Wirkstoffe

Cefepim als Cefepim Dihydrochloridmonohydrat

Hilfsstoffe

L-Arginin zur pH-Kontrolle der rekonstituierten Lösung (ca. 707 mg L-Arginin pro g Cefepim).

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung i.v./i.m.: 1 g Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum.

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung i.v.: 2 g Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum.

Schwere Infektionen durch empfindliche Erreger bei Erwachsenen und Kindern >40 kg KG

Infektionen der unteren Atemwege (Pneumonie, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis);

Infektionen der oberen (Pyelonephritis) und unteren Harnwege;

Haut- und Weichteilinfektionen (Pyodermie, Abszesse, infektiöse Cellulitis, Wundinfektionen);

Cholecystitis, Cholangitis;

Endometritis, Salpingitis;

Sepsis, Bakteriämie;

Fieber bei Neutropenie;

Eitrige Peritonitis (in Kombination mit Metronidazol).

Es bestehen keine Daten zur Behandlung von ZNS-Infektionen.

Schwere Infektionen durch empfindliche Erreger bei Kleinkindern ≥2 Monate und Kindern ≤40 kg KG

Pneumonie;

Komplizierte (inkl. Pyelonephritis) und unkomplizierte Infektionen der Harnwege;

Haut- und Weichteilinfektionen;

Sepsis;

Fieber bei Neutropenie;

Bakterielle Meningitis.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder >40 kg KG

Die übliche Dosis beträgt 2× täglich 1 g (i.v. oder i.m.). Die Dosierung kann für schwere Infektionen auf 2× täglich 2 g (i.v.) und für sehr schwere Infektionen auf 3× täglich 2 g (i.v.) erhöht werden; siehe nachstehendes Dosierungsschema:

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Einzeldosis Cefepim und Dosierungsintervall
Schwere Infektionen: - Sepsis - Lungenentzündung - Komplizierte Harnweginfektionen - Infektionen der Gallenblase und Gallenwege	Sehr schwere Infektionen: - Infektionen des Bauchraumes einschliesslich Peritonitis - Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
2 g alle 12 Std.	2 g alle 8 Std.

Kleinkinder ≥2 Monate und Kinder ≤40 kg KG

Dosierung: Die tägliche Dosierung beträgt 50 mg/kg KG (i.v.) alle 12 oder 8 Stunden.

Kleinkinder ≥1 bis 2 Monate

Die klinischen Erfahrungen mit Cefepim in dieser Patientengruppe sind begrenzt. Obwohl die limitierten Erfahrungen bei Kindern mit einer Dosierung von 50 mg/kg KG gemacht wurden, soll bei 1–2 Monate alten Kindern eine Dosierung von 30 mg/kg KG alle 12 oder 8 Stunden in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll sorgfältig überwacht werden.

Hinweise zur Therapie bei Kleinkindern und Kindern

Die maximale Tagesdosis für Kinder soll die maximale Erwachsenendosis (2 g alle 8 Stunden) nicht überschreiten. Die Erfahrung mit der intramuskulären Anwendung bei Kindern ist begrenzt.

Therapiedauer

Die übliche Therapiedauer beträgt 7–10 Tage. Bei kompliziertem Verlauf der Infektion kann die Behandlung auch länger dauern.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Dosisanpassung ist nicht erforderlich, ausser bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Erwachsene und Kinder >40 kg KG

Cefepim wird fast ausschliesslich durch die Niere über glomeruläre Filtration ausgeschieden. Deshalb muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate ≤50 ml/Min.) eine Dosisanpassung erfolgen, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Dies ist insbesondere wichtig bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die empfohlene Initialdosierung bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion sollte der Dosis bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen. Um die angemessene Erhaltungsdosis zu bestimmen, sollte eine Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate vorgenommen werden. Folgende tägliche Erhaltungsdosen werden empfohlen:

Kreatinin-Clearance (ml/Min) #	Empfohlene Erhaltungsdosis: Einzeldosis Cefepim und Dosierungsintervall
	Schwere Infektionen: - Sepsis - Lungenentzündung - Komplizierte Harnweginfektionen - Infektionen der Gallenblase und Gallenwege	Sehr schwere Infektionen: - Infektionen des Bauchraumes einschliesslich Peritonitis - Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
>50	2 g alle 12 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)	2 g alle 8 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)
30-50	2 g alle 24 Std.	2 g alle 12 Std.
11-29	1 g alle 24 Std.	2 g alle 24 Std.
≤10	500 mg alle 24 Std.	1 g alle 24 Std.

^# Die Kreatinin-Clearance kann Mithilfe der Cockcroft’schen Gleichung näherungsweise bestimmt werden

Dialyse-Patienten

Während einer Hämodialyse von 3 Stunden Dauer werden etwa 68% der zu Beginn im Körper vorhandenen totalen Menge von Cefepim entfernt. Eine reduzierte Dosierung für diese Patienten ist gemäss einem Pharmakokinetikmodell erforderlich:

– 1 g Cefepim am 1. Tag, anschliessend 500 mg pro Tag bei allen Infektionen ausser febriler Neutropenie. Hier beträgt die Dosis 1 g pro Tag. Am Tag der Dialyse muss Cefepime OrPha nach Beendigung der Dialyse verabreicht werden. Cefepime OrPha sollte möglichst jeden Tag zur selben Zeit verabreicht werden.

Bei kontinuierlicher Peritonealdialyse wird folgende Dosierung empfohlen:

– alle 48 Stunden 1 g Cefepim bei schweren Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung, komplizierte Harnweginfektionen, Infektionen der Gallenblase und Gallenwege);

– alle 48 Stunden 2 g Cefepim bei sehr schweren Infektionen (Infektionen des Bauchraums einschliesslich Peritonitis, empirische Behandlung von febriler Neutropenie).

Kleinkinder und Kinder ≤40 kg KG

Eine Dosisanpassung soll auch bei Kindern mit verminderter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Eine Dosis von 50 mg/kg KG bei Kleinkindern >2 Monate und Kindern ≤40 kg und eine Dosis von 30 mg/kg KG bei Kleinkindern ≥1 bis 2 Monate sind mit einer Erwachsenendosis von 2 g Cefepim vergleichbar. Folgende Erhaltungsdosen werden empfohlen:

Kleinkinder und Kinder ≤40 kg KG:

Einzeldosis Cefepim (mg/kg KG)/Dosierungsintervall
Kreatinin-Clearance (ml/Min) #	Schwere Infektionen: - Lungenentzündung - Komplizierte Harnweginfektionen	Sehr schwere Infektionen: - Sepsis - Bakterielle Meningitis - Empirische Behandlung febriler Episoden bei Nerutropenie
>50	50 mg/kg KG alle 12 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)	50 mg/kg KG alle 8 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)
30-50	50 mg/kg KG alle 24 Std.	50 mg/kg KG alle 12 Std.
11-29	25 mg/kg KG alle 24 Std.	50 mg/kg KG alle 24 Std.
≤10	12,5 mg/kg KG alle 24 Std.	25 mg/kg KG alle 24 Std.

^# Die Kreatinin-Clearance kann Mithilfe der Cockcroft’schen Gleichung näherungsweise bestimmt werden

Kleinkinder ≥1 bis 2 Monate:

Einzeldosis Cefepim (mg/kg KG)/Dosierungsintervall
Kreatinin-Clearance (ml/Min) #	Schwere Infektionen: - Lungenentzündung - Komplizierte Harnweginfektionen	Sehr schwere Infektionen: - Sepsis - Bakterielle Meningitis - Empirische Behandlung febriler Episoden bei Nerutropenie
>50	30 mg/kg KG alle 12 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)	30 mg/kg KG alle 8 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)
30-50	30 mg/kg KG alle 24 Std.	30 mg/kg KG alle 12 Std.
11-29	15 mg/kg KG alle 24 Std.	30 mg/kg KG alle 24 Std.
≤10	7,5 mg/kg KG alle 24 Std.	15 mg/kg KG alle 24 Std.

^# Die Kreatinin-Clearance kann Mithilfe der Cockcroft’schen Gleichung näherungsweise bestimmt werden

Ältere Patienten

Die Dosierung sollte mit Vorsicht gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen».

Art der Anwendung

Cefepime OrPha kann intravenös (i.v.) oder tief intramuskulär (i.m.) in eine grosse Muskelmasse verabreicht werden. Die Dosierung und Art der Verabreichung sind von den Infektionserregern, dem Schweregrad der Infektion, der Nierenfunktion und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten abhängig (siehe auch «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).

Cefepime OrPha ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine, L-Arginin, Penizilline oder andere Beta-Laktamantibiotika kontraindiziert.

Enzephalopathie

Es besteht das Risiko einer Enzephalopathie (Bewusstseinsstörung mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus) insbesondere bei Überdosierung und / oder bei Niereninsuffizienz, vor allem bei älteren Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen / Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen / Ältere Patienten», «Überdosierung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika, wurde bei Patienten unter Behandlung mit Cefepim über schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktoider und schwerer kutaner unerwünschter Reaktionen) berichtet. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor Einleitung einer Behandlung mit Cefepim ist sorgfältig nachzuprüfen, ob der Patient früher jemals Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cefepim, Beta-Lactame oder andere Arzneimittel hatte.

Bei Patienten mit Asthma oder Allergiebereitschaft in der Vorgeschichte ist Cefepim mit Vorsicht anzuwenden. Der Patient muss bei der ersten Anwendung sorgfältig überwacht werden. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen jeder Art ist die Behandlung sofort abzusetzen.

Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kann die Gabe von Epinephrin oder die Einleitung anderer geeigneter therapeutischer Massnahmen erforderlich sein.

Antibakterielle Aktivität von Cefepim

Aufgrund des relativ begrenzten Spektrums an antibakterieller Aktivität von Cefepim, eignet sich Cefepim nicht zur Behandlung einiger Infektionstypen, wenn das Pathogen nicht bereits dokumentiert und als empfindlich gegen Cefepim bekannt ist. Zumindest sollte eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit dafür bestehen, dass das(die) Pathogen(e) sich für eine Behandlung mit Cefepim eignet(eignen) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z.B. reduzierte Urinausscheidung aufgrund einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/Min.) oder andere die Nierenfunktion beeinträchtigende Faktoren, muss die Dosierung von Cefepime OrPha angepasst werden, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder anderen prädisponierenden Faktoren können nach Verabreichung einer üblichen Dosis hohe antibiotische Serumkonzentrationen auftreten bzw. kann die Verweildauer des Antibiotikums verlängert sein. Daher muss bei solchen Patienten die Erhaltungsdosis von Cefepime OrPha reduziert werden. Die Dosierung sollte kontinuierlich (in Abhängigkeit der Niereneinschränkung, des Schweregrades der Infektion und der Empfindlichkeit des Erregers) festgelegt werden. Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen».

Mit Cefepim wurde schwerwiegende Neurotoxizität wie reversible Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, welche Cefepim in einer höheren als in der empfohlenen Dosierung erhielten. Im Allgemeinen verschwanden die Symptome nach Absetzen von Cefepim und/oder nach einer Hämodialyse. Einige Fälle verliefen jedoch tödlich.

Pseudomembranöse Colitis

Über pseudomembranöse Colitis wurde, wie mit anderen Antibiotika, berichtet. Dies muss bei Patienten berücksichtigt werden, bei welchen im Zusammenhang mit einer Antibiotika-Therapie Diarrhoe auftritt. In leichten Fällen von Colitis kann ein Absetzen des Antibiotikums genügen, mittlere bis schwere Fälle erfordern eine spezifische Behandlung. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Falle kontraindiziert.

Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential

Wenn Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential (wie z.B. Aminoglykoside und potente Diuretika) in Kombination mit Cefepime OrPha verabreicht werden, muss die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Überwucherung nichtempfindlicher Erreger

Wie mit anderen Antibiotika kann die Anwendung mit Cefepim in einer Überwucherung nichtempfindlicher Erreger resultieren. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sind angemessene Massnahmen angezeigt.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR)

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnsons-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam Antibiotika, einschliesslich Cefepim, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Cefepime OrPha unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Ältere Patienten

Von den mehr als 6400 Erwachsenen, die in klinischen Studien mit Cefepim behandelt wurden, waren 35% ≥65 Jahre und 16% ≥75 Jahre alt.

Bei Verabreichung der üblichen Erwachsenendosis an ältere Patienten war die klinische Wirksamkeit und Sicherheit vergleichbar mit der Wirksamkeit bei jüngeren Patienten.

Es ist bekannt, dass Cefepim substantiell durch die Nieren ausgeschieden wird. Daher besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ein grösseres Risiko toxischer Reaktionen.

Bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz, welche Cefepim in üblicher Dosierung erhielten, wurden schwerwiegende Symptome einer Neurotoxizität einschliesslich reversibler Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfalle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, sollte die Dosierung vorsichtig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Cefepim (Proteinbindung im Durchschnitt 16,4%, Verteilungsvolumen ca. 18 l, limitierte Metabolisierung, Elimination hauptsächlich durch glomeruläre Filtration) treten wahrscheinlich wenig Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf. Eine potentielle Interaktion mit Amikacin wurde geprüft und es ergaben sich keine Hinweise auf eine Interaktion.

Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit bakteriostatischen Antibiotika kann die Wirkungsweise von Beta-Lactam-Antibiotika beeinflussen.

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Cefepim bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Reproduktionsstudien an Tieren, mit Dosen von Cefepim bis zu 8–10 mal der maximalen Humandosis, haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf die Reproduktion, auf die Entwicklung der Föten, auf den Verlauf der Trächtigkeit oder auf die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt. Da Tierstudien nicht immer eine Vorhersage beim Menschen erlauben, sollte Cefepim in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Cefepim wird in sehr kleinen Konzentrationen in die Milch ausgeschieden. Bei längerer Anwendung von Cefepim soll abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Cefepim auf die menschliche Fertilität vor.

Bei Ratten wurde keine Verminderung der Fertilität beobachtet.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Schwindel oder verschwommenes Sehen ist Vorsicht geboten.

In klinischen Studien mit 5598 Patienten traten am häufigsten die Nebenwirkungen im Magen-Darmbereich und Überempfindlichkeitsreaktionen auf.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«Sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10)

«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)

«selten» (≥1/10’000, <1/1000)

«sehr selten» (<1/10’000)

«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Orale Candidose, Vaginitis.

Selten: Unspezifische Candidose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: positiver Coombs-Test.

Häufig: Verlängerung der Prothrombin-Zeit und der partiellen Thromboplastin-Zeit, Anämie, Eosinophilie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie.

Nicht bekannt: Aplastische Anämie¹, hämolytische Anämie¹, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktion.

Sehr selten: Anaphylaktischer Schock.

Nicht bekannt: Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Falsch positiver Urin-Glucose-Test.

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Verwirrtheit², Halluzination².

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Selten: Konvulsionen, Parästhesien, Geschmacksveränderungen, Schwindel.

Nicht bekannt: Enzephalopathie², Bewusstseinsstörung², Stupor², Koma², Myoklonus², Krampfanfälle² und Epilepsie².

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Kounis-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässerkrankungen

Häufig: Gefässwandentzündung an der Infusionsstelle.

Selten: Gefässerweiterung.

Nicht bekannt: Hämorrhagien¹.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Diarrhoe.

Gelegentlich: Pseudomembranöse Colitis, Colitis, Übelkeit, Erbrechen.

Selten: Bauchschmerzen, Verstopfung.

Sehr selten: Magen-Darm-Störungen, orales Geschwür.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Bilirubin im Blut erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Erythem, Urticaria, Pruritus.

Selten: Ödeme.

Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse¹, Stevens-Johnson-Syndrom¹, Erythema multiforme¹.

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Gelenkschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs im Blut, Erhöhung des Serum-Kreatinins.

Selten: Nierenversagen.

Nicht bekannt: Toxische Nephropathie¹.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Genitalpruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reizungen an der Infusionsstelle, Schmerzen und Entzündungen an der Einstichstelle.

Gelegentlich: Fieber, Entzündungen an der Infusionsstelle.

Selten: Schüttelfrost.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase.

Postmarketing Erfahrung:

Nicht bekannt: Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

¹ Nebenwirkungen, die auch bei anderen Cephalosporin-Antibiotika beobachtet wurden.

² In den meisten Fällen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche Cefepim in einer höheren als in der empfohlenen Dosierung erhielten. Im Allgemeinen verschwanden die Symptome nach Absetzen von Cefepim und/oder nach einer Hämodialyse. Einige Fälle verliefen jedoch tödlich.

Kinder

Das Sicherheitsprofil von Cefepim bei Säuglingen und Kindern ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigste Nebenwirkung, welche in klinischen Studien in Zusammenhang mit Cefepim gestellt wurde, war Hautrötung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Zu den Symptomen einer Überdosierung gehören Enzephalopathie (Bewusstseinsstörung einschliesslich Verwirrung, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen. Versehentliche Überdosierung trat bei niereninsuffizienten Patienten auf, die Cefepim in zu hoher, nicht angepasster Dosierung erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Spezielle Dosierungsanweisungen / Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Behandlung

Im Falle einer schweren Überdosierung, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, können durch eine Hämodialyse die Serumspiegel von Cefepim reduziert werden. Peritonealdialyse hat sich als nicht wirksam erwiesen.

ATC-Code

J01DE01

Wirkungsmechanismus

Cefepim wird als Cephalosporin der vierten Generation bezeichnet. Seine bakterizide Wirkung beruht auf der Hemmung der Zellwandsynthese.

Cefepim wird durch die meisten Beta-Laktamasen nicht hydrolysiert, besitzt eine geringe Affinität für chromosomalkodierte Beta-Laktamasen und penetriert rasch in Gram-negative Bakterien. In Studien mit Escherichia coli und Enterobacter cloacae wurde gezeigt, dass Cefepim die höchste Affinität für das Penicillin-Bindungsprotein (PBP) 3 besitzt, gefolgt von PBP 2 sowie PBP 1a und 1b. An PBP 2 bindet Cefepim mit signifikant höherer Affinität als andere parenterale Cephalosporine, was seine antibakterielle Aktivität vermutlich verstärkt.

Die moderate Affinität zu PBP 1a und 1b trägt wahrscheinlich ebenfalls zur gesamten bakteriziden Wirkung von Cefepim bei.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cefepim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

– Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefepim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z.B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen.

– Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefepim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)- resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefepim verantwortlich.

– Unzureichende Penetration von Cefepim durch die äussere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

– Durch Effluxpumpen kann Cefepim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefepim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Pharmakodynamik

Siehe Wirkungsmechanismus.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Grenzwerte

Die Testung von Cefepim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	≤1 mg/l	>4 mg/l
Pseudomonas aeruginosa1)	≤8 mg/l1)	>8 mg/l1)
Staphylococcus spp.2)	–2)	–2)
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)3)	–3)	–3)
Streptococcus pneumoniae	≤1 mg/l	>2 mg/l
Haemophilus influenzae	≤0.25 mg/l	>0.25 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤4 mg/l	>4 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	≤4 mg/l	>8 mg/l

¹⁾ Die Grenzwerte beziehen sich auf die Hochdosistherapie (2 g dreimal täglich).

²⁾ Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin übernommen. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken werden als resistent gegen Cephalosporine bewertet.

³⁾ Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefepim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefepim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Februar 2018)

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Streptococcus pneumoniae (inkl. Penicillin-resistenter Stämme) 1

Streptococcus pyogenes1

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter pittii

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis1

Morganella morganii

Proteus mirabilis2

Proteus vulgaris1

Serratia liquefaciens1

Serratia marcescens

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus4

Staphylococcus epidermidis3

Staphylococcus haemolyticus3

Staphylococcus hominis3

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli2

Klebsiella oxytoca2

Klebsiella pneumoniae2

Pseudomonas aeruginosa

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Legionella spp.

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

¹ Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

² Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

³ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

⁴ Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10%.

Absorption

Nach intramuskulärer Verabreichung oder nach 30-minütiger intravenöser Infusion wurden bei erwachsenen gesunden Männern zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung folgende durchschnittliche Cefepim-Konzentrationen im Plasma (µg/ml) gemessen:

Cefepim- Dosis	0,5 Std.	1 Std.	2 Std.	4 Std.	8 Std.	12 Std.
500 mg i.v.	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1 g i.v.	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 g i.v.	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 mg i.m.	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1 g i.m.	14,8	25,9	26.3	16,0	4,5	1,4
2 g i.m.	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Distribution

Die Serumproteinbindung von Cefepim beträgt im Durchschnitt 16,4% und ist unabhängig von dessen Serumkonzentration.

Metabolismus

Cefepim wird zu N-Methylpyrrolidin metabolisiert, welches schnell in N-Methylpyrrolidin-N-oxid umgewandelt wird. 85% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden. Im Urin werden hohe Konzentrationen von unverändertem Cefepim gefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden im Urin als N-Methylpyrrolidin, 6,8% als N-oxid und 2,5% als Epimer von Cefepim wiedergefunden.

Elimination

Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 2 Std. und ändert sich nicht über einen Dosisbereich (von 250 mg bis 2,0 g). Es gibt keine Anzeichen einer Akkumulation bei Probanden, die eine Dosis von 2,0 g i. v. alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 9 Tagen erhielten.

Die durchschnittliche totale Körperclearance liegt bei 120 ml/Min. und die durchschnittliche renale Clearance bei 110 ml/Min. Dies deutet darauf hin, dass Cefepim fast ausschliesslich über die Niere ausgeschieden wird, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit verminderter Leberfunktion, denen eine Einzeldosis von 1 g Cefepim verabreicht wurde, blieb die Kinetik unverändert. Siehe auch «Dosierung/Anwendung: Patienten mit Leberfunktionsstörungen».

Nierenfunktionsstörungen

Studien an Patienten mit unterschiedlichen Graden von Nierenfunktionsstörungen haben eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit gezeigt. Die Beziehung zwischen totaler Körperclearance und Kreatininclearance ist in Patienten mit Niereninsuffizienz linear (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»). Die durchschnittliche Halbwertszeit in Dialyse-Patienten beträgt bei Hämodialyse 13 Stunden und bei kontinuierlicher Peritonealdialyse 19 Stunden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ≥65 Jahre wurde im Vergleich zu jüngeren Personen eine moderate Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit und eine tiefere renale Clearance beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung: Ältere Patienten»).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Cefepim wurde an Patienten im Alter zwischen 2 Monaten und 16 Jahren untersucht. Es wurden einmalig 50 mg/kg KG (i.v.- Infusion oder i.m.-Injektion) oder mehrfach 50 mg/kg KG alle 8 bzw. alle 12 Stunden während mindestens 48 Stunden verabreicht.

Nach einer Einmaldosis (i.v.) war die durchschnittliche Körperclearance 3,3 ml/Min/kg und das durchschnittliche Verteilungsvolumen 0,3 l/kg. Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit betrug 1,7 Stunden. Im Urin wurden 60,4% der verabreichten Dosis unverändert nachgewiesen; Cefepim wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und die renale Clearance beträgt durchschnittlich 2,0 ml/Min/kg.

Andere pharmakokinetische Parameter bei Kleinkindern und Kindern waren nach der ersten Dosis und im Steady-State identisch. Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Kindern verschiedenen Alters oder zwischen Knaben und Mädchen.

Es wurden keine Langzeit-Tierstudien zur Evaluation des karzinogenen Potentials durchgeführt. In vitro und in vivo Untersuchungen zur Genotoxizität haben keine genotoxische Wirkung von Cefepim gezeigt.

Inkompatibilitäten

Es sind keine physikalisch-chemischen Stabilitätsdaten bei Mischungen mit anderen Arzneimitteln verfügbar. Cefepime OrPha sollte deshalb nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Positive direkte Coombs-Tests ohne Hinweise auf eine Hämolyse wurden in 18,7% der Patienten, die in klinischen Studien zweimal täglich Cefepim erhielten, beobachtet.

Bei Patienten, die mit Cefepim behandelt wurden, sind falsch positive Resultate in Urin-Glukose-Tests bei Verwendung von reduzierenden Reagenzien aufgetreten. Mit Glukose-Oxidase-Methoden wurden keine falsch-positiven Werte beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

In Lösung ist Cefepime OrPha bei Raumtemperatur 24 Stunden, bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) 7 Tage physikalisch-chemisch stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C), vor Licht geschützt sowie ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Intravenöse Verabreichung

Bei Patienten mit sehr schweren bis lebensbedrohliche Infektionen sollte die intravenöse Verabreichung bevorzugt werden.

Cefepime OrPha Pulver kann in Wasser für Injektionszwecke, in 0,9%iger Kochsalzlösung (mit oder ohne 5% Glukose), in 5%iger oder 10%iger Glukoselösung zur Injektion oder in Ringerlaktat-Lösung zur Injektion (mit oder ohne 5% Glukose) gelöst werden:

Pulver	Volumen Lösungsmittel	Volumen fertige Lösung	Ungefähre Konzentration fertige Lösung
1 g	10,0 ml	11,5 ml	90 mg/ml
2 g	10,0 ml	12,5 ml	160 mg/ml

Infusion: Wird Cefepime OrPha intravenös als Infusion verabreicht, sollte das Präparat entsprechend obiger Tabelle in einer kompatiblen Injektionslösung gelöst werden, bis diese klar ist. Dies kann bis zu 5 Minuten dauern. Anschliessend wird die Lösung in 50 oder 100 ml der entsprechenden Lösung weiterverdünnt und während ca. 30 Min. appliziert (Endkonzentration von Cefepime OrPha: 40 mg/ml oder 20 mg/ml).

Injektion: Für direkte i.v.-Injektion kann Cefepime OrPha langsam während 3 bis 5 Minuten in eine Vene injiziert oder direkt in den Schlauch einer zulaufenden Infusion gegeben werden.

Intramuskuläre Injektion

1 g Cefepime OrPha Pulver kann in Wasser für Injektionszwecke oder in 0,5%iger oder 1%iger Lidocainhydrochlorid-Lösung (ohne Adrenalin) gelöst werden.

Pulver	Volumen Lösungsmittel	Volumen fertige Lösung	Ungefähre Konzentration fertige Lösung
1 g	3,0 ml	4,4 ml	240 mg/ml

Allgemeine Hinweise zur Anwendung

Die frisch zubereitete Lösung ist zum sofortigen Verbrauch bestimmt.

Wenn erforderlich, kann Cefepime OrPha in Kombination mit Aminoglykosiden oder anderen Antibiotika angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei i.m.-Verabreichung soll die Applikation an unterschiedlichen Körperstellen mit verschiedenen Spritzen, bei i.v.-Verabreichung mit separaten Infusionen erfolgen.

Es ist wichtig, dass Cefepime OrPha nicht mit anderen Antibiotika oder mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze oder Infusion gemischt wird.

Generell dürfen die handelsüblichen Infusionsbestecke nicht mehrfach hintereinander verwendet werden. Bei jeder neuen Cefepime OrPha Verabreichung muss ein neues Infusionsset eingesetzt werden.

Alle parenteral verabreichten Produkte sollten vor der Applikation visuell auf Schwebestoffe geprüft werden, wenn die Lösung und der Behälter es erlauben.

Je nach Lagerbedingungen kann sich die Lösung von Cefepime OrPha, wie bei anderen Cephalosporinen, dunkler bis bernsteinfarben verfärben. Die Wirksamkeit wird durch die Verfärbung nicht beeinträchtigt.

58378 (Swissmedic)

CEFEPIME orpha trockensub 1 g durchstf 5 stk, EFP 45.82, PP 69.05 [SL, SB 10%, G]

CEFEPIME orpha trockensub 2 g durchstf 5 stk, EFP 82.43, PP 111.15 [SL, SB 10%, G]

CEFEPIME orpha trockensub 1 g durchstf 10 stk, EFP 77.89, PP 105.90 [A, SL, SB 10%, G]

CEFEPIME orpha trockensub 2 g durchstf 10 stk, EFP 140.13, PP 177.45 [A, SL, SB 10%, G]

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

April 2023

Cefepim (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01DE01
Indikation: Allgemeine Anwendung (Neonatologie)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
0 Wochen GA - 36 Wochen GA	kg	30 mg/kg/Dosis	2		CAVE: Neurotoxizität.
36 Wochen GA - 28 Tag(e)	kg	50 mg/kg/Dosis	2		CAVE: Neurotoxizität.

Cefepim (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01DE01
Indikation: Schwere Infektionen, febrile Neutropenie, Pseudomonas-Infektionen (vermutet oder nachgewiesen)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	50 mg/kg/Dosis	3	150 mg/kg/Tag	CAVE: Neurotoxizität.

Cefepim (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: J01DE01
Indikation: Allgemeine Anwendung (ausser Pseudomonas-Infektionen)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	50 mg/kg/Dosis	2	100 mg/kg/Tag	CAVE: Neurotoxizität.

ATC-Code: J01DE01
Wirkstoff: Cefepim
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	gemäss Fachinformation

ATC-Code: J01DE01
Wirkstoff: Cefepim
Hauptindikation: Infektionen, bakterielle allgemein

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	gemäss Fachinformation