Wirkstoff:
Darifenacin (als Hydrobromid)

Hilfsstoffe:
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Magnesiumstearat, Hypromellose 2208, Hypromellose 2910, Macrogol 4000, Talkum, Titandioxid (E171)

Emselex 15 mg enthält zusätzlich rotes und gelbes Eisenoxid (E172).

Emselex 7,5 mg: Retardtablette zu 7,5 mg Darifenacin

Emselex 15 mg: Retardtablette zu 15 mg Darifenacin

Emselex Retardtabletten sind runde, flache, konvexe, weisse (7,5 mg) resp. hell-pfirsichfarbene (15 mg) Tabletten, gekennzeichnet mit «DF» auf einer Seite und «7,5» resp. «15» auf der anderen Seite.

Behandlung der hyperaktiven Blase mit den Symptomen Harndrang, Drang-Inkontinenz und häufige Miktion.

Emselex Retardtabletten sind einmal täglich mit Flüssigkeit einzunehmen. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrungsmittel erfolgen. Die Tabletten müssen ganz geschluckt und dürfen weder zerkaut oder anderweitig zerkleinert werden.

Erwachsene (≥18 Jahre)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg täglich. Nach zwei Wochen sollten die Patienten neu beurteilt werden. Bei Patienten, die eine stärkere Linderung ihrer Symptome benötigen, kann die Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Untersuchungen bei Kindern durchgeführt. Deshalb wird Emselex für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Behandlung dieser Patienten ist jedoch Vorsicht geboten (s. «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Es besteht das Risiko einer erhöhten Exposition (s. «Pharmakokinetik»). Bei leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit mässig starker Leberinsuffizienz (Child Pugh B) sollten nur behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Bei diesen Patienten sollte eine Tagesdosis von 7,5 mg nicht überschritten werden.

Child Pugh C siehe «Kontraindikationen».

Komedikation mit Enzyminhibitoren

Bei Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Fluoxetin, Paroxetin) oder mit mässig starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) behandelt werden, sollte eine Dosiserhöhung auf 15 mg nur mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarythomycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) behandelt werden, ist Emselex kontraindiziert.

Emselex ist kontraindiziert bei Patienten mit:

– Harnverhalt

– nicht eingestelltem Engwinkelglaukom

– Myasthenia gravis

– Magenentleerungsstörung

– schwerer ulzerativer Colitis

– toxischem Megakolon

– schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C)

– gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken P-Glykoprotein-Inhibitoren (s. «Interaktionen»)

– Überempfindlichkeit gegenüber Darifenacin oder gegen einen der Hilfsstoffe

Andere Gründe für häufiges Wasserlassen (Herzinsuffizienz oder Nierenerkankung) sollten vor Behandlungsbeginn mit Emselex abgeklärt werden. Bei einer bestehenden Harnwegsinfektion sollte eine angemessene antibakterielle Behandlung eingeleitet werden.

Emselex ist bei Patienten, die wegen Engwinkelglaukom behandelt werden, mit Vorsicht anzuwenden (s. «Kontraindikationen»).

Vorsicht bei der Verabreichung von Emselex ist geboten bei Vorliegen der folgenden

Erkrankungen bzw. Symptome:

– behandeltem Engwinkelglaukom (siehe auch «Kontraindikationen»)

– klinisch relevanter Obstruktion im Blasenhalsbereich (z.B. infolge benigner Prostatahyperplasie) sowie bei anderen Risikofaktoren für einen Harnverhalt

– autonomer Neuropathie

– Obstruktion im Gastrointestinaltrakt (z.B. Pylorusstenose)

– hochgradiger Obstipation

– Hiatushernie/gastroösophagealem Reflux

– Risiko einer verminderten gastrointestinalen Motilität

– Behandlung mit Arzneimitteln, welche eine Ösophagitis verursachen oder verschlimmern können (z.B. orale Biphosphonate)

Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und CYP3A4-Inhibitoren kann die Darifenacin-Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen»). Insbesondere besteht ein Risiko für eine signifikant erhöhte Darifenacin-Exposition bei CYP2D6 «poor metabolizer», welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern behandelt werden. Da der Polymorphismus für CYP2D6 ausserhalb klinischer Studien üblicherweise nicht bekannt ist, sollte Darifenacin grundsätzlich nicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithrornycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) gegeben werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) sollte Darifenacin, insbesondere in der höheren Dosierung von 15 mg, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Falls ein Angioödem im Bereich von Zunge oder Larynx bzw. Atembeschwerden auftreten, muss Emselex unverzüglich abgesetzt und ein Arzt konsultiert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Behandlung mit Emselex kann möglicherweise Symptome im Zusammenhang mit einer Erkrankung der Gallenblase maskieren.

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Patienten mit neurogener Ursache für eine Überaktivität der Detrusormuskulatur nicht untersucht.

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Darifenacin

Darifenacin wird primär durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert. Inhibitoren dieser Enzyme können daher die Pharmakokinetik von Darifenacin verändern.

CYP2D6-Inhibitoren

Starke CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Paroxetin, Terbinafin, Chinidin und Cimetidin) können die Plasmaspiegel von Darifenacin erhöhen.

Die gleichzeitige Gabe von 20 mg Paroxetin und Darifenacin in einer Dosis von täglich 30 mg (zweimal mehr als die empfohlene tägliche Dosis) führte zu einer um 33% erhöhten Darifenacin-Exposition (AUC).

CYP3A4-Inhibitoren

Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonovir, Indinavir, Nelfinavir) können die Darifenacin-Plasmaspiegel erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von 7,5 mg Darifenacin zusammen mit 400 mg Ketoconazol führte zu einer 5-fachen Erhöhung der Steady State-Exposition von Darifenacin.

Aufgrund der stärkeren Beteiligung von CYP3A4 am Metabolismus nach Verabreichung höherer Darifenacin-Dosen wird erwartet, dass sich das Ausmass des Effektes noch verstärkt, wenn ein starker CYP3A4-Inhibitor zusammen mit einer Dosis von 15 mg Darifenacin verabreicht wird.

Nach einmal täglicher Gabe von 30 mg Darifenacin zusammen mit Erythromycin war die Cmax um 128% und die AUC um 95% erhöht. Es ist zu erwarten, dass andere mässig starke CYP3A4-Inhibitoren zu einer vergleichbaren Erhöhung der Darifenacinspiegel führen.

P-Glycoprotein-Inhibitoren

Darifenacin ist ein Substrat des Transporter-Moleküls p-Glycoprotein (pGP). Die gleichzeitige Gabe starker pGP-Inhibitoren (wie Ciclosporin oder Verapamil) kann daher zu einer erhöhten Darifenacin-Exposition führen. Entsprechende klinische Studien liegen jedoch nicht vor.

Enzym-Induktoren

Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, welche CYP3A4 induzieren, wie z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Barbituraten oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist mit erniedrigten Darifenacin-Plasmakonzentrationen zu rechnen.

Wirkung von Darifenacin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

CYP2D6-Substrate

Darifenacin ist ein mässig starker CYP2D6 Inhibitor. Vorsicht ist geboten, wenn Darifenacin gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben wird, die vorwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Flecainid, Thioridazin oder trizyklische Antidepressiva wie Imipramin. Die Effekte von Darifenacin auf den Stoffwechsel von CYP2D6 Substraten sind klinisch hauptsächlich für solche CYP2D6 Substrate relevant, deren Dosis individuell eingestellt wird.

CYP3A4-Substrate

Darifenacin ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Gabe mit Midazolam führte zu einer moderaten Erhöhung der Midazolam-Plasmakonzentrationen. Diese Interaktion ist klinisch nicht relevant.

Andere Arzneimittel:

Warfarin

Darifenacin hatte bei gleichzeitiger Gabe mit Warfarin keinen Einfluss auf die

Prothrombinzeit. Untersuchungen mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Bei Behandlung mit Cumarinen ist die Standardüberwachung der INR wie gewohnt fortzusetzen.

Digoxin

Eine Überwachung der Therapie mit Digoxin sollte zu Beginn und Ende einer Darifenacin-Behandlung, sowie bei Veränderung der Darifenacin Dosis durchgeführt werden. Darifenacin 30 mg täglich (d.h. zweimal höher als die empfohlene Tagesdosis) führte zu einer geringen Erhöhung der Digoxin Exposition im Steady State (AUC: +16% und Cmax +20%). Die Erhöhung der Digoxin Exposition könnte durch einen kompetitiven Effekt zwischen Darifenacin und Digoxin am P-Glykoprotein hervorgerufen werden. Andere Transporter-bezogene Interaktionen können nicht ausgeschlossen werden. Eine Überwachung der Digoxintherapie sollte insbesondere bei Beginn oder Beendigung einer Darifenacin-Behandlung sowie bei Veränderungen der Darifenacin-Dosis erfolgen.

Antimuskarinische Substanzen

Die gleichzeitige Gabe von Darifenacin zusammen mit anderen Arzneimitteln mit anticholinergen Eigenschaften (wie z.B. Flavoxat, lpratropium, Oxybutynin, Scopolamin, Anti-Parkinson-Mitteln oder trizyclischen Antidepressiva) kann zu einer Zunahme von Häufigkeit und/oder Schwere der antimuskarinischen pharmakodynamischen Effekte wie Mundtrockenheit, Obstipation und Verschwommensehen führen.

Anwendung in der Schwangerschaft

Es wurden keine Studien mit Darifenacin an Schwangeren durchgeführt. Im Tierversuch zeigte sich eine Toxizität, die sich in einem erschwerten Geburtsverlauf äusserte, und die peri- und postnatale Entwicklung beeinträchtigte. Emselex wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Anwendung in der Stillzeit

Darifenacin wird bei der Ratte in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Darifenacin beim Menschen in die Muttermilch übertritt, daher ist bei Verabreichung von Emselex an stillende Mütter Vorsicht geboten.

Es wurden keine Untersuchungen zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und Bedienung von Maschinen durchgeführt. Wie bei anderen antimuskarinischen Substanzen ist beim Fahren und beim Bedienen von Maschinen wegen des möglichen Auftretens von unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Benommenheit und Schläfrigkeit Vorsicht geboten. Bei Emselex wurden diese unerwünschten Wirkungen gelegentlich beobachtet.

In klinischen Studien mit Darifenacin in den Wirkstärken 7,5 mg und 15 mg wurde über die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen berichtet. Bei 84,7% der Patienten, bei denen unerwünschte Wirkungen auftraten, waren diese mild oder mässig stark. Bei nur 4% der Patienten in Phase III Studien führten die unerwünschten Wirkungen zu einem Abbruch der Behandlung. In Übereinstimmung mit dem pharmakologischen Profil waren in 3 klinischen Phase III-Studien (n= 1069) die häufigsten unerwünschten Wirkungen Mundtrockenheit (20,2% unter 7,5 mg, 35,0% unter 15 mg, vs. 8,0% unter Placebo) und Obstipation (14,8% unter 7,5 mg, 21,0% unter 15 mg, vs. 5,4% unter Placebo). Anticholinergische Effekte sind im Allgemeinen dosisabhängig.

Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen unter Emselex-Dosen von 7,5 mg und 15 mg nahm während der bis zu 6 Monate dauernden Behandlungsperiode ab. Ein ähnlicher Trend wurde auch bei der Häufigkeit von Therapieabbrüchen beobachtet.

Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Wirkungen unter Darifenacin 7,5 mg und 15 mg einmal täglich war ähnlich wie unter Placebo.

Im Folgenden werden die unerwünschten Wirkungen gruppiert nach Organklassen und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig ≥10%, häufig ≥1% bis <10%, gelegentlich ≥0,1% bis <1%.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Harnwegsinfekt

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Abnormales Denken

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Dysgeusie

Augenerkrankungen

Häufig: Trockene Augen

Gelegentlich: Sehstörung (z.B. verschwommenes Sehen)

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Trockene Nase

Gelegentlich: Rhinitis, Husten, Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig (in Klammern jeweils Inzidenzen für 7,5 mg bzw. 15 mg): Mundtrockenheit (20% bzw. 35%), Obstipation (15% bzw. 21%)

Häufig: Dyspepsie, Übelkeit, Abdominalschmerzen

Gelegentlich: Diarrhö, Flatulenz, Stomatitis ulcerosa

Leber und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhte Leberfunktionswerte (SGPT und SGOT)

Erkrankungen der Haut und des Unterhausgewebes

Gelegentlich: Trockene Haut, Rash, Pruritus, Hyperhidrose

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnwegserkrankungen, Blasenschmerz, Harnretention

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Vaginitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Ödeme (z.B. periphere Ödeme, Gesichtsödem), Asthenie

Post-Marketing Erfahrung

Im Rahmen der weltweiten Post-Marketing Erfahrung wurde in Verbindung mit Darifenacin über generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen inkl. Angioödem mit und ohne Atemwegsobstruktion sowie über Palpitationen berichtet. Da diese spontan berichteten Ereignisse aus der weltweiten Post-Marketing Erfahrung stammen, können die Häufigkeit dieser Ereignisse sowie die Rolle von Darifenacin in deren Kausalität nicht zuverlässig bestimmt werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch

Eine Überdosierung mit Darifenacin kann zu ausgeprägten anticholinergen Effekten (z.B. Mundtrockenheit, Sehstörungen, Schwindel, Tachykardie) führen. Es sollte eine sorgfältige ärztliche Überwachung erfolgen, die Behandlung ist primär symptomatisch.

Darüber hinaus können anticholinerge Symptome wie folgt behandelt werden:

– Schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung): Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt)

– Krämpfe oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine

– Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung

– Tachykardie: Betablocker

– Harnretention: Katheterisierung

– Starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen

ATC-Code: G04BD10

Wirkungsmechanismus

Darifenacin zeigte sich in in vitro-Versuchen als selektiver Muscarin-M3-Rezeptorantagonist. Der M3-Rezeptor ist der für die Steuerung der Kontraktion der Harnblasenmuskulatur wichtigste Untertyp.

Es ist nicht bekannt, ob diese Selektivität für den M3-Rezeptor einen klinischen Vorteil bei der Behandlung der Symptome der überaktiven Harnblase darstellt.

Pharmakodynamik

Zystometrische Studien mit Darifenacin bei Patienten mit unfreiwilligen Kontraktionen der Harnblase zeigten eine erhöhte Blasenkapazität, eine erhöhte Volumenschwelle für instabile Kontraktionen und eine geringere Häufigkeit instabiler Detrusorkontraktionen.

Klinische Wirksamkeit

Die Behandlung mit Emselex in Dosierungen von täglich 7,5 mg und 15 mg wurde in vier doppelblinden, Phase III, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei männlichen und weiblichen Patienten mit Symptomen der überaktiven Harnblase untersucht. Wie in der untenstehenden Tabelle zu sehen ist, ergab die gepoolte Analyse von 3 der Studien für die Behandlung mit Emselex 7,5 mg und 15 mg im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung beim primären Endpunkt Reduktion der Inkontinenzepisoden.

N Aus- Änderung Diffe-

gangs- gegenüber renz zu

wert Ausgangs- Placebo

(median) wert (median)

(median)

Zahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche

Placebo

(1002 + 1041) 271 16,6 –7,0 –

Darifenacin

7,5 mg 1× tgl. 335 16,0 –8,8 –2,0*

Placebo

(1002, 1001 +

1041) 384 16,6 –7,5 –

Darifenacin

15 mg 1× tgl. 330 16,9 –10,6 –3,2*

95% p-Wert

Vertrauens-

intervall

Zahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche

Placebo (1002 + 1041) – –

Darifenacin 7,5 mg 1× tgl. (–3,6–0,7) 0,004

Placebo (1002, 1001 + 1041) – –

Darifenacin 15 mg 1× tgl. (–4,5–2,0) <0,001

* Der Unterschied zwischen Darifenacin und Placebo war statistisch signifikant (p <0,05, stratifizierter Wilcoxon-Test).

Emselex Dosen von 7,5 mg und 15 mg reduzierten den Schweregrad und die Anzahl der Episoden mit Harndrang und die Anzahl der Miktionen bei gleichzeitiger signifikanter Erhöhung des durchschnittlichen Harnvolumens gegenüber dem Ausgangswert.

Emselex Dosen von 7,5 mg und 15 mg stehen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant in Beziehung zu Verbesserungen einiger Aspekte der Lebensqualität, gemessen mit dem King‘s Health Questionnaire. Dazu gehören die Belastung durch die Inkontinenz, Funktionseinschränkungen, soziale Einschränkungen und das Ausmass des Schweregrades.

Der Prozentsatz der medianen Reduktion gegenüber Baseline für die Anzahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche war bei den beiden Dosen (7,5 mg und 15 mg) für Frauen und Männer ähnlich. Die beobachtete Differenz zu Placebo in Prozent und in absoluter Reduktion von Inkontinenz-Episoden war bei Männern kleiner als bei Frauen.

QT-Intervall

In einer vergleichenden Studie an n= 288 Probanden (davon 20% «poor metabolizer» für CYP2D6) wurde der Effekt von Darifenacin 15 mg und 75 mg auf die QT-Dauer im Vergleich zu Placebo sowie zu Moxifloxacin 400 mg als Positivkontrolle untersucht. Die Behandlungsdauer betrug 4 Wochen. Unter keiner der beiden Darifenacin-Dosierungen wurde eine Verlängerung der QTcF beobachtet.

In einer weiteren Studie wurde an n= 179 gesunden Erwachsenen (44% Männer, 56% Frauen) im Alter von 18–65 Jahren der Einfluss einer Behandlung mit Darifenacin 7,5 mg bzw. 15 mg während 6 Tagen (d.h. bis zum Erreichen des Steady State) auf das QT/QTc-Intervall untersucht.

Beide Dosierungen führten gegenüber Placebo nicht zu einer Verlängerung des QT- bzw. QTc-lntervalls gegenüber dem Ausgangswert.

Absorption

Nahrungsaufnahme hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Darifenacin.

Distribution

Darifenacin ist eine lipophile Base und bindet sich zu 98% an Plasmaproteine (hauptsächlich alpha-1-Säure-Glycoprotein). Das Verteilungsvolumen im Steady State (V_{ss [steady state]}) wird auf 163 Liter geschätzt. Der maximale Plasmaspiegel wird ungefähr 7 h nach Einnahme der Retardtablette erreicht. Die Steady State Plasmakonzentrationen sind nach sechstägiger Behandlung erreicht. Im Steady State sind die Schwankungen zwischen höchstem und tiefstem Darifenacin-Plasmaspiegel gering (PTF: 0,87 für 7,5 mg und 0,76 für 15 mg), so dass während des Dosierungsintervalls eine therapeutische Konzentration erhalten bleibt.

Metabolismus

Darifenacin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund genetischer Unterschiede fehlt das Enzym CYP2D6 bei etwa 7% der kaukasischen Bevölkerung, diese werden als langsame Metabolisierer («poor metabolizer») bezeichnet. Umgekehrt weist ein geringer Bevölkerungsteil eine erhöhte CYP2D6-Aktivität auf (sogenannte ultraschnelle Metabolisierer). Das Verhältnis zwischen langsamen und ultraschnellen Metabolisierern für Cmax und AUC betrug im Steady State nach Gabe von 15 mg Darifenacin einmal täglich 1,9 bzw. 1,7. Wo nichts anderes erwähnt, beziehen sich die nachfolgenden Angaben auf Personen mit normaler CYP2D6 Aktivität (schnelle Metabolisierer).

Wegen des ausgeprägten First Pass Metabolismus weist Darifenacin nach Gabe einer Tagesdosis von 7,5 mg bzw. 15 mg im Steady State eine Bioverfügbarkeit von 15% bzw. 19% auf.

Darifenacin wird nach oraler Gabe ausgiebig in der Leber metabolisiert.

Der Metabolismus erfolgt durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 in der Leber und CYP3A4 der Darmwand. Die drei Haupt-Metabolisierungswege sind:

– Monohydroxylierung des Dihydrobenzofuran-Rings

– Öffnen des Dihydrobenzofuran-Rings

– N-Dealkylierung des Pyrrolidin-Stickstoffs

Die initialen Produkte der Hydroxylierung und N-Dealkylierung sind zirkulierende Hauptmetaboliten, von denen aber keiner signifikant zur klinischen Gesamtwirkung von Darifenacin beiträgt.

Die Pharmakokinetik von Darifenacin im Steady State ist wegen der Sättigung der CYP2D6 Enzyme dosisabhängig.

Eine Verdoppelung der Dosis von 7,5 mg auf 15 mg führt zu einer 150%igen Erhöhung der Steady State Exposition. Diese Dosisabhängigkeit wird wahrscheinlich durch die Sättigung des CYP2D6 katalysierten Metabolismus verursacht, möglicherweise zusammen mit einer gewissen Sättigung von CYP3A4 in der Darmwand.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-Darifenacin-Lösung an gesunde Freiwillige wurden ungefähr 60% der Radioaktivität im Urin und 40% im Stuhl nachgewiesen. Nur ein kleiner Anteil der ausgeschiedenen Dosis (3%) war unverändertes Darifenacin. Die Darifenacin-Clearance wird auf 40 l/h. geschätzt. Die Eliminationshalbwertszeit für Darifenacin nach chronischer Verabreichung beträgt ungefähr 13–19 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der Patientendaten ergab, dass die Darifenacin-Exposition bei Männern 23% niedriger war als bei Frauen.

Ältere Patienten

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der Patientendaten zeigte einen Trend der Clearance, mit dem Alter abzunehmen (19% pro Lebensjahrzehnt basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Phase-III-Population von Patienten im Alter von 60 bis 89 Jahren).

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Darifenacin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

CYP2D6 langsame Metabolisierer

Der Metabolismus von Darifenacin bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern ist prinzipiell CYP3A4 vermittelt. In einer pharmakokinetischen Studie war die Steady State Exposition während der Behandlung mit einmal täglich 7,5 mg bzw. 15 mg bei langsamen Metabolisierern um 164% bzw. 99% höher. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Phase-III-Daten zeigte aber, dass die Steady State Exposition bei langsamen Metabolisierern im Durchschnitt nur 66% höher liegt als bei raschen Metabolisierern. Es besteht eine erhebliche Überlappung der Plasmaspiegel-Bereiche zwischen den beiden Populationen.

Niereninsuffizienz

Eine kleine Studie an Patienten (n= 24) mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance zwischen 10 und 136 ml/min), die einmal täglich Darifenacin 15 mg bis zum Erreichen des Steady States erhielten, zeigte keinen Einfluss der Nierenfunktion auf die Darifenacin-Clearance.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Darifenacin wurde bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder mässiger (Child Pugh B) Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, die einmal täglich Darifenacin 15 mg bis zum Erreichen des Steady States erhielten. Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Darifenacin.

Bei mittelschwerer Leberinsuffizienz war die freie Darifenacin-Konzentration im Plasma etwa 4,7mal so hoch wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Dies beruht auf Veränderungen der Proteinbindung.

Die präklinischen Daten aus Standard-Studien (Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Karzinogenizität) zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

In vitro zeigte Darifenacin eine konzentrationsabhängige Hemmung des hERG Tail Current (IC50 = 77 nM) und hemmte die Bindung von Tritium-markiertem Dofetilid an den hERG Kanal (IC50 = 1100 nM).

Mutagenität und Kanzerogenität

Bei in vitro-Tests mit und ohne metabolischer Aktivierung war Darifenacin weder mutagen (Bakterien- und Säugetier-Zell-Mutations-Assay) noch klastogen (humaner Lymphozyten-Assay). Nach systemischer Darifenacin-Exposition mit Spiegeln von mehr als der 32-fachen Exposition beim Menschen (MHRD) wurden im zytogenetischen in vivo-Test am Knochenmark der Maus keine Chromosomenaberrationen beobachtet.

Zwei-Jahres-Karzinogenitätsstudien mit diätetischer Administration von Darifenacin wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen (bis zu 100 mg/kg/d) oder Ratten (bis zu 15 mg/kg/d) gab es keine Hinweise auf eine Arzneimittel-bedingte Karzinogenität. Diese

Dosierungen entsprechen der ungefähr 32-fachen Exposition bei Mäusen und 12-fachen

Exposition bei weiblichen Ratten bzw. 8-fachen bei männlichen Ratten mit freiem Darifenacin bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (Maximum Human Recommended Dose (MHRD); 15 mg).

Reproduktionstoxizität

Im Tierversuch zeigten sich keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen bezüglich Fertilität, Trächtigkeit und embryonaler/fötaler Entwicklung. Bei systemischer Exposition, die bis zu 11-mal über der erwarteten klinischen Exposition lag, wurden in peri- und postnatalen Studien an Ratten gestörte Geburtsverläufe und Toxizität bezüglich postnataler Entwicklung (Gewicht und Entwicklung des Jungtiers) beobachtet.

In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei freien Plasmaspiegeln von 25 nM Veränderungen der Dauer der Aktionspotentiale gesehen. Bei freien Plasmaspiegeln von 101 nM traten auch Verlängerungen der A-H, PR und QRS Intervalle auf.

Bei Darifenacin-Konzentrationen, die mindestens 90-mal höher lagen als jene, die in klinischen Studien bei therapeutischen Dosen beobachtet wurden, zeigte sich in präklinischen Studien eine Verlängerung der ventrikulären Repolarisation.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern, vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

56871 (Swissmedic)

EMSELEX 7.5 mg, retardtabletten, EFP 10.20, PP 27.50, ev.nn.i.H. [B, SL, SB 10%]

EMSELEX 7.5 mg, retardtabletten, EFP 40.77, PP 60.75, ev.nn.i.H. [B, SL, SB 10%]

EMSELEX 15 mg, retardtabletten, EFP 10.20, PP 27.50, ev.nn.i.H. [B, SL, SB 10%]

EMSELEX 15 mg, retardtabletten, EFP 40.77, PP 60.75, ev.nn.i.H. [B, SL, SB 10%]

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mai 2020