Wirkstoffe
Fluticasoni-17 furoas.
Vilanterolum (ut Vilanteroli trifenatas).
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum (mit geringen Mengen an Milchprotein), Magnesii stearas, q.s. ad pulverem.
Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation
Eine Einzeldosis Relvar Ellipta 92/22 enthält 100 µg Fluticasonfuroat und 25 µg Vilanterol (als Vilanteroltrifenatat). Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des Ellipta-Inhalators abgegeben wird) beträgt 92 µg Fluticasonfuroat und 22 µg Vilanterol.
Eine Einzeldosis Relvar Ellipta 184/22 enthält 200 µg Fluticasonfuroat und 25 µg Vilanterol (als Vilanteroltrifenatat). Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des Ellipta-Inhalators abgegeben wird) beträgt 184 µg Fluticasonfuroat und 22 µg Vilanterol.
Ein Ellipta Inhalator enthält 30 Einzeldosen zur Inhalation.
Asthma
Relvar Ellipta wird zur regelmässigen Behandlung von Asthma bronchiale angewendet, wenn ein Kombinationspräparat (ein lang wirksamer Beta-2-Agonist und ein inhalatives Kortikosteroid) angezeigt ist: Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die mit inhalativen Kortikosteroiden und bedarfsweise angewendeten, kurzwirksamen inhalativen Beta-2-Agonisten nicht ausreichend eingestellt sind.
COPD
Symptomatische Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) bei Patienten mit einem FEV1 <70% und ≥2 Exazerbationen in den letzten 12 Monaten.
Relvar Ellipta ist ausschliesslich zur (oralen) Inhalation bestimmt.
Relvar Ellipta wird einmal täglich, immer zur gleichen Tageszeit verabreicht.
Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, nach der Inhalation den Mund mit Wasser auszuspülen, ohne das Spülwasser zu schlucken, um Mundsoor und Rachenirritationen zu vermeiden.
Asthma
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:
Eine Inhalation Relvar Ellipta 92/22 1-mal täglich.
oder
Eine Inhalation Relvar Ellipta 184/22 1-mal täglich.
In der Regel ist innerhalb der ersten 15 Minuten nach der Inhalation von Relvar Ellipta eine Verbesserung der Lungenfunktion feststellbar. Allerdings müssen die Patienten darauf hingewiesen werden, dass zur dauerhaften Kontrolle ihrer Asthmasymptome eine regelmässige tägliche Anwendung erforderlich ist und dass die Behandlung auch dann fortgesetzt werden muss, wenn keine Symptome mehr vorhanden sind.
Falls im Zeitraum zwischen zwei Verabreichungen Asthmasymptome auftreten, sollte zur sofortigen Symptomlinderung ein kurzwirkender Beta-2-Agonist eingesetzt werden.
Bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ab 12 Jahren, die eine niedrige bis mittlere Dosis eines inhalativen Kortikosteroids in Kombination mit einem langwirkenden Beta-2-Agonisten benötigen, sollte Relvar Ellipta in der Anfangsdosierung von 92/22 µg verordnet werden. Wenn die Patienten unter Relvar Ellipta 92/22 nicht ausreichend kontrolliert sind, kann eine Aufdosierung auf 184/22 µg in Erwägung gezogen werden.
Die Patienten müssen weiterhin regelmässig ärztlich beurteilt werden, damit sie Fluticasonfuroat/Vilanterol stets in der jeweils optimalen Dosisstärke erhalten. Eine Dosisänderung sollte nur auf ärztliche Anweisung erfolgen. Dabei muss immer auf die niedrigste, zur Aufrechterhaltung einer wirksamen Symptomkontrolle ausreichende Dosis eingestellt werden. Der verordnende Arzt sollte dabei berücksichtigen, dass bei Asthma-Patienten Fluticasonfuroat (FF) 92 µg einmal täglich in der Wirkung ungefähr vergleichbar ist mit einer zweimaligen täglichen Verabreichung von Fluticasonpropionat (FP) 250 µg während FF 184 µg einmal täglich vergleichbar ist mit zweimal täglich FP 500 µg.
Kinder unter 12 Jahren:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Relvar Ellipta in Kindern unter 12 Jahren mit Asthma wurde noch nicht genügend untersucht.
COPD
Erwachsene ab 40 Jahren:
Eine Inhalation Relvar Ellipta 92/22 1-mal täglich.
Die Patienten stellen in der Regel innerhalb der ersten 16–17 Minuten nach der Inhalation von Relvar Ellipta eine Verbesserung ihrer Lungenfunktion fest.
Relvar Ellipta 184/22 ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit COPD zugelassen. Ein Zusatznutzen von Relvar 184/22 gegenüber Relvar 92/22 konnte für die Anwendung bei COPD nicht gezeigt werden; es besteht ein potentiell erhöhtes Risiko einer Pneumonie und systemischer steroidbedingter unerwünschter Wirkungen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Besondere Patientengruppen (Asthma und COPD)
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Leberfunktion
In Studien an Patienten mit leichter, mässiger und hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung wurde eine erhöhte systemische Fluticasonfuroat-Exposition (AUC) festgestellt (vgl. «Pharmakokinetik»).
Bei der Verabreichung an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, bei welchen die Gefahr von kortikosteroidbedingten unerwünschten systemischen Wirkungen unter Umständen höher sein kann, ist Vorsicht geboten. Für Patienten mit mässig oder hochgradig beeinträchtigter Leberfunktion beträgt die zulässige Höchstdosis eine tägliche Inhalation mit Relvar Ellipta 92/22.
Relvar Ellipta ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff oder schwerer Milcheiweiss-Allergie (vgl. «Zusammensetzung»).
Relvar Ellipta darf nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome oder akuter COPD-Exazerbationen angewendet werden, bei denen jeweils ein kurzwirkender Bronchodilatator erforderlich ist. Wenn die Anwendung von kurzwirkenden Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung immer häufiger erforderlich wird, ist dies ein Hinweis auf eine Verschlechterung der Symptomkontrolle; in diesem Fall müssen die betreffenden Patienten ärztlich beurteilt werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Behandlung mit Relvar Ellipta nicht ohne ärztliche Überwachung abzubrechen, da die Symptome nach dem Absetzen des Arzneimittels wieder auftreten können.
Unter der Behandlung mit Relvar Ellipta können asthmabedingte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen eintreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, mit der Behandlung fortzufahren, aber ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn die Asthmasymptomatik nach Einleitung der Behandlung mit Relvar Ellipta weiterhin unkontrolliert bleibt oder sich verschlechtert.
Paradoxer Bronchospasmus
Wie bei anderen inhalativen Therapien kann es zu einem paradoxen Bronchospasmus mit sofortiger Verstärkung des Giemens nach Verabreichung kommen. Dieser muss umgehend mit einem kurzwirkenden inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. In diesem Fall ist Relvar Ellipta unverzüglich abzusetzen; der betreffende Patient muss eingehend untersucht werden und gegebenenfalls eine alternative Behandlung erhalten.
Kardiovaskuläre Effekte
Sympathomimetische Arzneimittel wie Relvar Ellipta können kardiovaskuläre Wirkungen wie Herzrhythmusstörungen, z.B. supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolen, hervorrufen. Ausserdem wurde bei Beta-2-Agonisten wie Relvar Ellipta von elektrokardiographischen Veränderungen berichtet, wie z.B. einem Abflachen der T-Welle, einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Senkung der ST-Strecke; die klinische Signifikanz dieser Veränderungen ist jedoch unbekannt. Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Beta-2-Agonisten, wie Relvar Ellipta, sollten COPD-Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleiterkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich vorsichtshalber auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.
Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
Bei Patienten mit mässig oder hochgradig beeinträchtigter Leberfunktion sollte Relvar Ellipta 92/22 angewendet werden und diese Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von kortikosteroidbedingten unerwünschten systemischen Wirkungen überwacht werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Systemische Kortikosteroideffekte
Die gleichzeitige Gabe von Relvar mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sollte vermieden werden.
Systemische Wirkungen können unter allen inhalativen Kortikosteroiden auftreten, insbesondere, wenn sie langfristig in hohen Dosen verschrieben werden. Die Wahrscheinlichkeit derartiger Wirkungen ist jedoch geringer als bei oralen Kortikosteroiden. Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom, oder seltene Erkrankungen, wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR). Selten können inhalative Kortikosteroide mit psychischen Störungen einhergehen, einschliesslich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern).
Sehstörungen:
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. CSCR, die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.
Wie alle kortikoidhaltigen Arzneimittel darf Relvar Ellipta an Patienten mit Lungentuberkulose oder mit chronischen bzw. unbehandelten Infektionen nur bei Einhaltung entsprechender Vorsichtsmassnahmen verabreicht werden.
Hyperglykämie
Unter Relvar Ellipta wurde über erhöhte Blutzuckerspiegel bei Diabetespatienten berichtet. Bei einer Verschreibung von Relvar Ellipta an Patienten mit Diabetes sollte dies berücksichtigt werden.
Pneumonien
Bei COPD-Patienten unter Relvar Ellipta traten gehäuft Fälle von Pneumonie auf. Auch die Inzidenz hospitalisierungsbedürftiger Pneumonien war erhöht. In manchen Fällen verliefen solche Pneumonien auch tödlich (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Von ärztlicher Seite muss bei COPD-Patienten auf die mögliche Entwicklung einer Pneumonie geachtet werden, da die klinischen Merkmale solcher Infektionen sich mit den Symptomen einer COPD-Exazerbation teilweise decken. Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten unter Relvar Ellipta sind Rauchen, anamnestisch bekannte Pneumonie, Body-Mass-Index <25 kg/m2 und ein forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) von <50% des Sollwerts. Diese Faktoren sind bei der Verschreibung von Relvar Ellipta zu berücksichtigen; beim Auftreten einer Pneumonie muss eine Neubeurteilung der Behandlung erfolgen.
Relvar Ellipta 184/22 ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit COPD zugelassen. Ein Zusatznutzen von Relvar Ellipta 184/22 gegenüber Relvar Ellipta 92/22 konnte für die Anwendung bei COPD nicht gezeigt werden; es besteht ein potentiell erhöhtes Risiko einer Pneumonie und systemischer steroidbedingter unerwünschter Wirkungen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Das Auftreten von Pneumonien in Asthmapatienten war unter Relvar 184/22 häufig. Unter Relvar 184/22 traten numerisch häufiger Pneumonien auf als unter Relvar 92/22 oder Plazebo (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Es konnten keine Risikofaktoren identifiziert werden.
Hilfsstoffe
Relvar Ellipta enthält Laktose. Patienten mit einer seltenen erblichen Form von Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Relvar Ellipta nicht anwenden.
Interaktionssstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.
Pharmakokinetische Interaktionen:
Beta-Blocker
Beta-adrenerge Blocker können die Wirkung von Beta-2-adrenergen Agonisten abschwächen oder antagonisieren. Die gleichzeitige Anwendung nichtselektiver bzw. selektiver Beta-adrenerger Blocker muss vermieden werden, sofern ihr Einsatz nicht zwingend indiziert ist.
CYP3A4-Inhibitoren
Sowohl Fluticasonfuroat als auch Vilanterol werden im Rahmen eines umfassenden, durch das Leberenzym CYP3A4 vermittelten First-Pass-Metabolismus rasch abgebaut.
Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Produkte, welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden als auch gegenüber Vilanterol führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere systemischer Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
P-Glycoprotein-Inhibitoren
Sowohl Fluticasonfuroat als auch Vilanterol sind Substrate des P-Glycoproteins (P-gp). Eine Studie zur klinischen Pharmakologie, bei der Vilanterol zusammen mit Verapamil, einem starken P-gp- und moderaten CYP3A4-Inhibitor, an gesunde Personen verabreicht wurde, ergab keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vilanterol. Studien zur klinischen Pharmakologie mit einem spezifischen P-gp-Hemmer und Fluticasonfuroat wurden nicht durchgeführt.
Pharmakodynamische Interaktionen:
Arzneimittel, die bekanntermassen eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken
Wie bei anderen Beta-2-Agonisten besteht theoretisch das Risiko, dass Arzneimittel, die bekanntermassen das QTC-Intervall verlängern können, zu einer pharmakodynamischen Interaktion mit dem in Relvar Ellipta enthaltenen Vilanterol führen und das mögliche Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöhen können. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewisse Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Relvar Ellipta an Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von Beta-2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.
Die gleichzeitige Verabreichung von L-Dopa, L-Thyroxin und Oxytocin kann die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika negativ beeinflussen.
Sympathomimetika
Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (alleine oder als Teil einer Kombinationstherapie) könnte die unerwünschten Wirkungen von Vilanterol verstärken.
Hypokaliämie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken.
Schwangerschaft
Zur Exposition in der Schwangerschaft liegt beim Menschen nur eingeschränktes Datenmaterial vor.
Aus tierexperimentellen Studien ist eine Reproduktionstoxizität nach Verabreichung von Beta-2-Agonisten und Kortikosteroiden bekannt (vgl. «Präklinische Daten»).
Relvar Ellipta darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Stillzeit
Zur Ausscheidung von Fluticasonfuroat oder Vilanterol bzw. ihren Metaboliten in die Muttermilch liegt nur eingeschränktes Datenmaterial vor. Andere Kortikosteroide und Beta-2-Agonisten sind jedoch in der Muttermilch nachweisbar.
Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung mit Relvar Ellipta eingestellt werden.
Es wurden keine spezifischen Studien zum Einfluss von Relvar Ellipta auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit Relvar Ellipta wurde anhand von Daten aus grossangelegten klinischen Studien zu Asthma und COPD bestimmt. Im klinischen Entwicklungsprogramm für Asthma gingen die Daten von insgesamt 7'034 Patienten in eine integrierte Auswertung der unerwünschten Wirkungen ein. Im klinischen Entwicklungsprogramm für COPD gingen die Daten von insgesamt 6'237 Patienten in eine integrierte Auswertung der unerwünschten Reaktionen ein.
Mit Ausnahme von Pneumonie und Frakturen fiel das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Asthma und COPD ähnlich aus. In den klinischen Studien wurden Pneumonie und Frakturen bei Patienten mit COPD häufiger beobachtet.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen absteigend nach ihrem Schweregrad aufgeführt.
Infektionen und Infestationen
Häufig: Pneumonie*, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Grippesymptome, Candidose von Mund und Rachen.
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (12–17%).
Herz
Gelegentlich: Extrasystolen.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Nasopharyngitis (10–14%).
Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Heiserkeit.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Bauchschmerzen.
Muskelskelettsystem
Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Frakturen**.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Pyrexie.
Post-Marketing Daten:
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Unbekannt: Angst.
Nervensystem
Unbekannt: Tremor.
Herz
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.
Muskelskelettsystem
Häufig: Muskelkrämpfe.
Atmungsorgane
Selten: paradoxer Bronchospasmus.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Ereignisse
* Pneumonie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
In zwei 12-monatigen Studien an insgesamt 3‘255 COPD-Patienten (mittlere post-bronchodilatorische FEV1 45% des vorhergesehenen Wertes, Standardabweichung 13%), die im vorangegangenen Jahr eine COPD-Exazerbation durchgemacht hatten, war die Pneumonie-Inzidenz bei Patienten unter der Kombination Fluticasonfuroat (FF, in den Dosisstärken 46, 92 und 184 µg)/Vilanterol (VI) 22 µg höher (6%–7%) als bei Patienten, die ausschliesslich VI 22 µg erhielten (3%). Eine hospitalisierungsbedürftige Pneumonie trat bei 3% der Patienten unter FF/VI (alle Dosisstärken) und bei <1% der Patienten unter VI auf. Aus diesen Studien wurden neun Pneumoniefälle mit tödlichem Verlauf gemeldet. Davon traten sieben unter der Behandlung mit FF/VI 184/22 auf, einer unter der Behandlung mit FF/VI 92/22 und einer nach Abschluss der VI-Monotherapie.
In SUMMIT, einer randomisierten Multizenterstudie (HZC113782) zur Untersuchung der Gesamt-Mortalität wurden 16'568 Teilnehmer nebst Bronchodilatatoren nach Bedarf zusätzlich mit FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 oder Placebo über durchschnittlich 1,7 Jahre behandelt. Die Teilnehmer litten an moderater COPD (mittlere post-bronchodilatorische FEV1 60% des vorhergesehenen Wertes, SD 6%). Die meisten Patienten hatten <2 Exazerbationen in den letzten 12 Monaten (GOLD-Risiko-Gruppe B), weshalb eine Übertragung von Resultaten betreffend Überleben und Sicherheit auf die in der Schweiz zugelassene Zielpopulation (GOLD-Risiko-Gruppe D) nur beschränkt möglich ist.
Die unerwünschten Ereignisse Pneumonie sind in nachfolgender Tabelle dargestellt.
Ereignisse unter Behandlung | Anzahl (%) Patienten | |||
FF/VI 92/22 | FF 92 | VI 22 | Placebo | |
Pneumonie | 237 (6) | 228 (5) | 163 (4) | 214 (5) |
Schwere Pneumonie | 140 (3) | 146 (4) | 104 (3) | 127 (3) |
Todesfälle infolge Pneumonie | 13 (<1) | 10 (<1) | 6 (<1) | 9 (<1) |
In einer integrierten Analyse der Daten aus 11 Studien zu Asthma (7‘034 Patienten) wurde unter FF/VI 92/22 eine placeboähnliche Pneumonie-Inzidenz (expositionskorrigiert aufgrund der geringen Fallzahlen und der eingeschränkten Zahl an Placebo-Patienten) beobachtet (9,6/1‘000 Patientenjahre unter FF/VI, 8,0/1‘000 Patientenjahre unter Placebo). Die Pneumonie-Inzidenz war unter FF/VI 184/22 höher (18,4/1‘000 Patientenjahre) als bei der 92/22-µg-Dosisstärke. Unter beiden Dosisstärken war nur bei wenigen Pneumonie-Ereignissen eine Hospitalisierung erforderlich; Unterschiede bezüglich der Inzidenz schwerwiegender Ereignisse wurden zwischen den beiden Dosisstärken nicht beobachtet.
** Frakturen
In zwei 12-monatigen Wiederholungsstudien an insgesamt 3‘255 COPD-Patienten war die Gesamtinzidenz von Knochenfrakturen in allen Behandlungsgruppen niedrig. Die Inzidenz fiel dabei in den FF/VI-Gruppen höher aus (2%) als in der Gruppe mit VI 22 µg (<1%). Obwohl in den Gruppen mit FF/VI im Vergleich zur Gruppe mit VI 22 µg mehr Frakturen auftraten, wurden die unter Kortikoidanwendung typischen Frakturen (z.B. Rückenmarkskompression/thorakolumbale Wirbelfrakturen, Hüft- und Acetabulumfrakturen) in den Behandlungsarmen mit FF/VI und VI bei <1% der Patienten festgestellt.
Frakturen der SUMMIT Studie (Beschreibung s. oben) sind in der Tabelle aufgelistet:
Ereignisse unter Behandlung | Anzahl (%) Patienten | |||
FF/VI 92/22 | FF 92 | VI 22 | Placebo | |
Alle Frakturen | 82 (2) | 66 (2) | 74 (2) | 69 (2) |
Frakturen häufig in Verbindung mit ICS Gebrauch | 23 (<1) | 24 (<1) | 17 (<1) | 13 (<1) |
In einer integrierten Analyse der Daten aus 11 Studien zu Asthma (7‘034 Patienten) traten Frakturen mit einer Inzidenz von <1% auf und waren in der Regel mit einem Trauma assoziiert.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Anzeichen und Symptome
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien hinsichtlich einer Überdosierung von Relvar Ellipta vor.
Im Falle einer Überdosierung von Relvar Ellipta kann es zu Anzeichen und Symptomen kommen, die den Wirkungen der einzelnen Komponenten entsprechen, einschliesslich der Wirkungen, die bei einer Überdosierung anderer Beta-2-Agonisten beobachtet werden, sowie der bekannten Klasseneffekte der inhalativen Kortikosteroide (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Behandlung
Für die Überdosierung von Relvar Ellipta ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.
Die kardioselektive β-Blockade kommt nur bei einer schweren Vilanterol-Überdosierung mit ernsten klinischen Symptomen in Betracht, die nicht auf unterstützende Massnahmen anspricht. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Bronchospasmen ist beim Einsatz kardioselektiver β-Blocker Vorsicht geboten.
Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern zutreffend, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.
ATC-Code
R03AK10
Wirkungsmechanismus
Fluticasonfuroat und Vilanterol sind Vertreter zweier unterschiedlicher Arzneimittelklassen (synthetisches Kortikosteroid bzw. selektiver, langwirkender Beta-2-Rezeptoragonist).
Pharmakodynamik
Fluticasonfuroat (FF)
FF ist ein synthetisches, trifluoriniertes Kortikosteroid mit hochpotenter antiinflammatorischer Wirksamkeit. Der genaue Mechanismus, über den FF die Asthma- und COPD-Symptomatik beeinflusst, ist nicht bekannt. Kortikosteroide haben nachweislich ein breites Wirkungsspektrum auf unterschiedliche Zellarten (z.B. Eosinophile, Makrophagen, Lymphozyten) und Mediatoren (z.B. die am Entzündungsgeschehen beteiligten Zytokine und Chemokine).
Vilanterol Trifenatat (VI)
VI ist ein selektiver, langwirkender Beta-2-adrenerger Agonist (LABA).
Die pharmakologischen Wirkungen von Beta-2-Adrenorezeptoragonisten wie VI beruhen zumindest teilweise auf der Stimulation der intrazellulären Adenylatzyklase, dem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem Adenosin-3′,5′-monophosphat (cAMP) katalysiert. Erhöhte cAMP-Konzentrationen bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur und hemmen die Freisetzung von Mediatoren der Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp, insbesondere aus Mastzellen.
Klinische Wirksamkeit
Asthma
Drei randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studien (HZA106827, HZA106829 und HZA106837) unterschiedlicher Dauer untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Relvar Ellipta (Fluticasonfuroat/Vilanterol, FF/VI) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma. Alle Teilnehmer hatten vor Visite 1 mindestens 12 Wochen lang ein ICS (inhalatives Kortikosteroid) mit oder ohne LABA verwendet. Alle Teilnehmer der Studie HZA106837 hatten im Jahr vor Visite 1 mindestens eine Exazerbation durchgemacht, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden erforderte. HZA106827 war eine 12-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von FF/VI 92/22 µg (n= 201) und FF 92 (n= 205) gegenüber Placebo (n= 203), bei jeweils 1-mal täglicher Verabreichung. HZA106829 war eine 24-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von FF/VI 184/22 µg (n= 197) und FF 184 (n= 194), jeweils einmal täglich, gegenüber Fluticasonpropionat 500 µg (FP 500) zweimal täglich (n= 195).
In HZA106827/HZA106829 wurden als ko-primäre Endpunkte die Änderung des Talspiegel-FEV1 (vor Anwendung des Bronchodilatators bzw. der Studienmedikation) bei den Klinikvisiten von Studienbeginn bis zum Ende der Behandlungsphase bei allen Teilnehmern sowie der gewichtete Mittelwert der FEV1-Messreihe 0–24 Stunden nach der Verabreichung bei einer Untergruppe der Teilnehmer am Ende der Behandlungsphase herangezogen. Die Änderung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume während der Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn war ein sekundärer Endpunkt, für den eine ausreichende statistische Trennschärfe gegeben war. Die Ergebnisse für die primären sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte dieser Studien sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Ergebnisse für die primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte der Studien HZA106827 und HZA106829
Studien-Nr. | HZA106829 | HZA106827 | ||
FF/VI*-Behandlungsdosis (µg) | FF/VI 184/22 | FF/VI 184/22 | FF/VI 92/22 | FF/VI 92/22 |
Änderung des FEV1 bei Talspiegel gegenüber Studienbeginn, LOCF-Ansatz (Übertragung des jeweils letzten Werts) | ||||
Behandlungsunterschied | 193 ml | 210 ml | 36 ml | 172 ml |
p-Wert | p <0,001 | p <0,001 | p= 0,405 | p <0,001 |
(95%-KI) | (108; 277) | (127; 294) | (-48; 120) | (87; 258) |
Gewichteter Mittelwert der FEV1-Messreihe 0–24 h nach Verabreichung | ||||
Behandlungsunterschied | 136 ml | 206 ml | 116 ml | 302 ml |
p-Wert | p= 0,048 | p= 0,003 | p= 0,06 | p <0,001 |
(95%-KI) | (1; 270) | (73; 339) | (-5; 236) | (178; 426) |
Änderung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume gegenüber Studienbeginn | ||||
Behandlungsunterschied | 11,7% | 6,3% | 10,6% | 19,3% |
p-Wert | p <0,001 | p= 0,067 | p <0,001 | p <0,001 |
(95%-KI) | (4,9; 18,4) | (-0,4; 13,1) | (4,3; 16,8) | (13,0; 25,6) |
Änderung der prozentualen symptomfreien 24-Stunden-Zeiträume gegenüber Studienbeginn | ||||
Behandlungsunterschied | 8,4% | 4,9% | 12,1% | 18,0% |
p-Wert | p= 0,010 | p= 0,137 | p <0,001 | p <0,001 |
(95%-KI) | (2,0; 14,8) | (-1,6; 11,3) | (6,2; 18,1) | (12,0; 23,9) |
Änderung des morgendlichen exspiratorischen Spitzenflusses gegenüber Studienbeginn | ||||
Behandlungsunterschied | 33,5 l/min | 32,9 l/min | 14,6 l/min | 33,3 l/min |
p-Wert | p <0,001 | p <0,001 | p <0,001 | p <0,001 |
(95%-KI) | (25,3; 41,7) | (24,8; 41,1) | (7,9; 21,3) | (26,5; 40,0) |
Änderung des abendlichen exspiratorischen Spitzenflusses gegenüber Studienbeginn | ||||
Behandlungsunterschied | 30,7 l/min | 26,2 l/min | 12,3 l/min | 28,2 l/min |
p-Wert | p <0,001 | p <0,001 | p <0,001 | p <0,001 |
(95%-KI) | (22,5; 38,9) | (18,0; 34,3) | (5,8; 18,8) | (21,7; 34,8) |
* FF/VI = Fluticasonfuroat/Vilanterol = Relvar Ellipta
In HZA106837 war die Behandlungsdauer variabel (mindestens 24 Wochen bis maximal 76 Wochen; die Mehrzahl der Patienten erhielt eine mindestens 52-wöchige Behandlung). In HZA106837 erhielten die Patienten per Randomisierung einmal täglich entweder FF/VI 92/22 (n= 1'009) oder FF 92 (n= 1'010). Primärer Endpunkt war in der Studie HZA106837 die Zeit bis zur ersten schweren Asthma-Exazerbation. Eine schwere Asthma-Exazerbation war definiert als Verschlechterung der Asthma-Symptomatik, bei welcher ein mindestens dreitägiger Einsatz systemischer Kortikosteroide oder eine stationäre Aufnahme bzw. ein Besuch in der Krankenhaus-Notaufnahme zur systemischen Asthma-Behandlung erforderlich war. Die korrigierte mittlere Änderung des Talspiegel-FEV1 gegenüber Studienbeginn wurde als sekundärer Endpunkt ebenfalls ausgewertet.
In HZA106837 war das Risiko einer schweren Asthma-Exazerbation bei Patienten unter FF/VI 92/22 gegenüber Patienten unter FF 92 alleine um 20% reduziert (Hazard-Ratio 0,795; p= 0,036; 95%-KI: 0,642; 0,985). Die Häufigkeit schwerer Asthma-Exazerbationen pro Patient und Jahr betrug in der FF 92-Gruppe 0,19 (ca. 1 alle 5 Jahre) und in der Gruppe mit FF/VI 92/22 0,14 (ca. 1 alle 7 Jahre). Das Verhältnis zwischen den Exazerbationsraten für FF/VI 92/22 und FF 92 betrug 0,755 (95%-KI: 0,603; 0,945). Die Häufigkeit schwerer Asthma-Exazerbationen war damit bei Teilnehmern unter FF/VI 92/22 gegenüber Teilnehmern unter FF 92 um 25% reduziert (p= 0,014). Die 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von Relvar Ellipta blieb bis zum Ende einer einjährigen Behandlungsphase ohne Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts (Tachyphylaxie) bestehen. Unter FF/VI 92/22 wurde im Vergleich zu FF 92 in den Wochen 12, 36 und 52 sowie beim Endpunkt eine einheitliche Verbesserung des Talspiegel-FEV1 um 83 ml bis 95 ml (p <0,001; 95%-KI: 52; 126 ml beim Endpunkt) festgestellt. In der Gruppe mit FF/VI 92/22 wiesen bei Behandlungsende 40% der Patienten eine gute Symptomkontrolle auf (ACQ7 ≤0,75), gegenüber 36% in der Gruppe mit FF 92 (p <0,001; 95%-KI: 1,23; 1,82).
Vergleichsstudien mit Fluticasonpropionat/Salmeterol(FP/Sal)
In einer 24-wöchigen Studie (HZA113091) an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma führten sowohl FF/VI 92/22 einmal täglich abends als auch FP/Sal 250/50 µg zweimal täglich zu einer Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. Die korrigierten mittleren Anstiege des gewichteten Mittelwerts für das 0–24-Stunden-FEV1 gegenüber Studienbeginn von 341 ml (FF/VI 92/22) bzw. 377 ml (FP/Sal 250/50) zeigten eine allgemeine Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden unter beiden Behandlungen. Der korrigierte mittlere Behandlungsunterschied von 37 ml zwischen den Gruppen war statistisch nicht signifikant (p= 0,162). Beim FEV1-Talwert erreichten die Patienten in der FF/VI-Gruppe eine mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert von 281 ml und die Patienten in der FP/Sal-Gruppe eine Änderung von 300 ml (der Unterschied des adjustierten Mittelwerts von 19 ml (95%-KI: -0,073; 0,034) war statistisch nicht signifikant (p= 0,485)).
Es wurden keine geeigneten Vergleichsstudien versus FP/Sal oder versus andere ICS/LABA Kombinationen durchgeführt, um die Wirkung auf Asthma-Exazerbationen zu vergleichen.
Fluticasonfuroat-Monotherapie
Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (FFA112059) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von FF 92 einmal täglich (n= 114) sowie von FP 250 zweimal täglich (n= 114) gegenüber Placebo (n= 115) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma. Alle Teilnehmer mussten bei Visite 1 (Voruntersuchung) seit mindestens 4 Wochen unter Behandlung mit einem ICS in fester Dosierung sein; die Anwendung von LABAs war in den 4 Wochen vor Visite 1 nicht zulässig. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des im Rahmen der Klinikvisiten gemessenen FEV1 bei Talspiegel (vor Bronchodilatator und vor Dosisverabreichung) am Ende der Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn. Die Änderung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume während der 24-wöchigen Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn war ein sekundärer Endpunkt, für den eine ausreichende statistische Trennschärfe gegeben war. Zum Erhebungszeitpunkt nach 24 Wochen war unter FF und FP ein Anstieg des Talspiegel-FEV1 um 146 ml (95%-KI: 36; 257 ml; p= 0,009) bzw. 145 ml (95%-KI: 33; 257 ml; P= 0,011) gegenüber Placebo feststellbar. Sowohl FF als auch FP führten zu einer Erhöhung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume um 14,8% (95%-KI: 6,9; 22,7; p <0,001) bzw. 17,9% (95%-KI: 10,0; 25,7; p <0,001) gegenüber Placebo.
Allergen-Provokationsstudie
Die bronchoprotektive Wirkung von FF/VI 92/22 im Hinblick auf asthmatische Reaktionen vom Sofort- und Spättyp auf ein Inhalationsallergen wurde in einer placebokontrollierten Crossover-Studie mit wiederholter Gabe und 4 Behandlungsvarianten (HZA113126) an Patienten mit leichtem Asthma untersucht. Die Patienten erhielten per Randomisierung 21 Tage lang einmal täglich entweder FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 oder Placebo. Eine Stunde nach Verabreichung der letzten Dosis wurde dann ein Allergen-Provokationstest durchgeführt. Als Allergen wurden – in Abhängigkeit vom individuellen Testergebnis – Hausstaubmilben, Katzen-Schuppen oder Birkenpollen verwendet. Die Werte von FEV1-Messreihen wurden mit vor der Allergen-Provokation nach einer Inhalation von Kochsalzlösung gemessenen Werten verglichen. Im Vergleich mit FF 92 oder VI 22 alleine wurden die insgesamt grössten Wirkungen auf die asthmatische Reaktion vom Soforttyp unter FF/VI 92/22 beobachtet. Sowohl FF/VI 92/22 als auch FF 92 verhinderten praktisch die asthmatische Reaktion vom Spättyp im Vergleich zur Vilanterol-Monotherapie. Im Metacholin-Provokationstest an Tag 22 bot FF/VI 92/22 einen signifikant stärkeren Schutz vor allergeninduzierter bronchialer Hyperreaktivität als die Monotherapie mit FF bzw. VI.
Studie zur bronchoprotektiven Wirkung und zur Wirkung auf die HPA-Achse
Die bronchoprotektive Wirkung und die Wirkung auf die HPA-Achse von FF im Vergleich zu FP oder Budesonid (BUD) wurden im Rahmen einer Placebo-kontrollierten Crossover-Studie (203162) mit steigenden wiederholten Dosen an 54 Erwachsenen untersucht mit anamnestisch bekanntem Asthma mit Hyperreagibilität der Atemwege und FEV1-Werte ≥65 % des Sollwerts. Die Patienten wurden in eine oder zwei Behandlungsphasen aus fünf 7-tägigen Dosissteigerungsphasen von FF (25, 100, 200, 400, 800 Mikrogramm/Tag), FP (50, 200, 500, 1000, 2000 Mikrogramm/Tag), BUD (100, 400, 800, 1600, 3200 Mikrogramm/Tag) oder Placebo randomisiert. Nach jeder Dosissteigerungsphase erfolgte eine Bewertung der Bronchoprotektion anhand der Atemwegshyperreagibilität auf eine Provokation mit Adenosin-5'-monophosphat (AMP) (Provokationskonzentration, die zu einem FEV1-Rückgang um ≥20 % führte [AMP PC20]) sowie des 24-Stunden-Mittelwerts der Plasma-Cortisol-Konzentration.
In den zugelassenen therapeutischen Dosisbereichen für Asthma betrugen die Werte für AMP PC20 (mg/mL) und Cortisol-Suppression (%) 81 bis 116 mg/mL und 7 % bis 14 % für FF (100 bis 200 Mikrogramm/Tag), 20 bis 76 mg/mL und 7 % bis 50 % für FP (200 bis 2.000 Mikrogramm/Tag) bzw. 24 bis 54 mg/mL und 13 % bis 44 % für BUD (400 bis 1.600 Mikrogramm/Tag).
COPD
Das klinische Entwicklungsprogramm für COPD umfasste eine 12-wöchige (HZC113107), zwei 6-monatige (HZC112206, HZC112207) und zwei einjährige randomisierte, kontrollierte Studien (HZC102970, HZC102871) an Patienten mit klinisch diagnostizierter COPD. In den Studien wurden unter anderem Lungenfunktion, Dyspnoe und die Rate von mittelschweren bis schweren Exazerbationen untersucht.
Sechsmonatige Studien
HZC112206 und HZC112207 waren 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien, in denen die Wirkung des Kombinationspräparats mit VI bzw. FF alleine und Placebo verglichen wurde. In HZC112206 wurde die Wirksamkeit von FF/VI 46/22 (n= 206) und FF/VI 92/22 (n= 206) mit FF 92 (n= 206), VI 22 (n= 205) und Placebo (n= 207), bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, verglichen. In HZC112207 wurde die Wirksamkeit von FF/VI 92/22 (n= 204) und FF/VI 184/22 (n= 205) mit FF 92 (n= 204), FF 184 (n= 203) und VI 22 (n= 203) sowie Placebo (n= 205), bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, verglichen.
Alle Patienten mussten bei der Voruntersuchung eine Raucheranamnese von mindestens zehn Packungsjahren aufweisen, ein FEV1/FVC-Verhältnis nach Salbutamol-Gabe von höchstens 0,70, ein FEV1 nach Salbutamol von höchstens 70% des Sollwerts sowie einen Dyspnoe-Score von ≥2 auf der modifizierten MRC-Skala (Modified Medical Research Council, mMRC; Skala von 0 bis 4). In der Voruntersuchung für die Studien HZC112206 und HZC112207 betrug das durchschnittliche FEV1 vor Bronchodilatator 42,6% bzw. 43,6% des Sollwerts und die mittlere Reversibilität 15,9% bzw. 12,0%. Als ko-primäre Endpunkte wurden in beiden Studien der gewichtete FEV1-Mittelwert von 0 bis 4 Stunden nach der Verabreichung an Tag 168 und die Änderung des Talspiegel-FEV1 vor Verabreichung des Studienmedikaments von Studienbeginn bis Tag 169 untersucht.
Eine integrierte Analyse der Daten beider Studien ergab für FF/VI 92/22 klinisch relevante Verbesserungen der Lungenfunktion. Zum Erhebungszeitpunkt an Tag 169 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren Talspiegel-FEV1 um 129 ml (95%-KI: 91; 167 ml; p <0,001) bzw. 83 ml (95%-KI: 46; 121 ml; p <0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte im Vergleich zu VI einen Anstieg des Talspiegel-FEV1 um 46 ml (95%-KI: 8; 83 ml; p= 0,017). An Tag 168 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 193 ml (95%-KI: 156; 230 ml; p <0,001) bzw. 145 ml (95%-KI: 108; 181 ml; p <0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte gegenüber FF alleine einen Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 148 ml (95%-KI: 112; 184 ml; p <0,001).
Zwölfmonatige Studien
HZC102970 und HZC102871 waren zwei 52-wöchige randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudien zum Vergleich der Wirkungen von FF/VI 184/22, FF/VI 92/22 und FF/VI 46/22 mit VI 22, bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, auf die Zahl der mittelschweren bis schweren Exazerbationen pro Jahr bei COPD-Patienten mit einer Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren und einem FEV1/FVC-Verhältnis nach Salbutamol von maximal 0,70 sowie einem FEV1 nach Salbutamol von höchstens 70% des Sollwerts und ≥1 anamnestisch dokumentierten COPD-Exazerbation in den 12 Monaten vor Visite 1, die mit Antibiotika und/oder oralen Kortikosteroiden behandelt werden musste oder eine Hospitalisierung erforderlich machte. Primärer Endpunkt war die Zahl der im Jahreszeitraum auftretenden mittelschweren und schweren Exazerbationen. Mittelschwere/schwere Exazerbationen waren definiert als Symptomverschlechterung, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden bzw. Antibiotika oder eine stationäre Aufnahme erforderlich machten. Beide Studien sahen eine 4-wöchige Vorbehandlungsphase («Run-in») vor, in der alle Teilnehmer unter offenen Bedingungen FP/Sal 250/50 zweimal täglich erhielten, um die COPD-Pharmakotherapie zu standardisieren und die Krankheit vor der Randomisierung für die verblindete 52-wöchige Studienbehandlung zu stabilisieren. Vor der Run-in-Phase setzten die Teilnehmer mit Ausnahme der kurzwirkenden Bronchodilatatoren alle Arzneimittel, die sie bislang aufgrund ihrer COPD erhalten hatten, ab. Die gleichzeitige Anwendung von langwirkenden inhalativen Bronchodilatatoren (Beta-2-Agonisten und Anticholinergika), Ipratropium/Salbutamol-Kombinationspräparaten, oralen Beta-2-Agonisten und Theophyllinpräparaten war während der Behandlungsphase nicht zulässig. Orale Kortikosteroide und Antibiotika waren unter Beachtung spezifischer Anwendungsleitlinien zur akuten Behandlung von COPD-Exazerbationen zulässig. Als Bedarfsmedikation verwendeten die Studienteilnehmer beider Studien während des gesamten Zeitraums Salbutamol.
Die Ergebnisse der beiden Studien zeigen, zusammengefasst in Tabelle 2, dass die Behandlung mit FF/VI 92/22 einmal täglich gegenüber VI zu einer niedrigeren jährlichen Rate an mittelschweren/schweren COPD Exazerbationen führte (p≤0,024).
Tabelle 2: Analyse der Exazerbationsraten nach 12-monatiger Behandlung
Endpunkt | HZC102970 | HZC102871 | HZC102970 und HZC102871, | |||
VI 22 | FF/VI 92/22 | VI 22 | FF/VI 92/22 | VI 22 | FF/VI 92/22 | |
Mittelschwere und schwere Exazerbationen | ||||||
Korrigierte mittlere jährliche Rate | 1,14 | 0,90 | 1,05 | 0,70 | 1,11 | 0,81 |
Verhältnis vs. VI |
| 0,79 |
| 0,66 |
| 0,73 |
95%-KI |
| (0,64; 0,97) |
| (0,54; 0,81) |
| (0,63; 0,84) |
p-Wert |
| 0,024 |
| <0,001 |
| <0,001 |
% Reduktion |
| 21 |
| 34 |
| 27 |
95%-KI |
| (3; 36) |
| (19; 46) |
| (16; 37) |
Zeit bis zur ersten Exazerbation: | ||||||
Hazard-Ratio |
| 0,80 |
| 0,72 |
| 0,76 |
(95%-KI) |
| (0,66; 0,99) |
| (0,59; 0,89) |
| (0,66; 0,88) |
% Risikoreduktion |
| 20 |
| 28 |
| 24 |
p-Wert |
| 0,036 |
| 0,002 |
| p <0,001 |
Exazerbationen mit Bedarf an systemischen/oralen Kortikosteroiden | ||||||
Jährliche Rate | 0,86 | 0,66 | 0,84 | 0,52 | 0,87 | 0,61 |
Verhältnis vs. |
| 0,77 |
| 0,62 |
| 0,70 |
VI 95%-KI |
| (0,60; 0,99) |
| (0,49; 0,78) |
| (0,59; 0,83) |
p-Wert |
| 0,041 |
| <0,001 |
| <0,001 |
% Reduktion |
| 23 |
| 38 |
| 30 |
95%-KI |
| (1; 40) |
| (22; 51) |
| (17; 41) |
Im Rahmen dieser beiden Studien wurden auch Kombinationen von VI 22 mit FF 46 und FF 184 untersucht. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung war nicht konsistent: Während eine Studie eine gewisse Dosisabhängigkeit mit dem besten Effekt bei der 184 µg Dosis zeigt, wurde in der anderen Studie der beste Effekt bei der 92 µg Dosis gemessen, während die 46 µg und die 184 µg Dosen ähnliche Effekte zeigten. Eine höhere Anzahl von Exazerbationen unter FF/VI 184/22 in der zweiten Studie HZC 102871 waren mit Pneumonien verbunden, welche teils fatalen verliefen. In der ersten Studie (HZC 102970) wurden in der FF/VI 184/22 Gruppe keine fatalen Pneumonien registriert.
Im Rahmen einer integrierten Analyse der Daten aus den Studien HZC102970 und HZC102871 wurde unter FF/VI 92/22 eine Verbesserung gegenüber VI 22 im Hinblick auf das korrigierte mittlere Talspiegel-FEV1 bei Woche 52 festgestellt (42 ml; 95%-KI: 0,019; 0,064; p <0,001). Die 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von FF/VI blieb von der ersten Gabe an über einen einjährigen Behandlungszeitraum ohne Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts (Tachyphylaxie) bestehen.
Vergleichsstudien mit Fluticasonpropionat/Salmeterol (FP/Sal)-Kombinationen
In einer 12-wöchigen Studie (HZC113107) an COPD-Patienten führten sowohl FF/VI 92/22 einmal täglich morgens als auch FP/Sal 500/50 µg zweimal täglich zu einer Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. Die korrigierten mittleren Zunahmen des gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 24 Stunden gegenüber Studienbeginn von 130 ml (FF/VI) bzw. 108 ml (FP/Sal) belegten eine allgemeine Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden unter beiden Behandlungen. Der korrigierte mittlere Behandlungsunterschied von 22 ml (95%-KI: -18; 63 ml) zwischen den Gruppen fiel statistisch nicht signifikant aus (p= 0,282).
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat (FF) und Vilanterol (VI) bei gleichzeitiger inhalativer Verabreichung als FF/VI betrug durchschnittlich 15,2% bzw. 27,3%. Die orale Bioverfügbarkeit von FF und VI war mit durchschnittlich 1,26% bzw. <2% gering. Angesichts dieser niedrigen oralen Bioverfügbarkeit ist die systemische Exposition gegenüber FF und VI nach Verabreichung per Inhalation hauptsächlich auf die Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis zurückzuführen.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung werden sowohl FF als auch VI umfassend verteilt, mit durchschnittlichen Verteilungsvolumina im Steady State von 661 L bzw. 165 L.
Sowohl FF als auch VI weisen eine niedrige Assoziation mit roten Blutkörperchen auf. In-vitro-Untersuchungen belegten mit durchschnittlich >99,6% bzw. 93,9% die hohe Plasmaproteinbindung von FF und VI in humanem Plasma. Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion war in vitro keine Abnahme der Plasmaproteinbindung feststellbar.
FF und VI sind Substrate des P-Glycoproteins (P-gp); allerdings ist aufgrund der guten Resorption beider Moleküle bei einer gleichzeitigen Verabreichung von FF/VI mit P-gp-Inhibitoren kaum mit einem Einfluss auf die systemische FF- bzw. VI-Exposition zu rechnen.
Metabolismus
Aus den In-vitro-Daten lässt sich ableiten, dass die Metabolisierung von FF und VI hauptsächlich über CYP3A4-vermittelte Reaktionswege erfolgt.
FF wird vorwiegend durch Hydrolyse der S-Fluoromethyl-carbothioat-Gruppe zu Metaboliten mit signifikant reduzierter Kortikosteroidwirkung abgebaut. VI wird in erster Linie durch O-Dealkylierung zu einer Reihe von Metaboliten abgebaut, die eine signifikant verminderte β1- und β2-agonistische Wirkung aufweisen.
Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe wurde an gesunden Probanden mit FF/VI-184/22 und dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 mg) durchgeführt. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0–24) und die durchschnittliche Cmax von FF um 36% bzw. 33%. Der Anstieg der FF-Exposition ging mit einer 27%igen Reduktion des gewichteten Serum-Cortisol-Mittelwerts von 0 bis 24 Stunden einher. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-t) und die durchschnittliche Cmax von VI um 65% bzw. 22%. Der Anstieg der VI-Exposition war nicht mit einem Anstieg Beta-agonistisch bedingter systemischer Wirkungen auf Herzfrequenz, Kaliumkonzentrationen im Blut oder QTcF-Intervall assoziiert.
Elimination
FF wurde nach oraler Verabreichung beim Menschen hauptsächlich in Form seiner Metaboliten und fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden; <1% der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von FF nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 24 Stunden.
VI wurde nach oraler Verabreichung hauptsächlich in Form seiner Metaboliten ausgeschieden; beim Menschen wurden ca. 70% einer radioaktiv markierten oralen Dosis im Urin und 30% im Stuhl wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von VI nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 2,5 Stunden. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Vilanterol, bestimmt nach wiederholter Inhalation von 25 Mikrogramm-Dosen Vilanterol, beträgt bei Asthma-Patienten 16,0 Stunden und bei COPD-Patienten 21,3 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Für Jugendliche ab 12 Jahren ist keine Dosisänderung notwendig.
Die Pharmakokinetik, sowie Sicherheit und Wirksamkeit von Relvar Ellipta ist bei Patienten unter 12 Jahren nicht untersucht.
Ältere Patienten
Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von FF und VI wurde in Phase-III-Studien zu COPD und Asthma untersucht. Es ergaben sich keine Hinweise auf einen altersbedingten (12–84 Jahre) Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat und Vilanterol bei Asthma-Patienten.
Altersbedingte Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von FF bei COPD-Patienten waren nicht feststellbar; dagegen kam es bei dem beobachteten Altersspektrum zwischen 41 und 84 Jahren zu einem Anstieg der AUC(0–24) von VI um 37%. Bei einem älteren Teilnehmer (84 Jahre) mit niedrigem Körpergewicht (35 kg) ist gegenüber dem Schätzwert für die untersuchte Population (COPD-Patient von 60 Jahren mit einem Gewicht von 70 kg) mit einer um 35% erhöhten VI-AUC(0–24) bei unveränderter Cmax zu rechnen. Diese Unterschiede sind wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz.
Für Asthma- und COPD-Patienten gibt es keine Empfehlungen bezüglich einer Dosisänderung.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von Relvar Ellipta geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Die Auswirkungen der Hämodialyse wurden nicht untersucht.
Eingeschränkte Leberfunktion
Nach wiederholter Gabe von FF/VI über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen FF-Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC(0–24)). Der Anstieg der systemischen FF-Exposition unter FF/VI 184/22 bei Teilnehmern mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34% im Vergleich zu lebergesunden Personen.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh C), welche die niedrige Dosis von FF/VI 92/22 erhielten, zeigte sich keine Reduktion des Serum-Cortisolspiegels.
Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung ist die Höchstdosis FF/VI 92/22 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nach wiederholter Gabe von FF/VI über einen Zeitraum von 7 Tagen wurde bei Personen mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) kein signifikanter Anstieg der systemischen Exposition gegenüber VI (Cmax und AUC) beobachtet.
Im Vergleich zu Lebergesunden waren hinsichtlich der β-adrenergen systemischen Wirkungen (Herzfrequenz oder Serum-Kalium-Konzentrationen) keine klinisch relevanten Wirkungen der FF/VI-Kombination bei Patienten mit leichter bis mässiger (VI 22) oder schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (VI 12,5) feststellbar.
Sonstige besondere Patientengruppen
Bei Asthma-Patienten lagen die Schätzwerte der Fluticasonfuroat-AUC(0–24) bei aus Ostasien, Japan und Südostasien stammenden Personen (12–13% der Studienteilnehmer) im Durchschnitt um 33% bis 53% höher als bei Personen anderer ethnischer Abstammung. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass es im Zusammenhang mit der höheren systemischen Exposition bei dieser Population zu grösseren Auswirkungen auf die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin kommt. Im Durchschnitt ist bei Personen asiatischer Abstammung gegenüber Personen anderer ethnischer Abstammung mit einer um 220 bis 287% erhöhten Vilanterol Cmax bei vergleichbarer AUC(0–24) zu rechnen. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass diese höhere Cmax von Vilanterol zu klinisch relevanten Wirkungen auf die Herzfrequenz führt.
Bei COPD-Patienten lagen die Schätzwerte der FF-AUC(0–24) bei ostasiatischer, japanischer und südostasiatischer Abstammung (13–14% der Teilnehmer) im Durchschnitt um 23% bis 30% über denjenigen von Patienten weisser Hautfarbe. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass es im Zusammenhang mit der höheren systemischen Exposition bei dieser Population zu grösseren Auswirkungen auf die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin kommt. Bei COPD-Patienten war kein Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Schätzwerte der pharmakokinetischen Parameter von VI feststellbar.
Geschlecht, Körpergewicht und BMI
In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten aus Phase-III-Studien an 1'213 Asthma-Patienten (712 weiblich) und 1'225 COPD-Patienten (392 weiblich) ergaben sich keine Hinweise auf einen Einfluss von Geschlecht, Körpergewicht oder BMI (Body-Mass-Index) auf die Pharmakokinetik von FF.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 856 Asthma-Patienten (500 weiblich) und 1'091 COPD-Patienten (340 weiblich) ergaben sich keine Hinweise auf einen Einfluss von Geschlecht, Körpergewicht oder BMI auf die Pharmakokinetik von VI.
Eine gewichts-, geschlechts-, oder BMI-abhängige Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich.
Die pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen, die in den präklinischen Studien unter Fluticasonfuroat (FF) oder Vilanterol (VI) beobachtet wurden, entsprechen den für Glukokortikoide bzw. Beta-2-Agonisten charakteristischen Wirkungen. Die kombinierte Verabreichung von FF mit VI führte nicht zu einer relevanten neuen toxischen Wirkung.
Karzinogenese, Mutagenese
FF hat sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – derjenigen des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis entsprechen, als nicht karzinogen erwiesen.
Aus Genotoxizitätsstudien geht hervor, dass VI keine genotoxischen Risiken für den Menschen birgt. Im Einklang mit den Ergebnissen für andere Beta-2-Agonisten wurden für VI in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe proliferative Wirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie auf die Hypophyse bei der Ratte beobachtet. Ein Anstieg der Tumorinzidenz wurde bei der Ratte bzw. der Maus bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 1,2fachen bis 30fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprachen, nicht beobachtet.
Reproduktionstoxikologie
Die nach inhalativer Verabreichung von FF in Kombination mit VI an Ratten beobachteten Wirkungen entsprachen ungefähr denjenigen nach alleiniger Verabreichung von FF.
FF hat sich bei der Ratte bzw. beim Kaninchen als nicht teratogen erwiesen, führte aber bei maternotoxischer Dosierung bei Ratten zu einer Entwicklungsverzögerung und bei Kaninchen zum Abort. Wirkungen auf die Entwicklung von Ratten wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – ungefähr dem Dreifachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis entsprachen, nicht beobachtet
VI erwies sich bei der Ratte als nicht teratogen. In Inhalationsstudien an Kaninchen rief VI ähnliche Wirkungen hervor wie andere Beta-2-Agonisten (Gaumenspalten, offene Augenlider, Fusion der Sternebrae und verbogene Gliedmassen/Rotationsdeformitäten) bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 14fachen der Exposition bei der empfohlenen Dosis im Menschen entsprachen. Bei subkutaner Gabe wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 84fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprachen, keine Wirkungen beobachtet.
Weder FF noch VI führten bei der Ratte zu unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder auf die prä- und postnatale Entwicklung.
Die Ereignisse in juvenilen Tieren waren in der Regel typisch für ein Kortikosteroid oder einen Beta-2-Agonist, einschliesslich Effekten in stetig wachsenden oder sich entwickelnden Zähnen und die meisten Ereignisse wurden auch in Toxizitätsstudien mit erwachsenen Tieren beobachtet. Diese Erkenntnisse könnten darauf hindeuten, dass pädiatrische Patienten möglicherweise anfälliger für die Auswirkungen von inhalativen Kortikosteroiden sind und somit ein Anstieg der Zahnanomalien nicht ausgeschlossen werden kann.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Öffnen des Schutzbehälters: 6 Wochen
Das Datum, an dem der Schutzbehälter geöffnet worden ist, sollte auf der Etikette des Inhalators vermerkt werden, sobald dieser aus dem Schutzbehälter genommen wurde.
Besondere Lagerungshinweise
Relvar Ellipta nicht über 25°C und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Schutzfolie darf erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch des Inhalators entfernt werden.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Für eine ausführliche Anleitung zur Handhabung von Relvar Ellipta siehe Packungsbeilage.
Der Ellipta-Inhalator wird mit einem Trockenmittelpäckchen in einer Schale aus Verbundfolie dargereicht. In der Schale ist der Inhalator vor Feuchtigkeit geschützt; sie sollte daher erst unmittelbar vor der erstmaligen Anwendung geöffnet werden. Nach dem Öffnen muss das Trockenmittel-Päckchen entsorgt werden.
Die Schutzabdeckung des Ellipta-Inhalators darf nur geöffnet werden, wenn der Patient bereit ist zur Inhalation einer Dosis.
Wird die Schutzabdeckung des Ellipta-Inhalators geöffnet und geschlossen, ohne das Arzneimittel zu inhalieren, ist diese Dosis verloren. Die Dosis verbleibt zwar sicher im Inhalator, kann jedoch nicht mehr inhaliert werden. Die versehentliche Verabreichung einer zu hohen oder einer doppelten Dosis in einem Inhalationsvorgang ist dadurch ausgeschlossen.
Eine Überprüfung der korrekten Funktion oder eine besondere Vorbereitung des Ellipta-Inhalators vor der erstmaligen Anwendung sind nicht erforderlich.
Wichtiger Hinweis
Der Dosenzähler zeigt die Zahl der noch verbleibenden Dosen an. Wenn der Dosenzähler auf 05 steht, sollte ein neuer Inhalator besorgt werden. Wenn der Dosenzähler einen komplett rot ausgefüllten Hintergrund zeigt, muss der Inhalator gewechselt werden.
62969 (Swissmedic).
RELVAR ellipta inh plv 92mcg/22mcg 3 x 30 dos, EFP 92.01, PP 122.15 [B, SL, SB 10%]
RELVAR ellipta inh plv 184mcg/22mcg 3 x 30 dos, EFP 116.70, PP 150.50 [B, SL, SB 10%]
RELVAR ellipta inh plv 92mcg/22mcg 30 dos, EFP 30.67, PP 51.65 [B, SL, SB 10%]
RELVAR ellipta inh plv 184mcg/22mcg 30 dos, EFP 38.90, PP 61.10 [B, SL, SB 10%]
GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
Januar 2022
ATC-Code: R03BA05, R03AK10, R03AK06
Wirkstoff: Fluticason
Hauptindikation: Allergische Reaktionen und Erkrankungen
Indikation: Asthma
| Applikationsart | TMD Trim 1 | TMD Trim 2 | TMD Trim 3 | Bemerkungen |
|---|---|---|---|---|
inhalativ | keine Angaben | keine Angaben | keine Angaben | gemäss Fachinformation |