Wirkstoffe

Midazolamum (ut Midazolamum hydrochloridum)

Hilfsstoffe

5 mg Natrii chloridum pro ml (5 mg/1 ml; 15 mg/3 ml; 50 mg/10 ml);

9 mg Natrii chloridum pro ml (2 mg/2 ml; 5 mg/5 ml; 50 mg/50 ml);

Acidum hydrochloridum;

Aqua ad iniectabilia.

Midazolam Sintetica 2 mg/2 ml enthält 7,1 mg Natrium pro Ampulle.

Midazolam Sintetica 5 mg/1ml enthält 2 mg Natrium pro Ampulle.

Midazolam Sintetica 5 mg/5 ml enthält 17,7 mg Natrium pro Ampulle.

Midazolam Sintetica 15 mg/3 ml enthält 6 mg Natrium pro Ampulle.

Midazolam Sintetica 50 mg/10 ml enthält 19,7 mg Natrium pro Ampulle.

Midazolam Sintetica 50 mg/50 ml enthält 176,85 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Injektions- oder Infusionspräparat (i.v., i.m. oder rektale Verabreichung)

Ampullen zu 1 ml (5 mg Midazolam), zu 3 ml (15 mg Midazolam), zu 10 ml (50 mg Midazolam), zu 2 ml (2 mg Midazolam), zu 5 ml (5 mg Midazolam) und Durchstechflaschen zu 50 ml (50 mg Midazolam) mit klarer steriler Injektionslösung.

Erwachsene

Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. Verabreichung).

Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).

Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose. Als Induktionsmittel bei Inhalationsnarkosen oder als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen, einschliesslich der totalen intravenösen Anästhesie (i.v. Injektion, i.v. Infusion).

Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).

Kinder

Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v., i.m. und rektale Verabreichung).

Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. oder vor allem rektale Verabreichung).

Ataranalgesie in Kombination mit Ketamin bei Kindern (i.m. Verabreichung).

Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).

(Dosierungsempfehlungen für spezifische Altersbereiche siehe «Dosierung/Anwendung».)

Übliche Dosierung

Midazolam ist ein potentes Sedativum, welches eine langsame Verabreichung und eine individualisierte Dosierung erfordert.

Die Dosis sollte individuell angepasst werden. Eine Dosistitration wird dringend empfohlen, damit der gewünschte Sedierungsgrad sicher und unter Berücksichtigung der klinischen Erfordernisse, des Allgemeinzustands, des Alters und der Begleitmedikation herbeigeführt werden kann.

Bei Patienten über 60 Jahren, Patienten die sich in kritischem Zustand befinden oder einer Risikogruppe angehören, sowie bei pädiatrischen Patienten ist vorsichtig und unter besonderer Berücksichtigung der speziellen Gegebenheiten des jeweiligen Patienten zu dosieren.

Bei der intravenösen Anwendung ist langsam (etwa 2,5 mg in zehn Sekunden zur Narkoseeinleitung und 1 mg in 30 Sekunden zur Basissedation) zu injizieren. Die Wirkung tritt etwa zwei Minuten nach Injektionsbeginn ein. Die maximale Wirkung wird nach ca. 5 bis 10 Minuten erreicht.

Die Standarddosierungen sind in der unten stehenden Tabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.

Tabelle 1: Standarddosierung

Indikation	Erwachsene <60 Jahre	Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten	Kinder und Jugendliche
Sedation bei erhaltenem Bewusstsein	i.v. Initialdosis: 2–2,5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5–7,5 mg	i.v. Initialdosis: 0,5–1 mg Titrationsdosis: 0,5–1 mg Gesamtdosis: ≤3,5 mg	i.v. 6 Monate–5 Jahre Initialdosis: 0,05–0,1 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤6 mg i.v. 6–12 Jahre Initialdosis: 0,025–0,05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤10 mg i.v. 13–16 Jahre Wie Erwachsene rektal >6 Monate: 0,3–0,5 mg/kg KG i.m. 1–15 Jahre: 0,05–0,15 mg/kg KG
Prämedikation vor der Narkoseeinleitung	i.v. 1–2 mg, wiederholt i.m. 0,07–0,1 mg/kg KG	i.v. Initialdosis: 0,5 mg Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf i.m. 0,025–0,05 mg/kg KG	rektal >6 Monate: 0,3–0,5 mg/kg KG i.m. 1–15 Jahre: 0,08–0,2 mg/kg KG
Narkoseeinleitung	i.v. 0,2 mg/kg KG (0,2–0,35 mg/kg KG ohne Prämedikation)	i.v. 0,05–0,15 mg/kg KG (0,2 mg/kg KG ohne Prämedikation)	in der Pädiatrie nicht indiziert
Sedierende Komponente bei Kombinations-narkosen	i.v. intermittierende Dosen von 0,03–0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03–0,1 mg/kg KG/h	i.v. geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlen	in der Pädiatrie nicht indiziert
Sedation auf der Intensivpflegestation	i.v. Initialdosis: 0,03–0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1–2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03–0,2 mg/kg KG/h		i.v. Schwangerschafts-alter <32 Wochen: 0,03 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschafts-alter >32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h i.v. Alter >6 Monate: Initialdosis: 0,05–0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06–0,12 mg/kg KG/h

– Sedation bei erhaltenem Bewusstsein

Für die Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen wird Midazolam Sintetica i.v. verabreicht. Die Dosis muss individuell angepasst und durch Titration eingestellt werden; das Präparat sollte nicht mittels rascher oder Einzelbolusinjektion verabreicht werden. Der Beginn der Sedation kann in Abhängigkeit des Allgemeinzustands des Patienten und der genauen Verabreichungsbedingungen (z.B. Verabreichungsgeschwindigkeit, Höhe der Dosis) individuell variieren. Falls erforderlich, können weitere Dosen nach individuellem Bedarf verabreicht werden.

Besondere Vorsicht ist bei der Indikation «Sedation bei erhaltenem Bewusstsein» bei Patienten mit Atemwegsstörungen geboten; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

– Erwachsene

Die i.v. Injektion von Midazolam Sintetica sollte langsam – mit einer Geschwindigkeit von zirka 1 mg über 30 Sekunden – erfolgen.

Für Erwachsene unter 60 Jahren beträgt die Initialdosis 2 bis 2,5 mg; diese wird 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen zu 1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Im Allgemeinen werden durchschnittliche Gesamtdosen von 3,5 bis 7,5 mg verabreicht. Eine Gesamtdosis von mehr als 5,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Bei Erwachsenen über 60 Jahren, Patienten in kritischem Zustand sowie Risikopatienten muss die Initialdosis auf 0,5–1,0 mg reduziert und 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Weitere Dosen zu 0,5–1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten unter Umständen weniger rasch erreicht wird, sollten zusätzliche Gaben von Midazolam Sintetica sehr langsam und sorgfältig titriert werden.

Eine Gesamtdosis von mehr als 3,5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

– Kinder

– I.v. Verabreichung

Midazolam Sintetica sollte mittels langsamer Dosistitration verabreicht werden, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist. Die Initialdosis von Midazolam Sintetica sollte über 2 bis 3 Minuten verabreicht werden. Es wird empfohlen, anschliessend weitere 2 bis 5 Minuten zuzuwarten, um die sedierende Wirkung genau einschätzen zu können, bevor mit dem Eingriff begonnen oder eine weitere Dosis verabreicht wird. Falls eine weitergehende Sedation erforderlich ist, die Dosistitration in kleinen Schritten weiterführen, bis sich der gewünschte Sedierungsgrad einstellt. Säuglinge und Kleinkinder unter 5 Jahren benötigen unter Umständen wesentlich höhere Dosen als ältere Kinder oder Jugendliche.

Kinder im Alter von unter 6 Monaten: Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Midazolam Sintetica zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen sind eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.

Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder im Alter von 6–12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.

– Rektale Verabreichung (bei Kindern >6 Monaten)

Die Gesamtdosis von Midazolam Sintetica bewegt sich zwischen 0,3 und 0,5 mg/kg.

Die Gesamtdosis sollte in einer einzigen Gabe verabreicht werden; wiederholte rektale Verabreichungen sind zu vermeiden. Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe nur beschränkte Daten vorliegen.

Für die rektale Verabreichung von Midazolam Sintetica siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».

– I.m. Verabreichung (Kinder von 1–15 Jahren)

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg, und die Verabreichung sollte 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Eine Gesamtdosis von mehr als 10,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Applikationsweg sollte nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Verabreichung ist zu bevorzugen, da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können.

Es wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml an Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

– Prämedikation vor der Narkoseeinleitung

Eine kurz vor dem Eingriff verabreichte Prämedikation mit Midazolam Sintetica bewirkt eine Sedation (mit Somnolenz und angstlösender Wirkung) und schränkt das präoperative Erinnerungsvermögen ein. Midazolam Sintetica kann auch in Kombination mit Anticholinergika verabreicht werden. Für diese Indikation sollte Midazolam Sintetica i.v. oder i.m. (tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse 20–60 Minuten vor der Narkoseeinleitung) oder – bei Kindern vorzugsweise – rektal verabreicht werden (siehe unten). Eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung ist unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

– Erwachsene

Für die präoperative Sedierung und zur Verminderung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene unter 60 Jahren mit ASA-Status I und II 1–2 mg i.v. (bei Bedarf wiederholte Verabreichung) oder 0,07–0,1 mg/kg i.m.

Die Dosis ist zu reduzieren und individuell anzupassen, wenn Midazolam Sintetica an Erwachsene über 60 Jahren sowie an Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko verabreicht wird. Die empfohlene i.v. Initialdosis beträgt 0,5 mg und sollte nach Bedarf durch langsame Dosistitration erhöht werden. Anschliessend 2–3 Minuten warten, um die Wirkung der jeweiligen Dosiserhöhung genau abschätzen zu können. Eine i.m. Dosis von 0,025–0,05 mg/kg wird empfohlen, falls nicht gleichzeitig Narkotika verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt 2–3 mg.

– Kinder

– Rektale Verabreichung (Kinder >6 Monaten)

Die Gesamtdosis von Midazolam Sintetica beträgt im Allgemeinen 0,4 mg/kg (Bereich: 0,3–0,5 mg/kg) und sollte 20–30 Minuten vor der Narkoseeinleitung verabreicht werden.

Für die rektale Verabreichung von Midazolam Sintetica siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».

Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe nur beschränkte Daten vorliegen.

– I.m. Verabreichung (Kinder von 1–15 Jahren)

Da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können, sollte dieser Applikationsweg nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Anwendung ist zu bevorzugen. Allerdings haben sich i.m. Dosen von Midazolam Sintetica im Bereich von 0,08–0,2 mg/kg als wirksam und sicher erwiesen.

Bei Kindern von 1–15 Jahren sind im Verhältnis zum Körpergewicht höhere Dosen erforderlich als bei Erwachsenen. Es wird empfohlen, Midazolam Sintetica 30–60 Minuten vor der Narkoseeinleitung durch tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse zu verabreichen.

Es wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml an Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

– Narkoseeinleitung

– Erwachsene

Wird Midazolam Sintetica vor der Verabreichung anderer Anästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte durch Titration stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung in Abhängigkeit des Alters und klinischen Zustands des Patienten erreicht ist. Wird Midazolam Sintetica vor oder in Kombination mit anderen i.v. oder Inhalationspräparaten für die Narkoseeinleitung verwendet, kann die Initialdosis der einzelnen Präparate wesentlich tiefer angesetzt werden (manchmal reichen 25% ihrer üblichen Initialdosis aus).

Der gewünschte Anästhesiegrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung (Titration) erreicht. Die i.v. Initialdosis von Midazolam Sintetica sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von nicht mehr als 5 mg sollte über einen Zeitraum von 20–30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.

– Erwachsene unter 60 Jahren

Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.

Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3–0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25% der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.

– Erwachsene über 60 Jahren und/oder Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko

Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15–0,2 mg/kg empfohlen.

Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05–0,15 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.

– Kinder

Die Anwendung von Midazolam Sintetica zur Narkoseeinleitung ist auf Erwachsene beschränkt, da die Erfahrungen bei Kindern sehr beschränkt sind.

– Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen

– Erwachsene

Als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen kann Midazolam Sintetica in Form weiterer kleiner, intermittierender Dosen (im Bereich zwischen 0,03 und 0,1 mg/kg) oder als i.v. Dauertropfinfusion (Bereich: 0,03–0,1 mg/kg/h) – in der Regel in Kombination mit Analgetika – verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.

Bei Erwachsenen über 60 Jahren sowie bei Patienten in kritischem Zustand und/oder mit erhöhtem Risiko sind geringere Erhaltungsdosen erforderlich.

– Kinder

Die Anwendung von Midazolam Sintetica als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen ist auf Erwachsene beschränkt, da die Erfahrungen bei Kindern sehr beschränkt sind.

– Sedation auf der Intensivpflegestation

Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Erhöhung der Dosis von Midazolam Sintetica (Dosistitration) erreicht. Je nach klinischem Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation folgt anschliessend eine Dauertropfinfusion oder die intermittierende Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe «Interaktionen»).

– Erwachsene

Die i.v. Initialdosis (0,03–0,3 mg/kg) sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von 1–2,5 mg sollte über einen Zeitraum von 20–30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.

Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte bzw. keine Initialdosis verabreicht werden.

Wird Midazolam Sintetica mit hoch wirksamen Analgetika kombiniert, sollten diese zuerst verabreicht werden, damit ersichtlich wird, in welchem Masse diese selber sedierend wirken. Der Sedierungsgrad des Patienten kann anschliessend durch Dosistitration von Midazolam Sintetica risikolos erhöht werden.

I.v. Erhaltungsdosis: Die i.v. Erhaltungsdosis kann im Bereich zwischen 0,03 und 0,2 mg/kg/h liegen. Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis verabreicht werden. Falls der Zustand des Patienten es zulässt, sollte der Sedierungsgrad regelmässig überprüft werden. Bei der Langzeitsedation kann ein Wirkungsverlust eintreten, der eine Erhöhung der Dosis erforderlich machen kann.

– Kinder

Bei neugeborenen Kindern (Früh- oder Termingeborene) sowie bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

– Kinder bis zum Alter von 6 Monaten

Midazolam Sintetica sollte als i.v. Dauertropfinfusion verabreicht werden.

Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).

Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).

Es sollten keine intravenösen Initialdosen verabreicht werden. Stattdessen kann die Infusionsgeschwindigkeit während der ersten Stunden erhöht werden, bis sich therapeutische Plasmaspiegel einstellen. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte engmaschig überwacht werden – insbesondere nach den ersten 24 Stunden –, um sicherzustellen, dass die niedrigstmögliche wirksame Dosis verabreicht und das Risiko einer Kumulation so gering wie möglich gehalten wird.

Die Atemfrequenz und die Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

– Kinder ab dem Alter von 6 Monaten

Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Midazolam Sintetica darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) Midazolam Sintetica. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25% der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Midazolam Sintetica i.v. verabreicht werden.

Wird bei Patienten mit hämodynamischen Störungen eine Infusionsbehandlung mit Midazolam Sintetica eingeleitet, sollte die übliche Initialdosis mittels Dosistitration in kleinen Schritten aufgebaut und der Patient auf hämodynamische Schwankungen hin überwacht werden (z.B. Auftreten von Hypotonie). Diese Patienten sind auch bezüglich einer durch Midazolam Sintetica hervorgerufenen Atemdepression gefährdet; aus diesem Grund muss bei ihnen die Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung engmaschig überwacht werden.

– Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen kann Midazolam Sintetica eine verstärkte und verlängerte Sedation hervorrufen, die eventuell von einer klinisch signifikanten Atem- und Kreislaufdepression begleitet wird. Midazolam Sintetica ist bei dieser Patientenpopulation daher mit grosser Vorsicht zu dosieren, und die Dosis ist stufenweise zu erhöhen, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen erhöht (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

– Tabelle 2: Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam*

		Dauer bis zum Erwachen (min)
	Anzahl Patienten	Mittelwert ± Standard Abweichung	Bereich
Alle Patienten	37	27,8 ± 37,2	0-140
Patienten ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörungen	24	13,6 ± 16,4	0-58
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aber ohne Leberfunktionsstörungen	9	44,6 ± 42,5	2-120
Patienten mit Niereninsuffizienz und Lebererkrankung	2	-	124-140

* Ref.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam sollte eventuell verringert werden und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Midazolam Sintetica darf Patienten, die gegen Benzodiazepine oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung überempfindlich reagieren, nicht verabreicht werden.

Midazolam Sintetica Ampullen dürfen nur verabreicht werden, wenn dem Alter und der Grösse des Patienten entsprechende Reanimationsmöglichkeiten vorhanden sind, da die intravenöse Verabreichung von Midazolam Sintetica die Myokardkontraktilität beeinträchtigen und eine Apnoe verursachen kann. In seltenen Fällen kam es zu schwerwiegenden kardiorespiratorischen Ereignissen wie Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand und/oder Herzstillstand. Die Wahrscheinlichkeit, dass solche lebensbedrohenden Ereignisse auftreten, ist erhöht, wenn die Injektion zu rasch gegeben oder eine zu grosse Dosis verabreicht wird.

Benzodiazepine werden nicht zur primären Behandlung einer Psychose empfohlen.

Falls eine Sedation bei erhaltenem Bewusstsein von einem Nicht-Anästhesisten vorgenommen werden soll, wird dringend empfohlen, die aktuellen Praxisrichtlinien zu konsultieren.

– Prämedikation

Bei der Anwendung von Midazolam zur Prämedikation ist eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

– Risikopatienten

Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Midazolam Sintetica an Patienten geboten, die einer Gruppe mit erhöhtem Risiko angehören:

Über 60-jährige Patienten.

Patienten in kritischem Zustand.

Patienten mit Organfunktionsstörungen:

Atemwegsstörungen.

Nierenfunktionsstörungen.

Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken);

Herzfunktionsstörungen.

Bei diesen Patienten mit höherem Risiko ist eine niedrigere Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») sowie laufende Überwachung notwendig, um allfällige Veränderungen ihrer Vitalfunktionen frühzeitig zu erfassen.

– Kriterien für die Entlassung von Patienten

Patienten, denen Midazolam Sintetica parenteral verabreicht wird, sollten frühestens drei Stunden nach der letzten Injektion und in Begleitung einer Aufsichtsperson entlassen werden. Sie sind darauf aufmerksam zu machen, dass sie während mindestens zwölf Stunden kein Fahrzeug lenken und keine Maschine bedienen dürfen.

– Toleranz

Bei der Verwendung von Midazolam Sintetica als Langzeitsedativum auf Intensivpflegeabteilungen (IPS) wurde ein gewisser Wirkungsverlust beobachtet.

– Entzugssymptome

Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen und körperlichem Kontakt.

– Amnesie

Bereits bei therapeutischen Dosen kann eine anterograde Amnesie auftreten, das Risiko steigt mit der Dosis. Eine länger dauernde Amnesie kann bei ambulanten Patienten, die nach dem Eingriff nach Hause entlassen werden sollen, Probleme verursachen.

– Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen wie Unruhe, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte Wirkungen auf das Verhalten, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v Dosen bei betagten Personen gemeldet worden. Gegebenenfalls ist der Abbruch der Therapie in Betracht zu ziehen.

– Veränderte Elimination von Midazolam

Die Elimination von Midazolam kann bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 wirken, verändert sein. Die Dosis von Midazolam muss eventuell entsprechend angepasst werden (siehe «Interaktionen»).

Die Elimination von Midazolam kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen sowie bei Neugeborenen verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

– Schlafapnoe

Bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom sollte die Midazolam-Injektionslösung nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden und die Patienten sollten regelmässig überwacht werden.

– Frühgeborene Kinder

Aufgrund der erhöhten Apnoegefahr ist bei der Sedierung frühgeborener Kinder, deren Schwangerschaftsalter weniger als 36 Wochen beträgt und die nicht endotracheal intubiert sind, äusserste Vorsicht geboten. Rasche Injektionen sind bei frühgeborenen Kindern, deren Schwangerschaftsalter unter 36 Wochen liegt, zu vermeiden. Die Atemfrequenz und die Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

– Pädiatrische Patienten im Alter von unter 6 Monaten

Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch oben stehenden Abschnitt Frühgeborene Kinder).

– Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol/ZNS-dämpfenden Substanzen

Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam Sintetica mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam Sintetica wie möglicher schwerer Sedation, die zu Koma oder Tod führen kann, sowie klinisch bedeutender respirativer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).

– Anamnese eines Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauchs

Midazolam Sintetica sollte bei Patienten, deren Anamnese auf Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch hinweist, nicht eingesetzt werden.

– Andere

Wie bei allen Substanzen mit zentral dämpfender und/oder muskelrelaxierender Wirkung, ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam Sintetica Patienten mit Myasthenia gravis verabreicht wird.

– Abhängigkeit

Bei der Anwendung von Midazolam Sintetica zur Langzeitsedation kann es zu einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam kommen. Das Abhängigkeitsrisiko nimmt mit der Dosis und der Behandlungsdauer zu und ist ebenfalls erhöht bei Patienten mit bestehendem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese.

Midazolam Sintetica 2 mg/2 ml, Midazolam Sintetica 5 mg/1ml, Midazolam Sintetica 5 mg/5 ml, Midazolam Sintetica 15 mg/3 ml und Midazolam Sintetica 50 mg/10 ml enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d. h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Midazolam Sintetica 50 mg/50 ml enthält 176.85 mg Natrium pro Ampulle.

– Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen

Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A (CYP3A4, CYP3A5) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam stärker ausfallen und länger dauern, sodass eine geringere Dosis benötigt wird. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam bei gleichzeitiger Verabreichung eines CYP3A-Induktors schwächer und kürzer ausfallen, sodass eine höhere Dosis benötigt wird.

Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (so genannte mechanismusbasierte Hemmung) kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine mechanismusbasierte Hemmung von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Medikamente (z.B. HIV-Proteasehemmer wie Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Calciumkanalblocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinasehemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder Raloxifen, ein Östrogenrezeptor-Modulator, sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine mechanismusbasierte Hemmung bewirken, bewirkte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden zur oralen Kontrazeption und von Grapefruitsaft (200 ml) keine klinisch signifikante Veränderung der Midazolam-Exposition.

Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das Antimykotikum Ketoconazol – ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60% ab.

Der Applikationsweg von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert:

a. Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da sich die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt, sondern auch in der Darmwand zeigt und somit nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.

b. Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.

c. In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.

Die nachfolgenden Tabellen geben klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar. Falls für i.v. gegebenes Midazolam keine entsprechenden Informationen verfügbar sind, sind in den verschiedenen Tabellen die Daten aus klinischen Arzneimittelinteraktions-Studien für oral verabreichtes Midazolam angegeben. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.

– Arzneimittel, die eine CYP3A-Hemmung bewirken

Tabelle 3: Interaktionen zwischen i.v. verabreichtem Midazolam und CYP3A-Hemmern

Wirkstoff	Wirkung auf das Arzneimittel	Cmax (Verhältnis der Mittelwerte)	AUC (Verhältnis der Mittelwerte)	Halbwertszeit (t½), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
Starke CYP3A-Hemmer: Zunahme der AUC von Midazolam um das Fünf- bis Zehnfache Dosierungsempfehlung: Nur in einer Intensivpflegeabteilung verabreichen, damit die engmaschige klinische Überwachung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedation sichergestellt ist. Besonders wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Azol-Antimykotika
Ketoconazol (oral, 3 Dosen alle 12 Stunden) ·Gesunde Probanden (n = 9)	↑ Midazolam	-	↑ 5,1 (±1,9)a	t½ ↑ 4,1a
HIV-Proteasehemmer (einschl. Ritonavir-geboostete PH)
Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral, 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 14)	↑ Midazolam	-	-	CL ↓ 0,23b (0,18–0,31)d
Mittelstarke CYP3A-Hemmer: Zunahme der AUC von Midazolam um das Zwei- bis Fünffache Dosierungsempfehlung: Die Patienten sind engmaschig zu überwachen und eine Reduktion der Midazolam-Dosis ist in Betracht zu ziehen.
Azol-Antimykotika
Fluconazol oral, am ersten Tag 400 mg einmal täglich, 200 mg einmal täglich über 5 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 12)	↑ Midazolam	-	-	CL ↓ 0,49a t½ ↑ 1,5a
Fluconazol (i.v., 30-minütige Infusion täglich über 48 Stunden, am ersten Tag 400 mg, dann 200 mg) ·Patienten auf Intensivpflege-stationen (n = 10)	↑ Midazolam	-	↑2–3a (n = 3) 1,2–1,3a (n = 4) ↔ (n = 3)
	1'-OH-Midazolam			Verhältnis AUC1'OH/AUCMid↓ 0,58a
Itraconazol (oral, 200 mg einmal täglich über 6 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 12)	↑ Midazolam	-	-	CL ↓ 0,31a t½ ↑ 2,4a
Voriconazol (oral, am ersten Tag 400 mg zweimal täglich, am zweiten Tag 200 mg zweimal täglich) ·Gesunde Probanden (n = 10)	↑ Midazolam	-	↑ 3,61b (3,20–4,08)c	CL ↓0,28 (0,25–0,31) t½ ↑ 2,93b (2,64–3,26)
	1'-OH-Midazolam	0,80b (0,69–0,93)c	↑ 1,53b (1,20–1,95)c	Verhältnis AUC1'OH/AUCMid↓ 0,42b (0,35-0,52)c
HIV-Proteasehemmer
Saquinavir (oral, 1200 mg dreimal täglich über 5 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 12)	↑ Midazolam	-	↑ 2,49a	t½ ↑ 2,32a CL ↓ 0,44a
	1'-OH-Midazolam	↓0,57a	-	Verhältnis AUC1'-OH/AUCMid↓ 0,42a
1.1.1Makrolidantibiotika
Clarithromycin (oral, 500 mg zweimal täglich über 7 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 16)	↑ Midazolam	-	↑ 2,75a	t½ ↑ 2,66a CL ↓ 0,36a
Schwache CYP3A-Hemmer: Zunahme der AUC von Midazolam um das 1,25- bis <2-Fache Dosierungsempfehlung: Patienten überwachen und bei Bedarf Midazolam-Dosis reduzieren.
Anästhetika
Propofol (i.v. Bolus, 2 mg/kg, dann 9 mg/kg/h) (n = 12 Propofol, n = 12 Placebo)	↑ Midazolam	-	↑ 1,58a	t½ ↑ 1,61a CL ↓ 0,63a
	1'-OH-Midazolam	-	↔ 0,94a	-
Azol-Antimykotika
Posaconazol (oral, 200 mg einmal täglich über 10 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 13)	↑ Midazolam (0,05 mg/kg)	-	↑ 1,8a(1,5-2,14)c
Calciumkanalblocker
Diltiazem (i.v., 0,1 mg/kg/h von vor der Anästhesie bis zum nächsten Morgen) ·Patienten mit Koronar-arterien-Bypass (n = 15 Diltiazem, n = 15 Placebo)	↑ Midazolam (in Gegenwart von Alfentanil)	-	↑ 1,24a (AUC vom Ende der Anästhesie bis zum ersten postoperativen Morgen)	t½ ↑1,43a
1.1.2Histaminrezeptorenblocker (H2-Blocker)
Cimetidin (oral, Einmaldosis, 800 mg) ·Gesunde Probanden (n = 8)	↑ Midazolam	-	↑ 1,26a
HMG-CoA-Reduktasehemmer
Atorvastatin (oral, 10–40 mg einmal täglich über ≥4 letzten Monate) ·7 von 14 mit Atorvastatin behandelten Patienten	↑ Midazolam	-	↑ 1,41a	t½ ↑ 1,32a CL ↓0,67a
Makrolidantibiotika
Erythromycin oral, 500 mg dreimal täglich über mehrere Tage ·Gesunde Probanden (n = 14)	↑ Midazolam			t½ ↑ 1,43–1,77a CL ↓ 0,46-0,66a
Opioidanalgetika
Fentanyl (i.v., 200 µg, Einmaldosis) ·Patienten (n = 15 Verum, n = 15 Placebo)	↑ Midazolam	-	↑1,54a	t½ ↑1,49a CL ↓0,70a

1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; C_max: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; Mid: Midazolam; t_½: Halbwertszeit

^a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)

^b Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90-%-KI)

^c 90-%-KI

^d 95-%-KI

Weitere Informationen basierend auf der Anwendung von oral verabreichtem Midazolam

Starke CYP3A-Hemmer

– Makrolidantibiotika: Telithromycin bewirkte eine Zunahme der

– Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 6-Fache [234].

– Nefazodon bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem

– Midazolam um das 4,4-Fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit um das 1,6-Fache.

– Tyrosinkinasehemmer schienen CYP3A4 stark zu hemmen,

– dies wurde jedoch weder in vitro (Imatinib, Lapatinib) noch

– nach oraler Verabreichung in vivo (Idelalisib) nachgewiesen. Nach gleichzeitiger Anwendung

– von Idelalisib nahm die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam

– im Mittel um das 5,4-Fache zu.

Mittelstarke CYP3A-Hemmer

– Roxithromycin beeinflusst die Pharmakokinetik von Midazolam weniger stark als Erythromycin und Clarithromycin. Nach oraler Verabreichung stieg die Plasmakonzentration von Midazolam um zirka 50 % an, während Erythromycin und Clarithromycin eine Zunahme um das 4,4- bzw. 2,6-Fache bewirkten. Die geringfügige Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um zirka 30 % deutet darauf hin, dass Roxithromycin möglicherweise nur wenig Einfluss auf i.v. verabreichtes Midazolam hat.

– NK1-Rezeptorantagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant) bewirkten

– eine dosisabhängige Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um zirka

– das 2,5- bis 3,5-Fache und verlängerten die terminale Halbwertszeit um das 1,5- bis 2-Fache.

– Verapamil bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 3-Fache. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam erhöhte sich um 41 %.

Schwache CYP3A-Hemmer

– Fluvoxamin führte zu einer leichten Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam (28%) sowie zu einer Verdoppelung der terminalen Halbwertszeit [178].

– Für eine Reihe von Arzneimitteln und Phytopharmaka wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (Zunahme der AUC um das <2-Fache) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.

Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis zwischen dem CYP3A-generierten Metaboliten 1‘-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und Midazolam, was auf einen CYP3A-hemmenden Effekt von Chlorzoxazon hinweist.

– Arzneimittel, die eine CYP3A-Induktion bewirken

Tabelle 4: Interaktionen zwischen i.v. verabreichtem Midazolam und CYP3A-Induktoren

Wirkstoff	Wirkung auf das Arzneimittel	Cmax (Verhältnis der Mittelwerte)	AUC (Verhältnis der Mittelwerte)	Halbwertszeit (t½), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
Starke CYP3A-Induktoren: Abnahme der AUC von Midazolam um ≥80 % Dosierungsempfehlung: Bei bereits mit starken CYP3A4 Induktoren behandelten Patienten ist Midazolam vorsichtig zu verabreichen und die Midazolam-Dosis sollte entsprechend angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
Antibiotika
Rifampicin (oral, 600 mg einmal täglich über 7 Tage) ·Gesunde Probanden, 14 junge Männer, 14 junge Frauen, 10 ältere Männer, 14 ältere Frauen	↓ Midazolam	-	↓0,45 a	t½ ↓0,50a CL ↑ 2,18a
Schwache CYP3A-Induktoren: Abnahme der AUC von Midazolam um ≥20 % bis <50 % Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolam-Dosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
Antithrombotika
Ticagrelor (oral, 270 mg, 180 mg 12 Stunden später, dann 180 mg zweimal täglich über 6 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 26)	↔ Midazolam	-	↔ 0,88 (0,79–0,97)c	t½ ↔ 1,09b CL ↔ 1,09b
	1'-OH-Midazolam	↔ 1,08b	↔ 1,00 (0,92–1,09)c	Verhältnis AUC1'OH/AUCMid ↔ 1,09c
	4-OH-Midazolam	↔ 0,98b	↓ 0,710b	Verhältnis AUC4'OH/AUCMid ↓ 0,77 (0,69-0,86)c
Phytopharmaka
Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral, 400 mg viermal täglich über 8 Tage) ·Gesunde Probanden (n = 12)	↓ Midazolam	-	↓ 0,75c (0,63–0,88)d	t½ ↓ 0,57c (0,41–0,73)d CL ↑ 1,33c (1,16–150)
	1'-OH-Midazolam			Fraktion der Dosis im Urin als 1'-OH-Mid ↔ 0,88c (0,79-0,97)d
Johanniskraut oral, 300 mg dreimal täglich über mehrere Tage ·Gesunde Probanden (n = 32)	↓ Midazolam	↓ 0,49a	↓ 0,79c	t½ ↔ 0,84–0,85a CL ↑ 1,27-1,44a
	1'-OH-Midazolam			Fraktion der Dosis im Urin als 1'-OH-Mid ↔93,4a
1.1.3Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
Efavirenz (oral, 400 mg, Einzeldosis) ·Gesunde Probanden (n = 12)	↓ Midazolam	-	↓ 0,79c	CL ↑ 1,27c
	1'-OH-Midazolam			Verhältnis AUC1'OH/AUCMid ↔ 1,09c

1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; C_max: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; Mid: Midazolam; t_½: Halbwertszeit

^a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)

^b geometrischer Mittelwert

^c Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90-%-KI)

^d 90-%-KI

Weitere Informationen basierend auf der Anwendung von oral verabreichtem Midazolam

Starke CYP3A-Induktoren: Abnahme der AUC von Midazolam um ≥80 %

– Carbamazepin/Phenytoin: Wiederholte Dosen von Carbamazepin oder Phenytoin bewirkten eine Abnahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90% und verkürzten die terminale Halbwertszeit um zirka 60%.

– Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Krebspatienten zu einer ausgeprägten und lange anhaltenden Abnahme der Midazolam-Konzentration. Die AUC von oral verabreichtem Midazolam war auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.

Schwache CYP3A-Induktoren: Abnahme der AUC von Midazolam um ≥20 % bis <50 %

– Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30 %. Daraus ergibt sich eine 4- bis 5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxymidazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.

– Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht:

Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam um 39 % (bei manchen Personen um bis zu 80 %).

Phytopharmaka

– Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringern die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20–30 %.

– Akute Verdrängung von Plasmaproteinen

– Valproinsäure: Eine Zunahme der Konzentration freien Midazolams aufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure kann nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Interaktion nicht bekannt ist.

– Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen

Von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa oder Hypnotika – einschliesslich Alkohol – ist eine verstärkte sedierende bzw. schlafanstossende Wirkung zu erwarten. Beispiele von Substanzen: Opiate/Opioide (Anwendung als Analgetika, Antitussiva oder zur Substitutionstherapie), Neuroleptika, andere Benzodiazepine, die als Anxiolytika oder Hypnotika verwendet werden, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat, sedierende Antidepressiva, Antihistaminika sowie zentral wirksame Antihypertensiva. Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration von Inhalationsnarkotika.

Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedation und kardiorespiratorische Depression können bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Depressiva einschliesslich Alkohol ebenfalls auftreten. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).

Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam sollte deshalb in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain bzw. Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.

Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.

– Schwangerschaft

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus in Verbindung mit Benzodiazepin-Verabreichung während der Schwangerschaft.

Midazolam Sintetica sollte deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.

Inzwischen wird im Zusammenhang mit der Anwendung von Benzodiazepinen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko kongenitaler Missbildungen vermutet.

– Stillzeit

Midazolam tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Stillenden Müttern ist zu raten, nach der Verabreichung von Midazolam 24 Stunden lang nicht zu stillen.

Midazolam hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Sedation, Amnesie, Konzentrationsschwäche sowie beeinträchtige Muskelfunktion wirken sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus. Vor der Verabreichung von Midazolam Sintetica muss der Patient darauf hingewiesen werden, dass er bis zum vollständigen Abklingen der Wirkung des Arzneimittels, mindestens jedoch während 12 Stunden nach der letzten Injektion, weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen darf. Der Arzt sollte entscheiden, wann der Patient diese Tätigkeiten wieder aufnehmen darf.

Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit für eine reduzierte Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).

Nach Injektion von Midazolam wurde sehr selten über das Auftreten der folgenden Nebenwirkungen berichtet.

– Erkrankungen des Immunsystems

Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.

– Psychiatrische Erkrankungen

Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung und der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit. Gelegentlich wurde über Veränderungen der Libido berichtet.

Paradoxe Reaktionen wie Unruhe, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (wie tonische/klonische Bewegungen und Muskelzucken), Hyperaktivität, Nervosität, Feindseligkeit, Wutausbrüche, Aggressivität, Angst, Albträume, abnorme Träume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte Wirkungen auf das Verhalten, paroxysmale Erregung und Angriffe wurden besonders bei Kindern und älteren Personen berichtet.

– Abhängigkeit

Die Verwendung von Midazolam Sintetica – auch in therapeutischen Dosierungen – kann zu körperlicher Abhängigkeit führen. Nach längerer intravenöser Verabreichung können nach dem Absetzen, besonders nach abruptem Absetzen des Präparates, Entzugserscheinungen einschliesslich Entzugskrämpfe auftreten.

Bei mehrfach Drogenabhängigen wurde über Fälle von Missbrauch berichtet.

– Erkrankungen des Nervensystems

Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.

Bei Frühgeborenen und Neugeborenen wurde über Krämpfe berichtet.

– Herzerkrankungen

Herzstillstand, Bradykardie.

In seltenen Fällen traten schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen auf. Diese umfassten Herzstillstand, Hypotonie, Bradykardie, und vasodilatatorische Wirkungen. Die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und Personen mit vorher bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion erhöht, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

– Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schluckauf.

– Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.

– Erkrankungen der Haut

Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.

– Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.

– Verletzungen, Vergiftungen und Komplikationen während der Verabreichung

Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

– Anzeichen und Symptome

Benzodiazepine verursachen im Allgemeinen Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Midazolam Sintetica-Überdosis ist selten lebensbedrohlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wird, kann aber möglicherweise zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, kardiorespiratorischer Depression und in seltenen Fällen zum Koma führen. Falls ein Koma eintritt, dauert es in der Regel wenige Stunden, kann jedoch bei älteren Patienten verlängert und zyklisch sein. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit Atemwegserkrankungen schwerwiegender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer ZNS-dämpfender Substanzen einschliesslich Alkohol.

– Behandlung

Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und unterstützende Massnahmen einleiten, falls durch den klinischen Zustand des Patienten angezeigt. Im Besonderen benötigen die Patienten möglicherweise eine symptomatische Behandlung der kardiorespiratorischen oder der zentralnervösen Wirkungen.

Bei oraler Einnahme sollte die weitere Resorption mittels geeigneter Methoden z.B. Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1–2 Stunden vermieden werden. Bei Verwendung von Aktivkohle müssen die Atemwege von schläfrigen Patienten geschützt werden. Bei Mischintoxikationen ist eine Magenspülung in Betracht zu ziehen, jedoch nicht als Routinemassnahme.

Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate® (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate® (Flumazenil).

ATC-Code

N05CD08

Wirkungsmechanismus/ Pharmakodynamik

Midazolam Sintetica hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Darüber hinaus wirkt es anxiolytisch, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Midazolam Sintetica beeinträchtigt nach Einzel- oder Mehrfachgabe die psychomotorische Funktion, verursacht jedoch nur geringfügige hämodynamische Veränderungen.

Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischen transmembranalen Flux von Chlorionen kommt.

Chemisch ist Midazolam ein Derivat aus der Reihe der Imidazobenzodiazepine. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit ist, kann der Wirkstoff von Midazolam Sintetica dank dem basischen Stickstoff in Stellung 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze zu bilden. Dies und die rasche metabolische Umwandlung erklären das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam eine grosse therapeutische Breite.

Nach intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung tritt eine anterograde Amnesie von kurzer Dauer ein (der Patient erinnert sich nicht an Ereignisse, die während der intensivsten Wirkung des Mittels eintreten).

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien an Patienten belegen die unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten Indikationen nach intravenöser und rektaler Verabreichung von Midazolam Sintetica.

Absorption

Absorption nach intramuskulärer Injektion

Die Absorption von Midazolam aus dem Muskelgewebe ist rasch und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt über 90%.

Absorption nach rektaler Verabreichung

Nach rektaler Verabreichung wird Midazolam rasch absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ungefähr 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zirka 50%.

Distribution

Wird Midazolam Sintetica intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0,7–1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96–98% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.

Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentaschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6–1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.

Metabolismus

Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom-P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit in Urin und Plasma ist 1‘-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt). Die Plasmakonzentration von 1‘-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30–60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.

Elimination

Bei jungen gesunden Probanden liegt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde.

Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasmaclearance von Midazolam liegt im Bereich von 300–500 ml/min. 60–80% der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1‘-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.

Kinetik spezieller Patientengruppen

– Ältere Patienten

Bei über 60-jährigen Personen kann die Eliminationshalbwertszeit bis auf das Vierfache verlängert sein.

– Kinder

Die rektale Absorptionsrate ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen, aber die Bioverfügbarkeit ist kleiner (5–18%). Die Eliminationshalbwertszeit (t_½) nach i.v. und rektaler Verabreichung dagegen ist bei Kindern im Alter von 3–10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1–1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.

– Neugeborene

Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6–12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert. Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

– Übergewichtige Patienten

Die durchschnittliche Halbwertszeit ist bei übergewichtigen Patienten höher als bei nicht übergewichtigen (8,4 gegenüber 2,7 Stunden). Dies rührt – auf das gesamte Körpergewicht bezogen – von einem um zirka 50% höheren Verteilungsvolumen her. Die Elimination ist bei übergewichtigen gegenüber nicht übergewichtigen Patienten nicht signifikant verändert.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Clearance kann bei Patienten mit Zirrhose vermindert und die Eliminationshalbwertszeit länger sein als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von freiem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1‘-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit grosser Vorsicht verabreicht und die Dosis stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz»).

– Schwer kranke Patienten

Bei schwer kranken Patienten ist die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam verlängert.

– Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mutagenität und Kanzerogenität

In Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten traten Leber- bzw. Schilddrüsentumore auf. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit der Befunde auf den Menschen nicht gegeben.

Die Ergebnisse der In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass mutagene, klastogene oder aneugene Effekte bei der Anwendung von Midazolam nicht zu erwarten sind.

Reproduktionstoxikologie

Midazolam passiert wie alle Benzodiazepine die Plazenta.

Teratogenität

Midazolam zeigte bei Untersuchungen an Ratte und Maus keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.

Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von benzodiazepinexponierten Muttertieren.

Inkompatibilitäten

Midazolam fällt aus in Natriumbicarbonat.

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Infusionslösungen (siehe «Hinweise für die Handhabung») bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur (oder drei Tage bei 5 °C) physikalisch und chemisch stabil.

Haltbarkeit nach Anbruch

Unmittelbar nach Anbruch verwenden. Restlösung verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Licht geschützt aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Kompatibilität mit Infusionslösungen: Die Ampullenlösung von Midazolam Sintetica kann mit Natriumchlorid 0,9%, Glukose 5% und 10%, Lävulose 5%, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100–1000 ml Infusionslösung. Diese Lösungen bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur (oder drei Tage bei 5 °C) physikalisch und chemisch stabil.

Die Ampullenlösung von Midazolam Sintetica darf nicht mit Macrodex 6% in Glucose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.

Midazolam Sintetica Ampullen sind für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Überreste sind zu verwerfen.

Die Lösung muss vor der Anwendung visuell kontrolliert werden. Es darf nur eine klare Lösung ohne jegliche Partikel verwendet werden.

– Rektale Verabreichung

Zur rektalen Verabreichung der Ampullenlösung wird ein Kunststoffapplikator (Rektalapplikator) auf das Spritzenende aufgesetzt. Falls das zu verabreichende Volumen zu gering ist, kann mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 10 ml aufgefüllt werden.

58875 (Swissmedic).

MIDAZOLAM sintetica inj lös 50 mg/10ml 10 x 10 ml [B]

MIDAZOLAM sintetica inj lös 5 mg/5ml 10 amp 5 ml [B]

MIDAZOLAM sintetica inj lös 2 mg/2ml 10 amp 2 ml [B]

MIDAZOLAM sintetica inj lös 5 mg/ml 10 amp 1 ml [B]

MIDAZOLAM sintetica inj lös 15 mg/3ml 10 amp 3 ml [B]

MIDAZOLAM sintetica inj lös 50 mg/50ml vial 50 ml [B]

Sintetica SA, 6850 Mendrisio

Juli 2018.

Midazolam (BUC) buccal
ATC-Code: N05CD08
Indikation: Status epilepticus
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.2 - 0.5 mg/kg/Dosis			2. Dosis möglich, gemäss klinischem Status.

Midazolam (NASAL) nasal
ATC-Code: N05CD08
Indikation: Status epilepticus
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.2 mg/kg/Dosis			2. Dosis möglich, gemäss klinischem Status.

Midazolam (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: N05CD08
Indikation: Status epilepticus
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.1 - 0.2 mg/kg/Dosis
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.05 - 0.3 mg/kg/h			Dauerinfusion. Dosis kann gemäss klinischem Ansprechen erhöht und titriert werden.

Midazolam (IV) intravenös (Infusion)
ATC-Code: N05CD08
Indikation: Sedierung (beatmete Patienten)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.05 - 0.1 mg/kg/Dosis
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.05 - 0.3 mg/kg/h			Dauerinfusion. Dosis kann gemäss klinischem Ansprechen erhöht und titriert werden.

Midazolam (NASAL) nasal
ATC-Code: N05CD08
Indikation: Prämedikation, Anxiolyse, Sedation (nicht-beatmete Patienten)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.2 mg/kg/Dosis			Gemäss klinischem Ansprechen wiederholen.

Midazolam (IVINJ) intravenös (Injektion)
ATC-Code: N05CD08
Indikation: Prämedikation, Anxiolyse, Sedation (nicht-beatmete Patienten)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.05 - 0.1 mg/kg/Dosis			Dosis titrieren und wiederholen gemäss Ansprechen des Patienten.

Midazolam (PO) peroral
ATC-Code: N05CD08
Indikation: Prämedikation, Anxiolyse, Sedation (nicht-beatmete Patienten)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis
6 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.3 - 1 mg/kg/Dosis

Midazolam (RECTAL) rektal
ATC-Code: N05CD08
Indikation: Prämedikation, Anxiolyse, Sedation (nicht-beatmete Patienten)
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis
6 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.3 - 1 mg/kg/Dosis

Midazolam (IOSSINJ) intraossär (Injektion)
ATC-Code: N05CD08
Indikation: Status epilepticus
Art der Anwendung: HARM

Alter	Gewicht	Dosierung	Tägliche Wiederholungen	Max. tägliche Dosis	Bemerkung
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.1 - 0.2 mg/kg/Dosis
1 Monat(e) - 18 Jahr(e)	kg	0.05 - 0.3 mg/kg/h			Dosis kann gemäss klinischem Ansprechen erhöht und titriert werden.

ATC-Code: N05CD08
Wirkstoff: Midazolam
Hauptindikation: Angst- und Unruhezustände, Schlafstörungen

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	nur Einzeldosen

ATC-Code: N05CD08
Wirkstoff: Midazolam
Hauptindikation: Hypertensive Erkrankungen
Indikation: Präeklampsie

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
intravenös	2.5mg	2.5mg	2.5mg	nur Einzeldosen

ATC-Code: N05CD08
Wirkstoff: Midazolam
Hauptindikation: Neurologische und psychiatrische Erkrankungen
Indikation: Epileptischer Anfall

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	nur Einzeldosen