit Methotrexat verabreicht, ist Vorsicht geboten, da der Methotrexat-Plasmaspiegel ansteigen und sich die renale Toxizität von Methotrexat verstärken kann.

Selektive Serotonin-Inhibitoren (SSRIs)

Die gleichzeitige Verabreichung von systemisch angewandten NSAR (einschliesslich Diclofenac) kann das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Tacrolimus

Werden NSAR zusammen mit Tacrolimus verabreicht, ist ein erhöhtes Nephrotoxizitäts-Risiko möglich.

Voriconazol

Voriconazol erhöht die C_max und die AUC von Diclofenac (Einzeldosis von 50 mg) um 114 bzw. 78% und somit das Risiko des Auftretens von unerwünschten Wirkungen.

Schwangerschaft

Aufgrund der Effekte von nicht-steroidalen Antirheumatika auf das fötale kardiovaskuläre System (vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus) und der Wirkung von Misoprostol auf den graviden Uterus (Risiko eines Spontanabortes) ist Arthrotec 50/75 während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen ohne wirksame Kontrazeption (Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva) kontraindiziert. Bei Verdacht auf Schwangerschaft muss Arthrotec 50/75 abgesetzt und die Schwangerschaft eng überwacht werden. In Fallberichten sind kongenitale Anomalien und Totgeburten als Folge des Missbrauchs von Misoprostol erwähnt worden.

Stillzeit

In der Mutter wird Misoprostol rasch zu Misoprostolsäure metabolisiert, welche biologisch aktiv ist und in die Muttermilch übergeht. Diclofenac wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aus diesem Grund darf Arthrotec 50/75 nicht an stillende Mütter verabreicht werden, oder es muss abgestillt werden.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Patienten mit Nebenwirkungen wie Schwindel oder anderen zentralnervösen Störungen sollten auf das Führen eines Fahrzeuges oder die Bedienung von Maschinen verzichten.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (≥10%); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt: Spontanmeldung aus Post-Marketing-Surveillance.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Vaginalinfektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie, Thrombozytopenie.

Nicht bekannt: Agranulozytose, hämolytische Anämie, Hemmung der Thrombozytenaggregation.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und Angioödem.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Selten: Albträume.

Nicht bekannt: Stimmungsschwankungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Schlaganfall, verminderte Konzentrationsfähigkeit, Störungen des Empfindungsvermögens, Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit, Parästhesie, Sprechschwierigkeiten.

Nicht bekannt: Aseptische Meningitis, Benommenheit, Verwirrtheit, Sedation, Konvulsionen, Tremor.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Augenschmerzen, Sehstörungen (verschwommenes Sehen).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Schmerzen in der Brust, Palpitationen, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertension.

Nicht bekannt: Vaskulitis, Hypotension.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Hyperventilation, Pharyngitis, vermehrter Auswurf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Bauchschmerzen (21.2%), Diarrhoe (18.7%), Dyspepsie (14.4%), Übelkeit (10.9%).

Häufig: Magen- und Darmulzera, Duodenitis, Gastritis, Ösophagitis, Gastrointestinale Entzündungen, Erbrechen, Verstopfung, Blähungen, Aufstossen.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Ulzera der Speiseröhre, gastroösophagealer Reflux, Glossitis, Stomatitis, Haematemesis, Melaena, Schluckauf, Appetitlosigkeit.

Selten: Pankreatitis.

Sehr selten: Exazerbation von Gastrointestinalentzündungen wie ulcerativer Colitis oder Morbus Crohn.

Nicht bekannt: Magen-Darm-Perforation.

Leber und Gallenerkrankungen

Häufig: Transaminasen (ALT, AST) erhöht.

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung.

Selten: Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht.

Sehr selten: fulminante Hepatitis.

Nicht bekannt: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Rash, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria, Purpura, vermehrtes Schwitzen.

Selten: bullöse Ausschläge.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Schleimhautreaktionen.

Nicht bekannt: Generalisiertes bullöses fixes Arzneiexanthem (GBFDE).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Erhöhung des Serumkreatinins.

Gelegentlich: Flüssigkeitsretention (assoziiert mit Ödemen).

Sehr selten: Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Papillennekrose, nephrotisches Syndrom, interstitielle Nephritis, Glomerulonephritis (auch als: membranöse G. oder Minimal-Change-G.).

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt: Fehlgeburt, Frühgeburt, Anaphylaktoides Schwangerschaftssyndrom (Fruchtwasserembolie), unvollständiger Abort, abnormale Uteruskontraktionen, Plazentaretention, Uterusruptur, Uterusperforation.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Metrorrhagie, Menorrhagie, vaginale Blutungen (einschliesslich postmenopausaler Blutungen), Menstruationsstörungen.

Selten: Brustschmerzen, Dysmenorrhoe.

Nicht bekannt: Uterusblutungen, Uteruskrämpfe, verminderte Fertilität bei Frauen.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Häufig: Missbildungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Müdigkeit, Fieber, Frösteln.

Untersuchungen

Häufig: Verminderung des Hämatokrits, Erhöhung der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich: Erhöhung des Bilirubins.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Die toxische Dosis von Arthrotec 50/75 wurde nicht bestimmt. Die Symptome einer Überdosierung durch die Einzelkomponenten wurden jedoch beschrieben.

Anzeichen und Symptome

Diclofenac

Die klinischen Symptome einer Diclofenac-Überdosierung sind gastrointestinale Beschwerden, Verwirrtheit, Benommenheit oder generelle Hypotonie.

Misoprostol

Die klinischen Symptome einer Überdosierung mit Misoprostol sind Sedation, Tremor, Krämpfe, Dyspnoe, Oberbauchschmerzen, Diarrhoe, Fieber, Palpitationen, Hypotonie oder Bradykardie.

Behandlung

Patienten sollten nach einer Überdosierung von Arthrotec 50/75 symptomatisch und unterstützend behandelt werden. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel. Im Falle einer akuten Überdosierung können, abhängig von der eingenommenen Menge und der Zeit seit der Einnahme, induziertes Erbrechen und/oder eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. Die Anwendung von Aktivkohle kann helfen, die Resorption von Diclofenac und Misoprostol zu vermindern. Forcierte Diurese kann hilfreich sein, da Diclofenac und die Metaboliten von Misoprostol mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Wirkung einer Dialyse auf die Elimination von Diclofenac (99% Proteinbindung) und Misoprostolsäure ist zweifelhaft und nicht belegt.

ATC-Code

M01AB55

Wirkungsmechanismus

Diclofenac wirkt entzündungshemmend und schmerzlindernd und wird in der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eingesetzt.

Gleichzeitig mit Diclofenac oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika verabreicht, wirkt Misoprostol vorbeugend auf Antirheumatika-induzierte gastroduodenale Läsionen. Dank der schützenden Wirkung von Misoprostol auf die Schleimhaut führt Arthrotec - verglichen mit Diclofenac alleine - zu einer geringeren Häufigkeit gastroduodenaler Läsionen.

Misoprostol verstärkt mehrere Faktoren, welche die Integrität der Magen-Darm-Schleimhaut aufrechterhalten: es hemmt sowohl die basale als auch die stimulierte Magensäuresekretion, es erhält die Durchblutung der Magenschleimhaut und erhöht die duodenale Bikarbonat- sowie die Magenschleim-Sekretion im Magen. Die Eigenschaft von Misoprostol, die Schleimhautbarriere in Magen und Darm vor Antirheumatika-induzierten Schädigungen zu schützen, wurde an Probanden und Patienten mit chronischer Polyarthritis oder anderen arthritischen Zuständen bestätigt.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Misoprostol reduziert dosisabhängig von 400 bis 800 µg pro Tag die Inzidenz von gastroduodenalen Ulzera bei Patienten, welche infolge schwerer Formen von Osteoarthritis oder chronischer Polyarthritis unter Dauerbehandlung mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern stehen.

Die in den klinischen Studien am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen betrafen vor allem den Gastrointestinaltrakt: Bauchschmerzen und Diarrhoe waren im Allgemeinen leichten oder mittleren Schweregrades, traten üblicherweise zu Beginn der Therapie auf und verschwanden innerhalb einiger Tagen, auch wenn die Therapie mit Arthrotec 50/75 fortgesetzt wurde.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Diclofenac und Misoprostol werden durch die kombinierte Verabreichung in Arthrotec 50/75 nicht beeinflusst.

Absorption

Ca. 3-5 h nach einer Einzeldosis von Arthrotec 50 wurden maximale Blutspiegel von Diclofenac (ca. 0.6-1.5 µg/ml) gefunden, wobei eine grosse inter- und intraindividuelle Variabilität beobachtet wurde. Nach einer Einzeldosis von Arthrotec 75 betrugen die Mittelwerte von C_max 2.0 µg/ml und T_max 2.0 h. Bei Einnahme mit oder nach einer Mahlzeit erfolgt die Magenpassage und somit die Resorption langsamer als auf nüchternen Magen. Die absolute Bioverfügbarkeit wird hierdurch jedoch nicht beeinflusst. Misoprostol wird nach Verabreichung von Arthrotec 50/75 ebenfalls rasch resorbiert. Nach ca. 1 h werden mit Arthrotec 50 maximale Konzentrationen seines Hauptmetaboliten, Misoprostolsäure, im Plasma gefunden (ca. 136 pg/ml). Im Steady-State, nach Einnahme von Arthrotec 75 zusammen mit einer Mahlzeit, betrugen die Mittelwerte von C_max 117 pg/ml und T_max 0.8 h.

Distribution

Diclofenac wird ins Blut, in die Leber und die Nieren verteilt. Es dringt ebenfalls in die Synovialflüssigkeit ein, wo es seine Höchstkonzentration 2-4 h nach Erreichen der maximalen Plasmakonzentration erreicht. Diclofenac wird zu 99.7% an Serumproteine, hauptsächlich an Albumin, gebunden. Die Proteinbindung von Misoprostolsäure beträgt, konzentrationsunabhängig, weniger als 90%.

Metabolismus

Diclofenac wird vorwiegend über Cytochrom P450 CYP2C9 in der Leber metabolisiert. Bei Patienten, die bekanntermassen oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind (Anamnese bzw. Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten), sollte Diclofenac mit Vorsicht angewendet werden: aufgrund reduzierter metabolischer Clearance können bei diesen Patienten sehr stark erhöhte Plasmaspiegel auftreten. Die Biotransformation erfolgt teilweise durch Glucuronidierung des intakten Moleküls, vorwiegend aber durch einfache oder mehrfache Hydroxylierung und anschliessende Glucuronidierung.

Misoprostol wird nach der Absorption sofort zu seinem biologisch aktiven Metaboliten, Misoprostolsäure, und danach in zahlreiche inaktive Metaboliten umgesetzt.

Elimination

Ca. 40-60% der applizierten Diclofenac-Dosis werden renal in Form von Metaboliten ausgeschieden, weniger als 1% als unveränderte Substanz. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten mit der Galle in den Fäces eliminiert. Die terminale Halbwertszeit beträgt 1-2 h. Mit den empfohlenen Dosierungen wurde keine Kumulation von Diclofenac beobachtet.

Ungefähr 70% der verabreichten Misoprostol-Dosis wird hauptsächlich als inaktive Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Misoprostolsäure liegt bei ungefähr 30 min. In Studien mit mehrfacher Zugabe der Substanz wurde keine Kumulation beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Auch bei eingeschränkter Leberfunktion (chronische Hepatitis, Leberzirrhose ohne portale Dekompensation) verlaufen Kinetik und Metabolismus wie bei Patienten mit gesunder Leber.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird bei Gabe einer Einzeldosis von Diclofenac keine Erhöhung der unveränderten Wirksubstanz beobachtet. Bei einer Kreatinin-Clearance von <10 ml/min ist der theoretische Steady-State-Plasmaspiegel der Metaboliten ungefähr viermal höher als beim gesunden Menschen. Dennoch werden die Metaboliten schliesslich über die Galle ausgeschieden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkungen leichter bis mittelschwerer Ausprägung werden keine signifikanten Unterschiede der Kinetik von Misoprostol im Vergleich zu nierengesunden Patienten gefunden. Lediglich bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (bei Anurie) ist mit einer Verdoppelung der maximalen Plasmakonzentration, der AUC und der Eliminationshalbwertszeit von Misoprostolsäure zu rechnen.

Ältere Patienten

Für Diclofenac sind keine relevanten Unterschiede von Absorption, Metabolismus und Ausscheidung, bedingt durch das Alter der Patienten beobachtet worden. Bei älteren Patienten ist die AUC von Misoprostolsäure um ca. 40% erhöht.

Mutagenität

Sowohl Natriumdiclofenac wie Misoprostol waren in allen Mutagenitätstests negativ.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien in der Maus und in der Ratte ergaben keine erhöhten Tumorraten.

Reproduktionstoxizität

Hohe Dosen führten in Ratten zu einer verminderten Fertilität. Bei Verabreichung vor der Geburt traten Anzeichen einer Dystokie auf. Im Übrigen bestanden keine Anzeichen einer Teratogenität.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht geschützt, trocken lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

51544 (Swissmedic).

ARTHROTEC tabl 75 mg 100 stk, EFP 42.77, PP 65.55 [B, SL, SB 10%]

ARTHROTEC tabl 75 mg 50 stk, EFP 20.97, PP 40.50 [B, SL, SB 10%]

ARTHROTEC tabl 75 mg 20 stk, EFP 9.63, PP 19.25 [B, SL, SB 10%]

ARTHROTEC tabl 50 mg 50 stk, EFP 16.16, PP 35.00 [B, SL, SB 10%]

ARTHROTEC tabl 50 mg 20 stk, EFP 7.06, PP 16.30 [B, SL, SB 10%]

ARTHROTEC tabl 50 mg 100 stk, EFP 31.21, PP 52.30 [B, SL, SB 10%]

Pfizer AG, Zürich.

Dezember 2023.

LLD V014

ATC-Code: M01AB05, M01AB55
Wirkstoff: Diclofenac
Hauptindikation: Schmerzen

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
peroral	150mg	nicht anwenden	nicht anwenden	nur Einzeldosen