Wirkstoffe

Benzylpenicillin (= Penicillin G).

Hilfsstoffe

1 Mega: 1,7 mmol Na⁺ ≡ 38,6 mg Na⁺ (aus Benzylpenicillin-Natrium).

10 Mega: 17 mmol Na⁺ ≡ 386 mg Na⁺ (aus Benzylpenicillin-Natrium).

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung i.v./i.m.

Penicillin «Grünenthal» 1 Mega

1 Durchstechflasche enthält: 1 Million U.I., Benzylpenicillin in Form von 599 mg Benzylpenicillin-Natrium.

Penicillin «Grünenthal» 10 Mega

1 Durchstechflasche enthält: 10 Millionen U.I., Benzylpenicillin in Form von 5,988 g Benzylpenicillin-Natrium.

Systemische und/oder lokale Infektionen, die durch Benzylpenicillin-empfindliche Erreger verursacht sind, insbesondere solche durch Streptokokken, Pneumokokken, Gonokokken, Meningokokken und Spirochäten, wie z.B.:

Infektionen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches; Infektionen der unteren Atemwege; Infektionen des gynäkologischen Bereiches; Aktinomykose; Diphtherie; Endokarditis und Endoplastitis; Erysipel; Gasbrand; Meningitis und Hirnabszess; Osteomyelitis; Peritonitis; Septikämien; Tetanus; Wundinfektionen.

Gegebenenfalls ist die Kombination mit einem weiteren geeigneten Antibiotikum angezeigt.

Wo immer möglich sollte die Keimempfindlichkeit geprüft werden.

Bei überwiegend durch Staphylokokken verursachten Infektionen wie Osteomyelitis und Wundinfektionen muss heute von Benzylpenicillin-resistenten Staphylokokken ausgegangen werden. Eine Therapie mit Penicillin «Grünenthal» ist nur nach Resistenzprüfung indiziert.

Penicillin «Grünenthal» darf bei schweren Infektionen durch unbekannte Erreger nicht in Monotherapie angewendet werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenzen.

Für internationale Einheiten (I.E.) und Masseangaben gelten folgende Beziehungen:

1 mg Benzylpenicillin-Natrium entspricht 1670 I.E..

1 Million I.E. Benzylpenicillin entsprechen 598,9 mg Benzylpenicillin-Natrium.

Im Allgemeinen betrachtet man 600 mg Benzylpenicillin-Natrium als äquivalent zu 1 Million Einheiten Benzylpenicillin.

Benzylpenicillin hat einen breiten Dosierungsspielraum, wobei sich die Art der Anwendung, die Höhe der Dosis und das Dosierungsintervall nach Art und Empfindlichkeit des Erregers, der Schwere der Infektion und dem Zustand des Patienten richten.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Bei normalempfindlichen Keimen wird eine Tagesdosis von 1–5 Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 600-3'000 mg Benzylpenicillin-Natrium) verteilt auf 4–6 Einzelgaben empfohlen. Bei schweren Infektionen wie z.B. bakterieller Endokarditis oder Meningitis sollten die Tagesdosen auf 20–60 Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 12'000–36'000 mg Benzylpenicillin-Natrium) verteilt auf 4–6 Einzelgaben erhöht werden.

Kinder (1.–12. Lebensjahr)

0,2–0,5 Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 120–300 mg Benzylpenicillin-Natrium)/kg KG und Tag in 4–6 Einzelgaben.

Säuglinge (1.–12. Lebensmonat)

0,2–1,0 Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 120–600 mg Benzylpenicillin-Natrium)/kg KG und Tag in 3–4 Einzelgaben.

Cave: Bei zu rascher Infusion kann es zu cerebralen Krämpfen kommen.

Neugeborene (bis 4. Lebenswoche)

0,05–0,1 (–0,5) Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 30–60 [–300] mg Benzylpenicillin-Natrium)/kg KG und Tag in 2 Einzelgaben.

Bei Früh- und Neugeborenen sollte wegen der Leberunreife und der verminderten Exkretion von Benzylpenicillin ein Dosierungsintervall von 12 Stunden nicht unterschritten werden.

Therapiedauer

Die Behandlungsdauer ist vom Ansprechen der Erreger bzw. dem klinischen Erscheinungsbild abhängig, sie sollte mindestens 3 Tage über die Entfieberung hinaus fortgeführt werden.

Sollte nach 3–4 Tagen ein Therapieeffekt nicht erkennbar sein, ist eine erneute Sensibilitätsbestimmung durchzuführen und das Präparat gegebenenfalls zu wechseln.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Initialdosis gleich der bei Nierengesunden.

Die Erhaltungsdosis sollte jedoch reduziert bzw. das Dosierungsintervall verlängert werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden folgende Dosierungen (bezogen auf ein Körpergewicht von 70 kg) empfohlen:

Glomeruläre Filtrationsrate (ml/min)	Serum- Kreatinin (mg/100 ml)	Dosis Mio I.E. Benzylpenicillin (mg Benzylpenicillin- Natrium)	Dosierungsintervall (h)
120	0,8	5 (3000)	6
45	2,0	5 (3000)	8
18	3,5	4 (2400)	8
8	6,0	5 (3000)	12
2	15,5	3 (1800)	12
unter 2	–	2 (1200)	12

Art der Anwendung

Penicillin «Grünenthal» wird intravenös injiziert oder infundiert oder intramuskulär verabreicht.

Intravenöse Injektion und Infusion

Bei der intravenösen Injektion oder Infusion sollten isotonische Lösungen angestrebt werden.

Isotonische Lösungen enthalten ca. 100'000 I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 60 mg Benzylpenicillin-Natrium)/ml Wasser für Injektionszwecke (entsprechen bei 1 Million I.E. einem Volumen von 10 ml, bei 10 Millionen I.E. einem Volumen von 100 ml).

Dosen über 2 Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 1200 mg Benzylpenicillin-Natrium) sollten langsam (höchstens 0,5 Millionen I.E. bzw. 300 mg/min) verabreicht werden, um zentralnervöse Störungen zu vermeiden.

Intramuskuläre Injektion

Lösungen die bis zu 100'000 I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 60 mg Benzylpenicillin-Natrium)/ml Wasser für Injektionszwecke enthalten, werden am besten toleriert. Die intramuskuläre Gabe höher konzentrierter Lösungen von Benzylpenicillin, z.B. 0,5–1,0 Millionen I.E. (entsprechend 300–600 mg Benzylpenicillin-Natrium)/ml Wasser für Injektionszwecke ist möglich, sie ist jedoch aufgrund der Hypertonie nicht ganz schmerzfrei. Letzteres trifft in verstärktem Masse für Lösungen von Benzylpenicillin in isotonischer Natriumchloridlösung zu.

Es empfiehlt sich nicht, Einzeldosen von mehr als 10 Millionen I.E. Benzylpenicillin (entsprechend 6000 mg Benzylpenicillin-Natrium), gelöst in 10–20 ml Wasser für Injektionszwecke, intramuskulär zu verabreichen.

Herstellung der Injektions- bzw. Infusionslösung: vgl. «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks darf Penicillin «Grünenthal» bei Patienten mit erwiesener Penicillin-Überempfindlichkeit nicht angewendet werden.

Bei einer Überempfindlichkeit gegen andere Beta-Laktam-Antibiotika (z.B. Cephalosporine, Carbapeneme) ausgenommen Monobactame (Aztreonam), kann eine Kreuzallergie bestehen.

Siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen».

Penicillin G ist nicht Mittel der Wahl zur Behandlung der Otitis media und der akuten Exazerbation einer chronischen Bronchitis, da diese häufig auch durch Erreger verursacht werden, die häufig (Staphylococcus aureus) oder stets (Moraxella catarrhalis, Chlamydien, Mycoplasmen, Legionellen) gegen Benzylpenicillin resistent sind bzw. gegen die Benzylpenicillin nur bedingt wirksam ist (Haemophilus influenzae). Deshalb sollte bei den genannten Erkrankungen vor Therapiebeginn mit Penicillin G der verursachende Erreger identifiziert und dessen Empfindlichkeit ggf. nachgewiesen werden. Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie mit zusätzlichen Risikofaktoren (z.B. strukturelle Lungenveränderung, antibiotische Vortherapie) ist eine empirische Therapie mit Benzylpenicillin aufgrund des zu erwartenden Erregerspektrums nicht zu befürworten.

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaktische Schockreaktionen treten bei 1–5 von 10'000 mit Penicillin behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Beim Auftreten eines anaphylaktischen Schocks müssen sofort die entsprechenden Notfallmassnahmen eingeleitet werden. Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist erforderlich, da die Symptome rezidivieren können. Eine urtikarielle Sofortreaktion muss immer als bedrohliches Zeichen angesehen werden und zwingt strikt zum Therapieabbruch.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophile und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Penicillin, wurde berichtet (siehe auch «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Penicillin unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Jarisch-Herxheimer-Reaktion

Bei der Behandlung von Spirochäteninfektionen (Lues, Borreliose) kann es (meist 2–12 Stunden nach der ersten Dosis) zum Auftreten einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion kommen, die durch Fieber, Schüttelfrost, Allgemein- und Herdsymptome gekennzeichnet ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkungen auf das Blut und Lymphsystem

Nach längerer, hochdosierter Benzylpenicillin-Therapie kann es zum Auftreten einer dosisabhängigen Neutropenie kommen. Bei Totaldosen von über 200 Millionen I.E. (entsprechend 120 g) Benzylpenicillin liegt die Inzidenz bei 5–15%, unterhalb dieser Dosis ist diese sehr gering. Nach Absetzen der Therapie kommt es in 90% der Fälle innerhalb von 2–8 Tagen zu einer raschen Erholung. Bei Weiterführung der Therapie kann es zur vollständigen Agranulozytose kommen.

Blutgerinnungsstörungen infolge Hemmung der Thrombozytenaggregation unter der Therapie mit Benzylpenicillin sind ebenfalls dosisabhängig. Eine relevante Verlängerung der Blutungszeit tritt bei Nierengesunden oberhalb einer Tagesdosis von 20 Millionen I.E. (entsprechend 12 g) Benzylpenicillin ein. Die Störung tritt innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Therapie ein und persistiert bis zu 4 Tage nach Absetzen von Benzylpenicillin. Bei höheren Konzentrationen können zusätzlich Störungen der plasmatischen Gerinnung auftreten, und zwar durch Störung der Fibrinpolymerisation, einer erhöhten Antithrombin-III-Aktivität und einer Hemmung der Faktor-Xa-Aktivierung.

Ein geringer Prozentsatz von Patienten, die eine längerdauernde, hochdosierte Therapie erhalten, entwickelt eine immunvermittelte hämolytische Anämie. Als mittlere Totaldosis wurden 411 Millionen I.E. (entsprechend 246,6 g) Benzylpenicillin errechnet, die während einer mittleren Behandlungszeit von 20 Tagen gegeben wurden. Andere allergische Manifestationen sind gewöhnlich nicht vorhanden. Nach Absetzen des Penicillins kann die Hämolyse noch 6-8 Wochen anhalten.

Wirkungen auf das Nervensystem

Im Rahmen einer hochdosierten Benzylpenicillin-Therapie sind, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Krampfbereitschaft (Epilepsie), neurotoxische Reaktionen in Form von Benommenheit, Halluzinationen, Hyperreflexie und Myoklonien möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Letztere können in fokale, später generalisierte Krampfanfälle und komatöse Zustände übergehen. In wenigen Fällen wurde über einen letalen Verlauf berichtet. Bei cerebralen Krämpfen ist eine Behandlung mit Diazepam (5–10 mg i.v.) angezeigt. In schweren Fällen sollte eine Kohle-Hämoperfusion erfolgen.

Neurotoxische Reaktionen wurden bei Benzylpenicillin-Tagesdosen von 40–60 Millionen I.E. (entsprechend 24–36 g) bei Nierengesunden, von 20 Millionen I.E. (entsprechend 12 g) bei Patienten mit leicht- bis mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion und von 10 Millionen I.E. (entsprechend 6 g) bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beobachtet.

Besondere Dispositionen sind auch gegeben bei Säuglingen und alten Menschen, bei Patienten mit Septikämien durch gramnegative Erreger, Endokarditis oder herzchirurgischen Eingriffen mit Herz-Lungen-Maschinen.

Bei neurotoxischen Reaktionen, die meist 12–72 Stunden nach Beginn der Therapie auftreten, sollte Penicillin «Grünenthal» sofort abgesetzt oder gegebenenfalls die Dosis reduziert werden.

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Beim Auftreten von schweren, wässrigen Durchfällen während oder nach der Therapie, die mit Fieber oder Bauchschmerzen einhergehen können, ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Enterokolitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. In diesen seltenen Fällen ist Penicillin «Grünenthal» sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Peristaltik hemmende Mittel sind kontraindiziert.

Wirkungen auf die Niere

Gelegentlich wurde nach hochdosierter, längerdauernder Therapie mit Benzylpenicillin über das Auftreten einer interstitiellen Nephritis berichtet. Die tägliche Benzylpenicillin-Dosis variierte zwischen 12 und 60 Millionen I.E. bzw. 7,2 und 36 g (im Mittel 28 Millionen I.E. bzw. 16,8 g), die Therapiedauer betrug 7–42 Tage (im Mittel 17 Tage). Neben Proteinurie und Hämaturie bestehen meist Fieber, Eosinophilie und Exantheme. Es kann sich aber auch eine schwere Niereninsuffizienz mit Anurie einstellen. Ebenfalls beschrieben wurden angiitische und glomerulonephritische Läsionen sowie ein akutes Nierenversagen mit vollständiger Anurie nach einer einzigen Penicillin-Injektion.

Elektrolytstörungen

Natriumintoxikationen (Hypokaliämie, metabolische Alkalose) wurden nach Gabe von 100 Millionen I.E. (entsprechend 60 g) Benzylpenicillin-Natrium/Tag beobachtet

Vorsichtsmassnahmen bei Risikogruppen

Bei Patienten mit Herzerkrankungen, schweren Elektrolytstörungen anderer Genese und Patienten mit einer ausgeprägten Niereninsuffizienz (z.B. unter Dialysebehandlung) sollte auf die zusätzliche Natriumzufuhr durch Penicillin «Grünenthal» geachtet werden. Insbesondere bei länger andauernder Therapie in hoher Dosierung und bei Patienten mit oben genannten Erkrankungen sollte in regelmässigen Abständen eine Kontrolle des Blutbildes, der Nierenfunktion und der Serumelektrolyte durchgeführt werden.

Bei Diabetikern ist mit einer verzögerten Resorption aus dem intramuskulären Depot zu rechnen.

Zwischen Penicillinen und Stoffwechselprodukten von Dermatophyten kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Patienten mit Dermatomykosen bereits bei erstmaliger Gabe von Penicillin «Grünenthal» allergische Reaktionen auftreten können.

Dosierungsanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion s. «Dosierung/Anwendung».

Hinweise zur topischen Anwendung

Benzylpenicillin sollte, wie alle anderen Penicilline, nicht topisch, z.B. in Form von Salben, Pudern oder Tropfen, eingesetzt werden, da die allergisierende Potenz bei topischer Anwendung besonders gross ist.

Hinweis zur langfristigen und wiederholten Anwendung

Die langfristige und wiederholte Anwendung von Penicillin «Grünenthal» kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien und Sprosspilzen führen.

Dieses Arzneimittel enthält 38.6 mg Natrium pro 1 Million U.I:

Die 1 Mega Durchstechflasche enthält 38.6 mg Natrium, entsprechend 1.93% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die 10 Mega Durchstechflasche enthält 386 mg Natrium, entsprechend 19.3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels (60 Mio U.I.) entspricht 115.8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.

Penicillin Grünenthal gilt ab einer Dosierung von mehr als 10 Mio U.I. /Tag als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.

Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika kann zu einem synergistischen Effekt führen. Penicillin «Grünenthal» sollte jedoch nicht mit bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika, wie z.B. Tetracyclinen, Chloramphenicol, Makroliden, Sulfonamiden, kombiniert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt durch Hemmung der tubulären Sekretion von Benzylpenicillin zu erhöhten Serumkonzentrationen und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit. Darüber hinaus hemmt Probenecid auch den Penicillin-Transport aus der Zerebrospinalflüssigkeit, so dass bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid die ohnehin schlechte Penetration von Benzylpenicillin in das Gehirngewebe noch verringert wird.

Die Eliminationshalbwertszeit von Benzylpenicillin wird gleichfalls unterschiedlich verlängert durch Salicylate, Phenylbutazon, Indometacin und Sulfinpyrazon.

Die gleichzeitige Behandlung mit Penicillinen kann zu einer Erhöhung der Serumspiegel von Methotrexat führen und dessen toxische Wirkung verstärken. Eine Überwachung der Methotrexat-Serumspiegel ist daher erforderlich.

Unter der Therapie mit Penicillin «Grünenthal» kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich andere Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.

Treten Durchfälle auf, so kann die Resorption anderer oral verabreichter Arzneimittel gestört und somit deren Wirkung beeinträchtigt werden.

Schwangerschaft

Das Arzneimittel kann während der Schwangerschaft angewendet werden.

Aus tierexperimentellen Untersuchungen und den bisherigen Erfahrungen mit der Anwendung von Benzylpenicillin bei Schwangeren haben sich keine Anhaltspunkte für fruchtschädigende Wirkungen ergeben.

Stillzeit

Die Milchgängigkeit von Benzylpenicillin ist gering. Die Konzentration in der Muttermilch kann 2–15% der mütterlichen Serumwerte erreichen. Obwohl bislang bei mit Muttermilch ernährten Säuglingen keine Nebenwirkungen berichtet wurden, muss die Möglichkeit einer Sensibilisierung oder einer Beeinträchtigung der Darmflora in Betracht gezogen werden.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Ein Einfluss darauf ist unwahrscheinlich. Allerdings wurden bei hoher Dosierung neurotoxische Reaktionen (Bsp. Benommenheit) beobachtet, die diese Fähigkeiten beeinflussen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Nebenwirkungen sind nach Körpersystemen und ihrer Häufigkeit gemäss folgender Einteilung geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe jeweils auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nicht bekannt: Superinfektionen mit resistenten Bakterien und Sprosspilzen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie. Blutgerinnungsstörungen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich bis häufig: Allergische Reaktionen z.B. allergische Vaskulitis, angioneurotisches Ödem, Bronchospasmus, Larynxödem, eosinophile pulmonale Infiltrate, Serumkrankheits-Syndrom, polymorphes (morbilli- oder scarlatiniformes) Exanthem mit und ohne Eosinophilie, Urtikaria, ödematöse Hauterscheinungen, Erythema nodosum, allergische Purpura.

Selten: anaphylaktischen Schock (sehr selten lebensbedrohlich).

Sehr selten: Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR, z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom), siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Nicht bekannt: Jarisch-Herxheimer-Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Unter hochdosierter Therapie Hypokaliämie und metabolische Azidose infolge Natriumintoxikationen.

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Unter hochdosierter Therapie: Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Unter hochdosierter Therapie: neurotoxischen Effekte wie z.B. Benommenheit, Hyperreflexie und Myoklonien.

Nicht bekannt: Unter hochdosierter Therapie: Koma, Krampfanfälle.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Kounis-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmass-nahmen»).

Gefässerkrankungen

Nicht bekannt: Arterielle Gefässverschlüsse.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Glossitis, Stomatitis, Lingua villosa nigra, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall

Selten: Pseudomembranöse Enterokolitis.

Leber und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Akute Hepatitis und/oder Cholestase. Diese Reaktionen traten im Gefolge von oder begleitend mit Schock, Exanthem, exfoliativer Dermatitis, Fieber und/oder Eosinophilie oder einem Serumkrankheits-Syndrom auf.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Exfoliative Dermatitis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Interstitielle Nephritis.

Nicht bekannt: Akutes Nierenversagen mit Anurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Arzneimittelfieber, bei i.m. Gabe Schmerzen an der Injektionsstelle, bei i.v. Gabe Reizungen der Venenwand, Thrombophlebitis.

Untersuchungen

Häufig: Positiver direkter Coombs-Test.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Behandlung

Spezielle Massnahmen bei Überdosierung, ausser dem Absetzen von Penicillin «Grünenthal», sind nicht erforderlich. Benzylpenicillin ist hämodialysierbar.

ATC-Code

J01CE01

Wirkungsmechanismus

Benzylpenicillin ist ein halbsynthetisches, nicht Betalaktamase-festes, Betalaktam-Antibiotikum. Der Wirkungsmechanismus von Benzylpenicillin beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin bindenden Proteine (PBPs) wie z.B. der Transpeptidase. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung. Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der MHK des Erregers liegt.

Pharmakodynamik

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Benzylpenicillin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Inaktivierung durch Betalaktamasen: Benzylpenicillin ist nicht Betalaktamase-fest und wirkt daher nicht gegen Betalaktamase-bildende Bakterien (z.B. Staphylokokken oder Gonokokken). Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Benzylpenicillin: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und einigen anderen Streptokokken gegenüber Benzylpenicillin beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Benzylpenicillin verantwortlich.

– Unzureichende Penetration von Benzylpenicillin durch die äussere Zellwand kann bei Gramnegativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

– Durch Effluxpumpen kann Benzylpenicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Benzylpenicillin besteht mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte

Die Testung von Benzylpenicillin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Benzylpenicillin.

Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Benzylpenicillin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt, gemäss EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus aureus	≤0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	≤0,25 mg/l	> 0,25 mg/l
Streptococcus pneumoniae (Infektionen ausser Meningitis)	≤0,06 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae (Meningitis)	≤0,06 mg/l	> 0,06 mg/l
Streptokokken der «Viridans»- Gruppe	≤0,25 mg/l	> 2 mg/l
Neisseria meningitidis	≤0,06 mg/l	> 0,25 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	≤0,06 mg/l	> 1 mg/l
Gram-negative Anaerobier	≤0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Gram-positive Anaerobier	≤0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*1)	≤0,25 mg/l1)	> 2 mg/l1)

* Basieren hauptsachlich auf der Serumpharmakokinetik

1) Grenzwerte basieren auf einer Dosis von 600 mg × 4 (2,4 g/Tag) und 2,4 g × 6 (14,4 g/Tag).

Klinische Wirksamkeit

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israelii °

Corynebacterium diphtheriae °

Erysipelothrix rhusiopathiae °

Gardnerella vaginalis °

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus dysgalactiae subsp. Equisimilis (Streptokokken der Gruppen C & G)

Streptokokken der «Viridans»- Gruppe ° ^

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Borrelia burgdorferi °

Eikenella corrodens ° $

Haemophilus influenzae $

Neisseria meningitidis °

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium perfringens °

Clostridium tetani °

Fusobacterium spp. °

Peptoniphilus spp. °

Peptostreptococcus spp. °

Veillonella parvula °

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis $

Staphylococcus aureus +

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis +

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Neisseria gonorrhoeae $

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Nocardia asteroides

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Alle Enterobacteriaceae-Spezies

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapie-Empfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Benzylpenicillin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegende Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin anzustreben.

Absorption

Benzylpenicillin ist nicht säurestabil und daher nur parenteral anwendbar.

Die Alkalisalze von Benzylpenicillin werden nach i.m. Injektion rasch und nahezu vollständig resorbiert.

Nach intramuskulärer Injektion von 0,2; 0,5; 1 bzw. 5 Millionen I.E. (entsprechend 120; 300; 600 bzw. 3000 mg) Benzylpenicillin-Natrium werden nach 1 Stunde Plasmakonzentrationen von 1,7; 4,8; 12 bzw. 42 mg/l gemessen.

Nach intravenöser Injektion von 1 bzw. 5 Millionen I.E. (entsprechend 600 bzw. 3000 mg) Benzylpenicillin-Natrium betragen die maximalen Plasmakonzentrationen 45 bzw. 234 mg/l.

Nach 1 stündiger Kurzinfusion von 1; 5 bzw. 10 Millionen I.E. (entsprechend 600; 3000 bzw. 6000 mg) Benzylpenicillin-Natrium werden maximale Plasmakonzentrationen von ca. 15; 78 bzw. 240 mg/l erreicht.

Distribution

Benzylpenicillin ist gut gewebegängig, in den meisten Organen und Körperflüssigkeiten werden therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht. Die Diffusion in Muskulatur, Knochen, Nervengewebe und Gehirn ist schlecht. Die Liquorgängigkeit ist gering, bei entzündeten Meningen allerdings deutlich erhöht, so dass im Liquorraum bis zu 50% der Serumspiegel erreicht werden.

Benzylpenicillin ist plazentagängig. Im fetalen Kreislauf findet man 10–30% der mütterlichen Plasmakonzentrationen. Hohe Konzentrationen werden auch im Fruchtwasser erreicht. Dagegen ist der Übergang in die Milch gering (2–15% der mütterlichen Plasmawerte).

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3–0,4 l/kg, bei Kindern etwa 0,75 l/kg. Benzylpenicillin bindet zu ca. 45–65% an Plasmaproteine.

Metabolismus

Keine Angaben

Elimination

Benzylpenicillin wird fast ausschliesslich renal ausgeschieden, und zwar zu 90% durch tubuläre Sekretion und zu 10% durch glomeruläre Filtration. Ein geringer Teil wird biliär ausgeschieden.

Bei i.v. Gabe werden 50–70% der Dosis in antibakteriell aktiver Form renal eliminiert, weitere 20% in Form von inaktiven Zerfallsprodukten, von denen Penicilloinsäure den Hauptanteil bildet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel 30–40 Minuten bei Nierengesunden. Sie verlängert sich im Alter bis 1,5 Stunden, bei Kindern bis 2 Stunden und bei Säuglingen bis 3 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit ebenfalls verlängert, bei Anurie kann sie 10 Stunden betragen.

Mutagenität

Benzylpenicillin wurde nur unzureichend auf mutagene Wirkungen untersucht. Mehrere bakterielle Tests ergaben keine Hinweise auf eine Induktion von Genmutationen. In-vitro- und In-vivo-Tests zum Nachweis von Chromosomenaberrationen sind methodisch unzulänglich, ergeben aber keine relevanten Verdachtsmomente.

Karzinogenität

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Benzylpenicillin ist placentagängig. 1–2 Stunden post applicationem werden im fetalen Serum der mütterlichen Serumwerte entsprechende Konzentrationen erreicht. Bisherige Erfahrungen mit Schwangeren sowie Untersuchungen an Ratten, Kaninchen und Affen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben.

Hinweise für die Handhabung

Penicillin ist mit vielen Arzneistoffen und Lösungsmitteln nicht kompatibel. Deshalb sollten nur die untenstehenden Lösungsmittel verwendet werden und der Zusatz von anderen Arzneimitteln sollte unterbleiben (vgl. auch «Inkompatibilitäten»).

Zur Herstellung der Injektions- bzw. Infusionslösung sollte das Pulver in Wasser für Injektionszwecke gelöst werden. Um 10 Millionen I.E. in einem Endvolumen von 20 ml aufzulösen, werden bei 20 °C 16 ml Aqua ad injectabilia benötigt. Aus dieser konzentrierten Lösung können kleinere Mengen anteilsmässig entnommen und verdünnt werden. Um das Ausstechen von Gummipartikeln aus dem Stopfen zu vermeiden, sollen nur Nadeln verwendet werden, die einen Durchmesser von höchstens 0.8 mm (Typ G21) aufweisen.

Als Lösungsmittel kann auch 5 %ige Glucoselösung verwendet werden.

Die Injektions- bzw. Infusionslösungen von Penicillin «Grünenthal» sind vor der Gabe stets frisch zuzubereiten und auf Klarheit zu prüfen. Lösungen mit Trübungen oder Ausfällungen sind nicht anzuwenden.

Inkompatibilitäten

Um unerwünschte chemische Reaktionen oder Nebenwirkungen zu vermeiden, soll die rekonstituierte Penicillin-Lösung nicht mit anderen Mischspritzen bzw. –infusionen (z.B. Ringer-Laktat-Lösung etc.) gemischt und verabreicht werden.

Penicillin ist unbeständig gegenüber Säuren, Alkalien, Oxidationsmitteln, Alkoholen, Schwermetallionen und erhöhten Temperaturen. Der Zusatz weiterer Medikamente zur Penicillin-Lösung sollte unterbleiben.

Penicillin ist mit allen Infusionslösungen, deren pH-Wert im deutlich sauren oder alkalischen Bereich liegen (pH <5 bzw >8) nicht kompatibel.

Benzylpenicillin-Lösungen sind am stabilsten im pH-Bereich 6–7 (Optimum pH 6,8).

Benzylpenicillin ist in Lösung u.a. inkompatibel mit:

Cytarabin, Dopamin, Chlorpromazin-HCl, Heparin-Na, Hydroxyzin-HCl, Lincomycin-HCl, Oxytetracyclin-HCl, Prochlorperazinmesylat, Tetracyclin-HCl, Thiopental-Na, Vancomycin.

Benzylpenicillin ist nicht kompatibel mit Vitamin-B-Komplex und Ascorbinsäure in gemeinsamer Lösung.

Benzylpenicillin darf auch nicht gemischt werden mit Metaraminoltartrat, Pentobarbital, Hydrogencarbonaten oder Lactaten.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Ein positiver direkter Coombs-Test entwickelt sich bei ca. 3% der Patienten, die 10 Millionen I.E. (entsprechend 6 g) Benzylpenicillin oder mehr pro Tag erhalten. Nach Absetzen des Penicillins kann der direkte Antiglobulin-Test noch während 6–8 Wochen positiv bleiben und die Hämolyse anhalten.

Die Eiweissbestimmung im Urin mittels Präzipitationsverfahren (Sulfosalicylsäure, Trichloressigsäure), dem Folin-Ciocalteus-Reagens nach Lowry oder der Biuret-Methode kann zu falsch positiven Ergebnissen führen.

Die Eiweissbestimmung im Harn sollte entweder mit dem Bromphenolblau-Test oder nach Dialyse des Harns durchgeführt werden.

Ebenfalls zu falsch positiven Ergebnissen kann die Aminosäurebestimmung im Urin mittels der Ninhydrin-Methode führen.

Penicilline binden an Albumin. In elektrophoretischen Methoden zur Albumin-Bestimmung kann dadurch eine Pseudobisalbuminämie vorgetäuscht werden.

Unter der Therapie mit Benzylpenicillin kann der nichtenzymatische Harnzuckernachweis und der Urobilinogennachweis falsch positiv ausfallen.

Bei der Bestimmung von 17-Ketosteroiden (mittels der Zimmermann-Reaktion) im Urin, können unter der Therapie mit Benzylpenicillin erhöhte Werte auftreten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

56271 (Swissmedic).

PENICILLIN grünenthal 1 mega vial 10 stk [A]

PENICILLIN grünenthal 10 mega vial 10 stk [A]

Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd, Anschrift: 8756 Mitlödi.

Mai 2023.

Benzylpenicillin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01CE01
Indikation: Allgemeine Anwendung
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	50000 IE/kg/Dosis	4	8000000 IE/Tag

Benzylpenicillin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01CE01
Indikation: Schwere Infektionen
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	80000 IE/kg/Dosis	4 - 6	24000000 IE/Tag

Benzylpenicillin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01CE01
Indikation: Meningitis (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis
0 Tag(e) PNA - 7 Tag(e) PNA	kg	100000 IE/kg/Dosis	3
7 Tag(e) PNA - 28 Tag(e)	kg	100000 IE/kg/Dosis	4

Benzylpenicillin (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01CE01
Indikation: Sepsis (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis
0 Tag(e) PNA - 7 Tag(e) PNA	kg	50000 IE/kg/Dosis	2
7 Tag(e) PNA - 28 Tag(e)	kg	50000 IE/kg/Dosis	3

ATC-Code: J01CE01
Wirkstoff: Benzylpenicillin
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	gemäss Fachinformation

ATC-Code: J01CE01
Wirkstoff: Benzylpenicillin
Hauptindikation: Infektionsprophylaxe, peripartal

Applikationsart	Peripartale Dosierung
intravenös	15Mio. iE

ATC-Code: J01CE01
Wirkstoff: Benzylpenicillin
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	gemäss Fachinformation