Wirkstoffe
Vortioxetin (als Hydrobromid in den Filmtabletten und als DL-Laktat in den Tropfen zum Einnehmen, Lösung).
Hilfsstoffe
Filmtabletten:
Tablettenkern: Mannitol, mikrokristalline Cellulose (E460i), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat (E572).
Tablettenüberzug: Hypromellose (E464), Macrogol 400 (E1521), Titandioxid (E171); rotes Eisenoxid (E172) (in den 5 mg, 15 mg und 20 mg Filmtabletten), gelbes Eisenoxid (E172) (in den 10 mg und 15 mg Tabletten).
1 Tablette enthält 0,13 – 0,19 mg Natrium.
Tropfen zum Einnehmen, Lösung:
Hydroxypropyl Betadex (E549), Ethanol 96% 85 mg pro ml, gereinigtes Wasser.
Die Tropfen enthalten 10.1% Vol. Alkohol.
Filmtablette:
Filmtablette zu 5 mg Vortioxetin (aus 6.355 mg Vortioxetinhydrobromid).
Filmtablette zu 10 mg Vortioxetin (aus 12.71 mg Vortioxetinhydrobromid).
Filmtablette zu 15 mg Vortioxetin (aus 19.065 mg Vortioxetinhydrobromid).
Filmtablette zu 20 mg Vortioxetin (aus 25.42 mg Vortioxetinhydrobromid).
Aussehen der Filmtabletten:
5 mg: Pinkfarbene, mandelförmige Filmtabletten mit den Massen 5 x 8.4 mm und der Prägung «TL» auf der einen und «5» auf der anderen Seite.
10 mg: Gelbe, mandelförmige Filmtabletten mit den Massen 5 x 8.4 mm und der Prägung «TL» auf der einen und «10» auf der anderen Seite.
15 mg: Orangefarbene, mandelförmige Filmtabletten mit den Massen 5 x 8.4 mm und der Prägung «TL» auf der einen und «15» auf der anderen Seite.
20 mg: Rote, mandelförmige Filmtabletten mit den Massen 5 x 8.4 mm und der Prägung «TL» auf der einen und «20» auf der anderen Seite.
Tropfen zum Einnehmen, Lösung (20 mg/ml):
1 ml Lösung enthält 20 mg Vortioxetin (als DL-Laktat) und entspricht 20 Tropfen.
Jeder Tropfen enthält 1 mg Vortioxetin.
Aussehen der Tropfen zum Einnehmen, Lösung:
Klare, fast farblose bis leicht gelbliche Lösung.
Brintellix ist indiziert zur Behandlung von depressiven Episoden bei Erwachsenen («Major Depressive Episodes») sowie zur anschliessenden Erhaltungstherapie bei den Patienten, deren depressive Symptomatik in der Akutbehandlung gut auf Brintellix angesprochen hat.
Übliche Dosierung
Die Anfangsdosis und empfohlene Dosierung von Brintellix Filmtabletten und Tropfen zum Einnehmen, Lösung ist bei Erwachsenen unter 65 Jahren einmal täglich 10 mg, unabhängig von Mahlzeiten.
In Abhängigkeit des individuellen Ansprechens des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg Vortioxetin einmal täglich erhöht oder auf ein Minimum von 5 mg Vortioxetin einmal täglich gesenkt werden.
Nachdem sich die depressiven Symptome zurückgebildet haben, wird zur Konsolidierung der antidepressiven Wirkung eine Behandlung über mindestens 6 Monate empfohlen.
Tropfen zum Einnehmen, Lösung:
5 mg entsprechen 5 Tropfen
10 mg entsprechen 10 Tropfen
15 mg entsprechen 15 Tropfen
20 mg entsprechen 20 Tropfen
Absetzen der Behandlung
Um das Auftreten von Absetzsymptomen zu vermeiden, kann eine schrittweise Reduzierung der Dosierung in Betracht gezogen werden (siehe Unerwünschte Wirkungen). Es liegen jedoch nicht genügend Daten vor, um konkrete Empfehlungen für einen Ausschleichplan für mit Brintellix behandelte Patienten abzugeben.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Als Anfangsdosierung bei Patienten ≥65 Jahren sollte die tiefste wirksame Dosierung von 5 mg einmal täglich gewählt werden. Vorsicht ist geboten bei Dosierungen höher als 10 mg Vortioxetin täglich bei Patienten ≥65 Jahren, da nur begrenzt Daten vorliegen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen sowie Pharmakokinetik).
Kinder und Jugendliche
Brintellix ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Unerwünschte Wirkungen und Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit beschrieben.
Genotyp/Genetische Polymorphismen
Cytochrom P450-Hemmer
Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann eine niedrigere Dosis Vortioxetin in Betracht gezogen werden, falls zur Behandlung mit Brintellix ein starker CYP2D6-Hemmer (z.B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) dazu gegeben wird (siehe Interaktionen).
Cytochrom P450-Induktoren
Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann eine Dosisanpassung von Vortioxetin in Betracht gezogen werden, falls zur Behandlung mit Brintellix ein breiter Cytochrom P450-Induktor (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) dazu gegeben wird (siehe Interaktionen).
Art der Anwendung
Brintellix ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Filmtabletten und Tropfen zum Einnehmen, Lösung können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Tropfen können mit Wasser, Saft oder anderen nicht-alkoholischen Getränken gemischt werden.
Zur Tropfenentnahme muss die Flasche auf den Kopf gedreht werden. Falls keine Tropfen herauskommen, kann leicht auf die Flasche geklopft werden, bis der Tropfenfluss startet.
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Gleichzeitige Anwendung mit nicht-selektiven Monoaminoxidase Hemmern (MAO-Hemmern) oder selektiven MAO-A Hemmern (siehe Interaktionen).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Das Nebenwirkungsprofil von Vortioxetin bei Kindern und Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem Erwachsener vergleichbar, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Ereignissen im Zusammenhang mit Bauchschmerzen und einer höheren Inzidenz von Suizidgedanken speziell bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen (siehe Unerwünschte Wirkungen und Eigenschaften/Wirkungen). Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) sowie feindseliges Verhalten (vor allem aggressives und oppositionelles Verhalten sowie Wutanfälle) sind in klinischen Studien mit Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen häufiger beobachtet worden als unter Placebo.
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einem signifikanten Abklingen der Symptome kommt. Da eine Besserung nicht unbedingt schon während der ersten oder weiteren Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko in den frühen Phasen der Besserung ansteigen kann. Es wurde eine tendenzielle Abnahme des Risikos beim Einsatz von Antidepressiva bei Patienten ab 65 Jahren festgestellt.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen bekanntlich erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit Suizidrisiko, einhergehen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Krampfanfälle
Krampfanfälle sind ein potenzielles Risiko von Antidepressiva. Daher soll bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit instabiler Epilepsie eine Behandlung mit Brintellix mit Vorsicht begonnen werden (siehe Interaktionen). Treten bei einem Patienten Krampfanfälle erstmals auf oder nimmt die Häufigkeit von Krampfanfällen zu, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Serotoninsyndrom oder Malignes Neuroleptisches Syndrom
Unter Brintellix kann es zu einem Serotoninsyndrom (SS) oder einem Malignen Neuroleptischen Syndrom (MNS) kommen, potenziell lebensbedrohlichen Störungen. Das SS oder MNS Risiko ist erhöht, wenn gleichzeitig andere serotonerge Substanzen (inklusive Triptane), Substanzen, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (inklusive Opioide und MAO-Hemmer), Antipsychotika und andere Dopamin Antagonisten angewendet werden. Es soll kontrolliert werden, ob Patienten Anzeichen oder Symptome eines SS oder eines MNS entwickeln (siehe Kontraindikationen und Interaktionen).
Symptome eines Serotoninsyndroms sind Veränderungen des geistigen Zustands (z.B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), vegetative Instabilität (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z.B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Bei Auftreten dieser Symptome sollte die Behandlung mit Brintellix unverzüglich beendet und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Manie/Hypomanie
Brintellix soll bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Manie/Hypomanie mit Vorsicht eingesetzt und bei Patienten, die in eine manische Phase kommen, abgesetzt werden.
Aggression/Agitation
Bei Patienten, die mit Antidepressiva, darunter Vortioxetin, behandelt werden, können auch Gefühle wie Aggressivität, Wut, Unruhe und Reizbarkeit auftreten. Der Zustand und der Krankheitsstatus des Patienten sollten genau überwacht werden. Patienten (und die Betreuer von Patienten) sollten darauf aufmerksam gemacht werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn aggressives/aufgeregtes Verhalten auftritt oder sich verschlimmert.
Hämorrhagie
Unter Behandlung mit Antidepressiva mit serotonerger Wirkung (SSRIs, SNRIs) wurden in seltenen Fällen Blutungsanomalien wie Ekchymosen, Purpura und weitere hämorrhagische Ereignisse wie gastrointestinale oder gynäkologische Blutungen gemeldet. SSRI/SNRI können das Risiko einer postpartalaen Hämorrhagie erhöhen. Dieses Risiko könnte auch für Vortioxetin gelten (siehe Schwangerschaft/Stillzeit). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Antikoagulantien und/oder Arzneimitteln mit bekannter Wirkung auf die Thrombozytenfunktion behandelt werden (z.B. atypische Antipsychotika und Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva (TCAs), nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs) oder Acetylsalicylsäure (ASS)) (siehe Interaktionen), sowie bei Patienten mit bekannter Neigung zu Blutungen oder Blutungsstörungen.
Hyponatriämie
Unter der Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung (SSRIs, SNRIs) wurde in seltenen Fällen über Hyponatriämie berichtet, die wahrscheinlich auf einer inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) beruht. Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit erhöhtem Risiko, wie älteren Patienten, Patienten mit Leberzirrhose oder Patienten, die gleichzeitig Hyponatriämie auslösende Arzneimittel einnehmen.
Bei Patienten mit symptomatischer Hyponatriämie sollte ein Absetzen von Brintellix in Erwägung gezogen sowie eine adäquate medizinische Versorgung sichergestellt werden.
Glaukom
Es wurden Fälle von Mydriasis in Verbindung mit der Einnahme von Antidepressiva, einschliesslich Vortioxetin, berichtet. Diese mydriatische Wirkung hat das Potenzial, den Augenwinkel zu verengen, was zu einem erhöhten Augeninnendruck und einem Winkelblockglaukom führt. Bei der Verschreibung von Vortioxetin an Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder bei Patienten mit dem Risiko eines akuten Engwinkelglaukoms ist Vorsicht geboten.
Ältere Patienten
Die Daten zum Gebrauch von Brintellix bei älteren Patienten mit Major Depressive Episodes sind limitiert. Darum ist Vorsicht geboten bei Patienten ≥65 Jahren mit Dosierungen höher als 10 mg Vortioxetin einmal täglich (siehe Dosierung / Anwendung sowie Pharmakokinetik).
Patienten mit Nierenerkrankungen
Pharmakokinetische Daten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung liegen vor (siehe Pharmakokinetik). Angesichts der Studiendaten ist aufgrund der Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch ist Vorsicht geboten.
Patienten mit Lebererkrankungen
Pharmakokinetische Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen vor (siehe Pharmakokinetik). Angesichts der Studiendaten ist aufgrund der Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch ist Vorsicht geboten.
Natrium
Brintellix Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
Alkohol
Brintellix Tropfen zum Einnehmen, Lösung enthält 85 mg Alkohol (Ethanol) pro 1 ml Lösung (entsprechend 20 Tropfen).
Die Menge in 1 ml dieses Arzneimittels entspricht weniger als 3 ml Bier oder 1 ml Wein.
Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
Vortioxetin wird in der Leber extensiv metabolisiert, vorwiegend mittels Oxidation und anschliessender Glucuronsäure-Konjugation. In vitro sind die Cytochrom-P450 Isoenzyme CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 und CYP2B6 am Metabolismus von Vortioxetin beteiligt (siehe Pharmakokinetik).
Pharmakokinetische Interaktionen
Cytochrom-P450-Substrate
In-vitro-Studien
Vortioxetin zeigte in vitro kein relevantes Potenzial für eine Hemmung oder Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen (siehe Pharmakokinetik).
In-vivo-Daten
Nach multiplen Dosen von Vortioxetin bei gesunden Probanden wurde kein hemmender Effekt auf die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19 (Omeprazol, Diazepam), CYP3A4/5 (Ethinylestradiol, Midazolam), CYP2B6 (Bupropion), CYP2C9 (Tolbutamid, S-Warfarin), CYP1A2 (Koffein) oder CYP2D6 (Dextrometorphan) beobachtet.
Pharmakodynamische Interaktionen
Pharmakodynamischen Interaktionen wurden keine beobachtet. Keine signifikante Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen wurde beobachtet unter Vortioxetin im Vergleich zu Placebo nach gleichzeitiger Verabreichung mit einer einzelnen Dosis von Diazepam 10 mg.
Verglichen mit Placebo wurden keine signifikanten Effekte auf die Konzentrationen der Geschlechtshormone beobachtet nach gleichzeitiger Verabreichung von Vortioxetin mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol 30 µg/Levonorgestrel 150 µg).
Lithium, Tryptophan
Bei gleichzeitiger Gabe von multiplen Dosen von Vortioxetin an gesunde Probanden in einer Steady-State Lithium Exposition wurden keine klinisch relevanten Effekte beobachtet. Allerdings gibt es Berichte über eine Wirkungsverstärkung bei gleichzeitiger Anwendung von serotonerg wirkenden Antidepressiva mit Lithium oder Tryptophan, so dass Vorsicht geboten ist bei kombinierter Anwendung von Vortioxetin mit diesen Arzneimitteln.
Einfluss auf Urin-Drogenscreens
Es gibt Berichte über falsch positive Ergebnisse in Urin-Enzymimmunoassays für Methadon bei Patienten, die Vortioxetin eingenommen haben. Bei der Interpretation positiver Urin-Drogenscreening-Ergebnisse ist Vorsicht geboten, und die Bestätigung durch eine alternative Analysetechnik (z.B. chromatographische Methoden) sollte in Betracht gezogen werden.
Wirkung von Brintellix auf andere Arzneimittel
Antikoagulantien und Thrombozytenfunktionshemmende Arzneimittel
Nach gleichzeitiger Gabe von multiplen Dosen von Vortioxetin und stabilen Dosen von Warfarin, wurden in gesunden Versuchspersonen im Vergleich zu Placebo keine signifikanten Effekte auf die Gerinnungszeit (INR) und die Prothrombin oder Plasma R-/S-Warfarin Werte beobachtet.
Bei gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure 150 mg/Tag im Anschluss an multiple Dosen von Vortioxetin an gesunde Versuchspersonen, wurde kein signifikanter hemmender Effekt im Vergleich zu Placebo auf die Thrombozytenaggregation oder die Pharmakokinetik von Acetylsalicylsäure oder von Salicylsäure beobachtet. Trotzdem ist wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln aufgrund des potenziell erhöhten Blutungsrisikos durch eine pharmakodynamische Interaktion Vorsicht geboten, wenn Vortioxetin mit oralen Antikoagulantien oder Thrombozytenfunktionshemmern kombiniert wird (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Wirkung anderer Arzneimittel auf Brintellix
Irreversible, nicht-selektive MAO-Hemmer
Wegen des Risikos eines Serotoninsyndroms ist jegliche Kombination von Vortioxetin mit irreversiblen, nicht-selektiven MAO-Hemmern kontraindiziert. Vortioxetin darf frühestens 14 Tage nach Abschluss einer Behandlung mit einem irreversiblen, nicht-selektiven MAO-Hemmer gestartet werden. Umgekehrt muss Vortioxetin mindestens 14 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem irreversiblen, nicht-selektiven MAO-Hemmer abgesetzt werden (siehe Kontraindikationen).
Reversible, selektive MAO-A-Hemmer (Moclobemid)
Die Kombination von Vortioxetin mit einem reversiblen und selektiven MAO-A-Hemmer wie Moclobemid ist kontraindiziert (siehe Kontraindikationen). Sollte eine gleichzeitige Anwendung notwendig sein, muss das neu hinzugefügte Medikament minimal dosiert und der Patient engmaschig auf ein Serotoninsyndrom klinisch überwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Reversible, nicht-selektive MAO-Hemmer (Linezolid)
Die Kombination von Vortioxetin mit einem schwachen reversiblen und nicht-selektiven MAO-Hemmer, wie dem Antibiotikum Linezolid, ist kontraindiziert (siehe Kontraindikationen).
Sollte eine gleichzeitige Anwendung notwendig sein, muss das neu hinzugefügte Medikament minimal dosiert und der Patient engmaschig auf ein Serotoninsyndrom überwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Irreversible, selektive MAO-B-Hemmer (Selegilin, Rasagilin)
Auch wenn für selektive MAO-B-Hemmer ein kleineres Risiko für ein Serotoninsyndrom erwartet wird als für MAO-A-Hemmer, ist Vorsicht geboten bei einer Kombination von Vortioxetin mit einem irreversiblen MAO-B-Hemmer wie Selegilin oder Rasagilin. Bei gleichzeitiger Anwendung muss der Patient engmaschig auf ein Serotoninsyndrom überwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Serotonerge Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit serotonergem Effekt, z.B. Opioide (einschliesslich Tramadol) und Triptane (einschliesslich Sumatriptan) kann zu einem Serotoninsyndrom führen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Johanniskraut
Die gleichzeitige Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung und pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, kann zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschliesslich eines Serotoninsyndroms, führen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Arzneimittel, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken
Antidepressiva mit serotonerger Wirkung können die Krampfschwelle senken. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken können (z.B. Antidepressiva (Trizyklika, SSRIs, SNRIs), Neuroleptika (Phenothiazine, Thioxanthene, Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion, Tramadol) (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Elektrokrampftherapie (EKT)
Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur gleichzeitigen Anwendung von Vortioxetin und EKT vor. Daher ist Vorsicht geboten.
Cytochrom-P450-Hemmer
Die Vortioxetin-Exposition gemessen als area under the curve (AUC) bei gesunden Probanden war um den Faktor 2.3 erhöht, wenn Vortioxetin 10 mg/Tag zusammen mit Bupropion 150 mg zweimal täglich (einem starken CYP2D6-Hemmer) über 14 Tage verabreicht wurde. Die kombinierte Verabreichung bewirkte ein häufigeres Auftreten von unerwünschten Reaktionen, wenn Bupropion zu Vortioxetin hinzugefügt wurde, als wenn Vortioxetin zu Bupropion hinzugefügt wurde. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann eine Dosisreduktion von Vortioxetin in Betracht gezogen werden, wenn der Vortioxetin Behandlung starke CYP2D6 Hemmer (z.B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) hinzugefügt werden (siehe Dosierung / Anwendung).
Bei gesunden Probanden, die nach einer 6-tägigen Behandlung mit Ketoconazol 400 mg/Tag (ein CYP3A4/5- und p-Glykoprotein-Hemmer) oder nach einer 6-tägigen Behandlung mit Fluconazol 200 mg/Tag (ein CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4/5-Hemmer) zusätzlich Vortioxetin erhielten, wurde ein Anstieg der Vortioxetin-AUC um den Faktor 1,3 respektive 1,5 beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eine Einzeldosis von 40 mg Omeprazol (ein CYP2C19-Hemmer) führte zu keinem hemmenden Effekt auf die Pharmakokinetik mit Mehrfachdosierungen von Vortioxetin bei gesunden Versuchspersonen.
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern (wie Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telitromycin, Nefazodon, Conivaptan und zahlreicher HIV-Protease-Inhibitoren) und CYP2C9-Hemmern (wie Fluconazol und Amiodaron) bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 wurde nicht speziell untersucht, doch würde man bei diesen Patienten eine erhöhte Vortioxetin Exposition erwarten (siehe Pharmakokinetik).
Cytochrom-P450-Induktoren
Nach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Vortioxetin 20 mg im Anschluss an eine 10-tägige Administration mit Rifampicin 600 mg/Tag (einem breiten Induktor von CYP-Isoenzymen) bei gesunden Probanden, wurde eine Abnahme der AUC von Vortioxetin um 72% beobachtet. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden, wenn ein breiter Cytochrom-P450-Induktor (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) zur Vortioxetin Behandlung dazu gegeben wird (siehe Dosierung / Anwendung).
Alkohol
Nach Einzeldosen von Vortioxetin 20 mg und 40 mg zusammen mit einer Einzeldosis Ethanol (0,6 g/kg) bei gesunden Probanden wurde kein Effekt auf die Pharmakokinetik von Vortioxetin oder Ethanol und gegenüber Placebo keine signifikante Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen beobachtet.
Acetylsalicylsäure
Multiple Dosen von Acetylsalicylsäure 150 mg/Tag hatten keinen Effekt auf die Pharmakokinetik mit Mehrfachdosierungen von Vortioxetin in gesunden Versuchspersonen.
Schwangerschaft
Zum Gebrauch von Vortioxetin bei Schwangeren liegen nur beschränkt Daten vor. Vortioxetin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Wenn die Mutter serotonerge Arzneimittel in den späteren Stadien der Schwangerschaft einnimmt, können beim Neugeborenen folgende Symptome auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, Schwankungen der Körpertemperatur, Essstörungen, Erbrechen, Hypoglykämie, abnormaler Muskeltonus, Hyperreflexie, Tremor, Überspanntheit, Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Weinen, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome können Absetzsymptome oder Anzeichen übermässiger serotonerger Aktivität sein. Die Komplikationen treten in den meisten Fällen sofort oder bald (< 24 Stunden) nach der Geburt auf.
Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRIs in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko einer persistierenden pulmonalen Hypertonie (PPHN) beim Neugeborenen erhöhen kann.
Obwohl keine Studien den Zusammenhang von PPHN mit einer Vortioxetin Behandlung untersuchten, kann dieses potenzielle Risiko aufgrund des verwandten Wirkungsmechanismus (Erhöhung der Serotonin Konzentrationen) nicht ausgeschlossen werden.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Präklinische Daten).
Beobachtungsdaten zeigten ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für eine postpartale Hämorrhagie infolge einer Exposition gegenüber einem SSRI/SNRI innerhalb des Monats vor der Geburt. Obwohl in keinen Studien ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Vortioxetin und einer postpartalen Hämorrhagie untersucht wurde, besteht unter Berücksichtigung des Wirkmechanismus ein potenzielles Risiko (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Stillzeit
Die Daten aus Tierstudien zeigen, dass Vortioxetin/Vortioxetin-Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es wird angenommen, dass Vortioxetin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss entschieden werden, ob entweder abgestillt oder die Behandlung mit Vortioxetin abgebrochen/nicht initiiert wird unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für den Säugling und des Nutzens einer Vortioxetin Behandlung für die Mutter.
Fertilität
In Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten zeigte Vortioxetin keine Auswirkungen auf Fertilität, Spermienqualität oder Paarungsverhalten (siehe Präklinische Daten). Fallberichte beim Menschen mit Arzneimitteln der verwandten pharmakologischen Antidepressiva-Klasse (SSRI), zeigten eine reversible Wirkung auf die Spermaqualität. Eine Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet.
In einer neuropsychologischen Testbatterie wurde im Vergleich zu Placebo keine signifikante Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit, der kognitiven Funktion oder anderer psychomotorischer Fähigkeiten beobachtet bei einmaliger und wiederholter Gabe von Vortioxetin 10 mg/Tag an gesunde Probanden. Allerdings ist Vorsicht geboten beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von gefährlichen Maschinen, besonders am Anfang der Behandlung oder bei einer Änderung der Dosierung.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigste unerwünschte Wirkung war Nausea. Die unerwünschten Wirkungen waren in der Regel leicht oder mittelschwer ausgeprägt und traten während der ersten beiden Behandlungswochen auf. Die Reaktionen waren meist vorübergehend und führten im Allgemeinen nicht zu einem Behandlungsabbruch. Gastrointestinale Reaktionen, wie Nausea, traten bei Frauen häufiger auf als bei Männern.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Ältere Patienten
Für Dosen ≥10 mg Vortioxetin einmal täglich war die Studien-Abbruchrate bei Patienten ≥65 Jahren erhöht.
Für Dosen von 20 mg Vortioxetin einmal täglich waren die Inzidenzen für Nausea und Obstipation höher bei Patienten ≥65 Jahren (42 % bzw. 15 %) als bei Patienten < 65 Jahren (27 % bzw. 4 %) (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Sexuelle Dysfunktion
In klinischen Studien wurde die sexuelle Dysfunktion anhand der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) bewertet. Dosen von 5 bis 15 mg zeigten keinen Unterschied gegenüber Placebo. Die 20 mg Dosis Vortioxetin hingegen war mit einem Anstieg der therapiebedingten sexuellen Dysfunktion (TESD) assoziiert (siehe Eigenschaften / Wirkungen). Nach der Markteinführung wurden auch Fälle von sexueller Dysfunktion bei Vortioxetin-Dosen unter 20 mg berichtet.
Klasseneffekt
Epidemiologische Studien, hauptsächlich durchgeführt an Patienten ab einem Alter von 50 Jahren, zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen bei Patienten, die ein Arzneimittel aus verwandten pharmakologischen Klassen von Antidepressiva (SSRIs oder TCAs) erhielten. Der Mechanismus hinter diesem Risiko ist unbekannt und es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko auch für Vortioxetin relevant ist.
Kinder und Jugendliche
Es wurden insgesamt 304 Kinder im Alter von 7 bis 11 Jahren und 308 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit einer depressiven Störung (Major Depression) im Rahmen von zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Vortioxetin behandelt. Das Nebenwirkungsprofil von Vortioxetin bei Kindern und Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem Erwachsener vergleichbar, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz an Ereignissen in Zusammenhang mit Abdominalschmerzen und Suizidgedanken, insbesondere bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).
Symptome nach Absetzen der Vortioxetin-Behandlung
In den klinischen Studien wurden Absetzsymptome nach abruptem Absetzen der Vortioxetin-Behandlung systematisch bewertet. Es gab keinen klinisch relevanten Unterschied zu Placebo in der Häufigkeit oder Art der Abbruchsymptome nach der Behandlung mit Vortioxetin (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Fälle, in denen Absetzsymptome beschrieben wurden, wurden nach der Markteinführung gemeldet und umfassten Symptome wie Schwindel, Kopfschmerzen, Sinnesstörungen (einschließlich Parästhesie, Stromschlaggefühl), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit), Übelkeit und/oder Erbrechen, Angstzustände und Reizbarkeit, Unruhe, Müdigkeit und Zittern. Diese Symptome können innerhalb der ersten Woche nach Absetzen von Vortioxetin auftreten.
Zusammenstellung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet dargestellt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Immunsystems
– Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion.
Endokrine Erkrankungen
– Häufigkeit nicht bekannt: Hyperprolaktinaemie*, in einigen Fällen verbunden mit Galaktorrhoe.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
– Häufigkeit nicht bekannt: Hyponatriämie.
Psychiatrische Erkrankungen
– Häufig: abnormale Träume.
– Nicht bekannt: Insomnie*, Aggression, Agitation.
Erkrankungen des Nervensystems
– Häufig: Schwindel.
– Gelegentlich: Tremor.
– Häufigkeit nicht bekannt: Serotoninsyndrom, Kopfschmerzen, Akathisie, Bruxismus, Trismus, Restless-Leg Syndrom.
Augenerkrankungen
– Gelegentlich: Verschwommene Sicht.
– Selten: Mydriasis (das zu einem akuten Engwinkelglaukom führen kann).
Gefässerkrankungen
– Gelegentlich: Wallungen.
– Häufigkeit nicht bekannt: Blutungen (einschliesslich Prellungen, Ekchymose, Epistaxis, gastrointestinale oder vaginale Blutungen).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
– Sehr häufig: Nausea (23%).
– Häufig: Durchfall, Obstipation, Erbrechen, Dyspepsie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
– Häufig: Pruritus, inkl. generalisierter Pruritus, Hyperhidrose.
– Gelegentlich: nächtliche Schweissausbrüche, Hautausschlag.
– Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem, Urtikaria*.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
– Häufigkeit nicht bekannt: Absetzsyndrom
* Aus der Post-Marketing- Beobachtung berichtete unerwünschte Wirkungen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Die Erfahrungen mit Vortioxetin Überdosierungen sind begrenzt.
Anzeichen und Symptome
Einnahme von Vortioxetin in klinischen Studien im Dosierungsbereich von 40 bis 75 mg verstärkte folgende unerwünschte Reaktionen: Nausea, positionsabhängiger Schwindel, Durchfall, abdominale Beschwerden, generalisierter Pruritus, Somnolenz und Wallungen.
Die Erfahrungen nach Markteinführung betreffen hauptsächlich Vortioxetin-Überdosierungen von bis zu 80 mg. In den meisten Fällen wurden keine Symptome oder leichte Symptome berichtet. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Übelkeit und Erbrechen
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen von Vortioxetin über 80 mg vor. Nach Dosierungen, die mehrfach höher waren als der therapeutische Dosisbereich, wurden Ereignisse von Anfällen und des Serotoninsyndroms berichtet.
Behandlung
Die Massnahmen bei einer Überdosierung sollten die Behandlung der klinischen Symptome sowie eine geeignete Überwachung umfassen. Es wird eine ärztliche Nachbehandlung in einer Spezialeinrichtung empfohlen.
ATC-Code
N06AX26
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidepressiva
Wirkungsmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Vortioxetin wird auf seine direkte Modulation der serotonergen Rezeptoraktivität und die Hemmung des Serotonin (5-HT) Transporters zurückgeführt. Nicht klinische Studien zeigen, dass Vortioxetin als Antagonist am 5-HT3-, 5-HT7- und 5-HT1D-Rezeptor, als partieller Agonist am 5-HT1B-Rezeptor, als Agonist am 5-HT1A-Rezeptor und als Hemmer am 5-HT-Transporter wirkt, was zu einer Modulation der Neurotransmission in mehreren Systemen führt, einschliesslich der Serotonin-, Norepinephrin-, Dopamin-, Histamin-, Acetylcholin-, GABA- und Glutamat-Systeme. Es wird angenommen, dass diese multimodale Aktivität für die antidepressiven und anxiolytischen Effekte, sowie für die Verbesserung der kognitiven Funktion, des Lernens und des Gedächtnisses verantwortlich ist, wie sie unter Vortioxetin in Tierstudien beobachtet wurden. Allerdings bleibt es offen, wie genau die einzelnen Angriffspunkte zum beobachteten pharmakodynamischen Profil beitragen, und Vorsicht ist geboten bei der Extrapolation von Daten aus Tierstudien direkt auf den Menschen.
Beim Menschen wurden zwei Positronen Emissions Tomographie (PET) Studien durchgeführt, um mittels 5-HT-Transporter Liganden (11C-MADAM oder 11C-DASB) die Okkupanz des 5-HT-Transporters im Gehirn bei verschiedenen Dosierungen zu quantifizieren. Die durchschnittliche Okkupanz des 5-HT-Transporters betrug circa 50% bei 5 mg/Tag, 65% bei 10 mg/Tag und stieg auf über 80% bei 20 mg/Tag in den interessierenden Gehirnregionen. Vortioxetin zeigte schon bei einer Okkupanz von 50% des 5-HT-Transporters klinisch antidepressive Wirkungen.
Pharmakodynamik
Siehe Pharmakodynamische Interaktionen und Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vortioxetin wurden in einem klinischen Programm mit über 10'900 Patienten, von denen über 6'700 mit Vortioxetin behandelt wurden, bei Depressionen («Major Depressive Disorder» (MDD)) untersucht. Vierzehn doppel-blinde, Placebo-kontrollierte, 6- oder 8-Wochen Studien mit fixer Dosierung bei MDD untersuchten die Kurzzeit Wirkung von Vortioxetin sowohl bei Erwachsenen als auch bei älteren Patienten. Zehn dieser 14 Studien belegten die Wirksamkeit von Vortioxetin und zeigten einen Unterschied von mindestens 2 Punkten auf der «Montgomery Åsberg Depression Rating Scale» (MADRS) oder der «Hamilton Depression Rating Scale 24 item» (HAM-D24). Die klinische Relevanz wurde bestätigt durch die Ansprech- und Remissionsrate (Anteil «Responders» und «Remitters»), sowie der Verbesserung des «Clinical Global Impression – Global Improvement» (CGI-I) Wertes.
Die Wirksamkeit von Vortioxetin erhöhte sich mit steigender Dosierung. Ausserdem zeigte Vortioxetin im Dosisbereich von 5-20 mg/Tag Wirksamkeit auf das breite Spektrum depressiver Symptome (gemessen als Verbesserung aller MADRS Einzel-Item-Scores).
Erhaltungstherapie
Der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit wurde in einer Studie zur Rückfallprävention belegt. Patienten, die nach einer 12-wöchigen offenen Behandlung mit Vortioxetin eine Remission erreichten, wurden auf Vortioxetin 5 oder 10 mg/Tag oder Placebo randomisiert und während einer doppelblinden Phase von minimal 24 Wochen (24 bis 64 Wochen) auf einen Rückfall beobachtet. Auf dem primären Endpunkt, der Zeit bis zu einem depressiven Rückfall (MDD), war Vortioxetin dem Placebo überlegen (p = 0,004). Mit einer Hazard Ratio von 2.0 war das Risiko eines Rückfalls in der Placebo Gruppe doppelt so hoch wie in der Vortioxetin Gruppe.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
In der 8-wöchigen doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit fixer Dosierung bei älteren depressiven Patienten (Alter ≥65 Jahre, n = 452, davon waren 156 Patienten unter Vortioxetin) war Vortioxetin 5 mg/Tag dem Placebo überlegen, gemessen als Verbesserung der MADRS und HAM-D24 Gesamtscores. Die Wirkung von Vortioxetin zeigte sich als Unterschied von 4,7 Punkten im MADRS-Summenscore in Woche 8 gegenüber Placebo (MMRM Analyse).
Patienten mit schwerer Depression oder mit Depression und ausgeprägter Angstsymptomatik
Die antidepressive Wirksamkeit wurde auch bei Patienten mit schwerer Depression (MADRS Gesamtscore ≥30 bei Studienbeginn), sowie bei depressiven Patienten mit ausgeprägter Angstsymptomatik (HAM-A Gesamtscore ≥20 bei Studienbeginn) in Kurzzeit-Studien an Erwachsenen nachgewiesen (die durchschnittliche Gesamtdifferenz des MADRS Summenscores gegenüber Placebo in Woche 6/8 betrug 2,8 bis 7,3 Punkte bzw. 3,6 bis 7,3 Punkte (MMRM-Analyse)). In der speziellen Studie an älteren Patienten war Vortioxetin ebenfalls wirksam. Die Aufrechterhaltung der depressiven Wirksamkeit wurde bei dieser Patientenpopulation auch in der Langzeit-Studie zur Rezidivprävention nachgewiesen.
Patienten mit ungenügendem Therapieeffekt unter SSRI/SNRI Behandlung
In einer 12-Wochen, doppel-blinden, Vergleichsstudie mit flexibler Dosierung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Depression, die für die aktuelle Episode ungenügend auf eine SSRI/SNRI Behandlung ansprachen und daher die antidepressive Therapie wechselten, war Vortioxetin 10-20 mg/Tag statistisch signifikant besser als Agomelatin 25-50 mg/Tag, gemessen als Verbesserung auf dem MADRS Gesamtscore (der durchschnittliche Unterschied für Vortioxetin versus Agomelatin beim primären Endpunkt Woche 8 betrug -2,2 (95% CI: -3,5 bis -0,8, p = 0,0018; MMRM). Die klinische Relevanz wurde durch die Remissionsrate (40,5% mit Vortioxetin versus 29,5% mit Agomelatin; p < 0,01) sowie einer Verbesserung der Scores auf der CGI-I (-0,3; 95% CI: -0,4 bis -0,1, p < 0,01) und der «Sheehan Disability» Skala (SDS) (-2,2; 95% CI: -3,6 bis -0,8, p < 0,01) belegt.
Wirkungen von Vortioxetin auf die Scores des «Digit Symbol Substitution Test» (DSST), des «University of California San Diego Performance Based Skills Assessment» (UPSA) (objektive Bewertungen) sowie des «Perceived Deficits Questionnaire» (PDQ) und des «Cognitive and Physical Functioning Questionnaire» CPFQ (subjektive Bewertungen)
Die Wirksamkeit von Vortioxetin (5-20 mg/Tag) bei Patienten mit Depressionen («Major Depressive Disorder» (MDD)) wurde in 2 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien an Erwachsenen und 1 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie an älteren Patienten evaluiert, bei denen eine effektive Messung der kognitiven Leistung (u.a. der Exekutivfunktion, Aufmerksamkeit und Verarbeitungsgeschwindigkeit) anhand des «Digit Symbol Substitution Test» (DSST) vorgenommen wurde. Beim DSST war Vortioxetin dem Placebo signifikant überlegen, im Bereich von Δ = 1,75 (p = 0,019) bis 4,01 (p < 0.0001) in den beiden Studien an Erwachsenen und Δ = 2,79 (p = 0,023) in der Studie an älteren Patienten. In der Meta-Analyse (ANCOVA, LOCF) der mittleren Abweichung vom Ausgangswert im DSST (Anzahl korrekter Symbole in allen drei Studien), unterschied sich Vortioxetin von Placebo (p < 0,05) mit einer standardisierten Effektgrösse von 0,35. Bereinigt für die Veränderung im MADRS, zeigte der Gesamtscore in der Meta-Analyse derselben Studien, dass Vortioxetin sich von Placebo unterschied (p < 0,05), mit einer standardisierten Effektgrösse von 0,24. In allen 3 Studien zeigte Vortioxetin, nach Bereinigung des Effekts für die Depressionssymptome, vor allem eine direkte Wirkung.
In der Studie, in welcher die Wirkung von Vortioxetin auf die funktionale Kapazität bei Aktivitäten des täglichen Lebens mithilfe des «University of California San Diego Performance Based Skills Assessment» (UPSA) untersucht wurde, unterschied sich Vortioxetin von Placebo (8,0 Punkte für Vortioxetin versus 5,1 Punkte für Placebo (p = 0,0003)). In dieser Studie war Vortioxetin dem Placebo überlegen bei subjektiven Bewertungen, die mit dem „Perceived Deficits Questionnaire” gemessen wurden, mit dem Ergebnis von -15,1 für Vortioxetin und -10,8 für Placebo (p = 0,002, MMRM). Vortioxetin unterschied sich bei der subjektiven Bewertung nicht von Placebo, wenn diese mit dem „Cognitive and Physical Functioning Questionnaire” gemessen wurde, mit dem Ergebnis von -8,1 für Vortioxetin versus -6,9 für Placebo (p = 0,086; MMRM).
Verträglichkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vortioxetin wurde in Kurz- und Langzeitstudien im Dosisbereich von 5 bis 20 mg/Tag belegt. Für Informationen zu unerwünschten Wirkungen siehe Unerwünschte Wirkungen.
Unter Vortioxetin erhöhte sich die Häufigkeit von Schlaflosigkeit oder Somnolenz gegenüber Placebo nicht.
In Placebo kontrollierten klinischen Kurz- und Langzeitstudien wurden potenzielle Absetzsymptome nach abrupter Beendigung der Vortioxetin Behandlung systematisch untersucht. Es wurde keine klinisch relevante Differenz gegenüber Placebo in Bezug auf Häufigkeit oder Art der Absetzsymptome gefunden, weder nach Kurzzeit- (6-12 Wochen) noch nach Langzeit- (24-64 Wochen) Behandlung mit Vortioxetin.
Sexuelle Dysfunktion wurde in klinischen Studien mit der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) erfasst. Dosierungen von 5-15 mg zeigten keinen Unterschied zu Placebo. Die 20 mg Dosierung von Vortioxetin hingegen ging mit einer Erhöhung therapiebedingter sexueller Dysfunktionen (TESD) einher.
Vortioxetin hatte in klinischen Kurz- und Langzeitstudien im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf Körpergewicht, Herzfrequenz oder Blutdruck.
In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Leber- oder Nierenfunktion beobachtet.
Vortioxetin zeigte bei depressiven Patienten keinen klinisch relevanten Effekt auf EKG Parameter, einschliesslich der QT-, QTc-, PR- und QRS-Intervalle. In einer umfassenden QTc-Studie an gesunden Probanden mit Dosen bis 40 mg/Tag, wurde kein Potenzial für eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Kurzzeitstudien mit fixer Dosierung (Vortioxetin 10 mg/Tag und 20 mg/Tag), wirkstoffbezogene (Fluoxetin), Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien durchgeführt; eine bei Kindern im Alter von 7 bis 11 Jahren mit MDD und eine bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit MDD. Die Studien umfassten eine 4-wöchige einfach verblindete Placebo-Einleitungsphase mit standardisierter psychosozialer Intervention (behandelte Patienten in der Kinderstudie N = 677, Jugendstudie N = 777) und nur Non-Responder aus der Einleitungsphase wurden randomisiert (Kinder Studie N = 540, Jugendstudie N = 616).
In der Studie mit Kindern im Alter von 7 bis 11 Jahren unterschied sich Vortioxetin nicht statistisch signifikant von Placebo, basierend auf dem Gesamtscore der Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) in Woche 8, ebenso wenig wie die aktive Referenz (Fluoxetin 20 mg /Tag). Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil von Vortioxetin bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen, mit Ausnahme der bei Kindern berichteten höheren Inzidenz von Bauchschmerzen. Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 2,0 % der mit Vortioxetin 20 mg/Tag behandelten Patienten auf, 1,3 % bei Vortioxetin 10 mg/Tag, 0,7 % bei Placebo und keine Abbrüche bei Fluoxetin. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in den Behandlungsgruppen mit Vortioxetin waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Schwindel und Bauchschmerzen. Die Inzidenz von Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen war in den Vortioxetin-Gruppen höher als in der Placebo-Gruppe. Suizidgedanken und -verhalten wurden als unerwünschte Ereignisse während der 4-wöchigen einfach verblindeten Einleitungsphase (Placebo 2/677 [0,3 %]) und während der 8-wöchigen Behandlungsdauer (Vortioxetin 10 mg/Tag 1/151 [ 0,7 %], Placebo 1/153 [0,7 %]). Darüber hinaus wurde das Ereignis «unspezifische aktive Suizidgedanken» im C-SSRS bei 5 Patienten während des 8-wöchigen Behandlungszeitraums berichtet (Vortioxetin 20 mg/Tag 1/153 [0,7 %], Placebo 1/153 [0,7 %]) und Fluoxetin 3/82 [3,7 %]). Suizidgedanken und -verhalten, gemessen anhand der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
In der Studie an Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren war Vortioxetin auf Grundlage des Gesamtscores auf CDRS-R gegenüber Placebo nicht statistisch signifikant überlegen. Der CDRS-R Gesamtscore für das aktive Referenzpräparat (Fluoxetin 20 mg/Tag) unterschied sich statistisch von dem für Placebo. Das Nebenwirkungsprofil von Vortioxetin bei Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem Erwachsener vergleichbar, mit Ausnahme einer bei Jugendlichen in Vergleich mit Erwachsenen berichteten höheren Inzidenz mit Abdominalschmerzen und Suizidgedanken. Die Absetzrate aufgrund unerwünschter Ereignisse (hauptsächlich aufgrund von Suizidgedanken, Übelkeit und Erbrechen) war bei Patienten, die mit Vortioxetin 20 mg/Tag behandelt wurden, am höchsten (5,6 %), im Vergleich mit den Patienten, die Vortioxetin 10 mg/Tag (2,7 %), Fluoxetin (3,3 %) und Placebo (1,3 %) erhielten. Die am häufigsten in den VortioxetinBehandlungsgruppen beschriebenen unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. Als unerwünschte Ereignisse wurden Suizidgedanken und –verhalten sowohl während des 4-wöchigen, einfach verblindeten Lead-In-Abschnitts (Placebo 13/777 [1,7 %]) als auch während des 8-wöchigen Behandlungsabschnitts (Vortioxetin 10 mg/Tag 2/147 [1,4 %], Vortioxetin 20 mg/Tag 6/161 [3,7 %], Fluoxetin 6/153 [3,9 %], Placebo 0/154 [0 %]) beschrieben. Das Auftreten von Suizidgedanken und -verhalten war gemäss Messung anhand der C-SSRS in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.
Es wurden zwei offene Langzeit-Verlängerungsstudien mit Vortioxetin-Dosen von 5 bis 20 mg/Tag und einer Behandlungsdauer von 6 Monaten (N = 662) bzw. 18 Monaten (N = 94) durchgeführt. Insgesamt war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Vortioxetin bei Kindern und Jugendlichen nach Langzeitanwendung vergleichbar mit dem, was nach Kurzzeitanwendung beobachtet wurde.
Brintellix sollte nicht bei pädiatrischen Patienten (unter 18 Jahren) mit Major Depression angewendet werden (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).
Absorption
Vortioxetin wird nach oraler Verabreichung langsam, aber gut absorbiert und erreicht die maximale Plasmakonzentration innerhalb von 7 bis 11 Stunden. Nach mehrfacher Gabe von 5, 10, oder 20 mg/Tag wurden durchschnittliche Cmax Werte von 9 bis 33 ng/ml festgestellt. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 75%. Nahrungsaufnahme hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik (siehe Dosierung / Anwendung).
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) beträgt 2'600 l, was auf eine ausgeprägte extravasale Verteilung hinweist. Vortioxetin wird in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (98 bis 99%) und diese Bindung scheint unabhängig von den Vortioxetin-Plasmakonzentrationen zu sein.
Metabolismus
Vortioxetin wird in der Leber extensiv metabolisiert, überwiegend mittels Oxidation und anschliessender Glucuronsäure-Konjugation.
In vitro sind die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 und CYP2B6 am Vortioxetin Metabolismus beteiligt.
In vitro wurde kein hemmender oder induzierender Effekt von Vortioxetin auf die CYP-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 festgestellt. Vortioxetin ist ein schlechtes Substrat und schwacher Hemmer von P-gp.
Der Hauptmetabolit von Vortioxetin ist pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 66 Stunden und die mittlere orale Clearance 33 l/h. Etwa 2/3 der inaktiven Vortioxetin Metaboliten werden im Urin und etwa 1/3 im Stuhl ausgeschieden. Nur vernachlässigbare Mengen von Vortioxetin werden im Stuhl ausgeschieden.
Steady-State Plasmakonzentrationen werden innerhalb von etwa 2 Wochen erzielt.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik ist im untersuchten Dosisbereich (2,5 bis 60 mg/Tag) linear und zeitunabhängig.
In Übereinstimmung mit der Halbwertszeit beträgt der Akkumulationsindex 5 bis 6, basierend auf der AUC0-24h nach multiplen Dosen von 5 bis 20 mg/Tag.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik bei Probanden (N = 6-8) mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Kriterien A, B bzw. C) wurde mit der von gesunden Probanden verglichen. Nach einer Dosis von 10 oder 5 mg waren die Veränderungen der AUC bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion weniger als 10% und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 44% höher, während die Cmax Werte um 24% niedriger waren.
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich aufgrund der Leberfunktion, jedoch ist Vorsicht geboten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Nierenfunktionsstörungen
Nach einmaliger Verabreichung von 10 mg Vortioxetin, verursachte eine Niereninsuffizienz (Einstufung mit Hilfe der Cockcroft Gault Formel als leicht, mittelschwer oder schwer; n = 8 pro Gruppe) eine mässige Zunahme der Exposition (bis zu 30%) im Vergleich zu gesunden, vergleichbaren Probanden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ging während der Dialyse nur ein Bruchteil von Vortioxetin verloren nach einer Einzeldosis von 10 mg (die AUC und Cmax waren 13% bzw. 27% tiefer; n = 8). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich aufgrund der Nierenfunktion, jedoch ist Vorsicht geboten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Ältere Patienten
Nach mehrmaliger Gabe von 10 mg/Tag stieg die Vortioxetin Exposition (Cmax und AUC) bei älteren gesunden Probanden (Alter ≥65 Jahre; n = 20) bis zu 27% im Vergleich zu jungen gesunden Probanden (Alter ≤45 Jahre). Als Anfangsdosierung bei Patienten ≥65 Jahren sollte die tiefste wirksame Dosierung von 5 mg einmal täglich gewählt werden. Vorsicht ist geboten bei Dosierungen höher als 10 mg Vortioxetin täglich bei Patienten ≥65 Jahren (siehe Dosierung / Anwendung sowie Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Genetische Polymorphismen
Langsame Metabolisierer von CYP2D6
Die Plasmakonzentrationen von Vortioxetin waren bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 etwa doppelt so hoch wie bei extensiven Metabolisierern. Bei Vorliegen von starken CYP3A4/2C9-Hemmern, kann die Exposition potenziell höher sein (siehe Interaktionen). Wie bei allen Patienten soll je nach individueller Reaktion des Patienten eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung / Anwendung).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Vortioxetin bei pädiatrischen Patienten mit Major Depression wurde nach oraler Anwendung von 5 bis 20 mg einmal täglich mittels Auswertung von Populationsmodellen auf Grundlage von Daten aus einer Pharmakokinetikstudie (7–17 Jahre) und zwei Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien (7–17 Jahre) ermittelt. Die Pharmakokinetik von Vortioxetin bei pädiatrischen Patienten war mit der bei erwachsenen Patienten beobachteten Pharmakokinetik vergleichbar.
Allgemeine Toxizität
In den Studien zur allgemeinen Toxizität bei Mäusen, Ratten und Hunden war die Verabreichung von Vortioxetin vorwiegend mit klinischen ZNS-Befunden assoziiert.
Diese schlossen Speichelfluss (Ratte und Hund), Pupillenerweiterung (Hund) und eine Episode von Konvulsionen bei zwei Hunden ein. Der ermittelte Grenzwert (no effect level) für Konvulsionen wies eine 5-fache Sicherheitsmarge zur maximal empfohlenen therapeutischen Tagesdosierung von 20 mg/Tag auf.
Die Endorgan Toxizität beschränkte sich auf Nieren (Ratte) und Leber (Maus und Ratte). Die Veränderungen in der Niere der Ratte (Glomerulonephritis, renale tubuläre Obstruktion, kristallines Material in den Nierentubuli) und der Leber von Mäusen und Ratten (hepatozelluläre Hypertrophie, Nekrose von Hepatozyten, Hyperplasie der Gallengänge, kristallines Material in den Gallengängen) wurden bei Expositionen, die mehr als 10-mal (Mäuse) und 2-mal (Ratten) der Exposition beim Menschen bei maximaler empfohlener therapeutischer Dosierung von 20 mg/Tag entsprachen, beobachtet. Diese Befunde wurden hauptsächlich der speziell bei Nagern durch Vortioxetin-verursachten, kristallinen Obstruktion der renalen Tubuli und Gallengänge zugeschrieben, und werden als geringes Risiko für den Menschen eingestuft.
Vortioxetin war in einer Standardbatterie von in-vitro und in-vivo Tests nicht genotoxisch.
Karzinogenität
Aufgrund der Ergebnisse aus den üblichen 2-Jahres Karzinogenitäts Studien an Mäusen oder Ratten wird Vortioxetin kein Karzinogenitäts Risiko beim Menschen zugeschrieben.
Reproduktionstoxizität
Vortioxetin hatte bei Ratten keinen Effekt auf Fertilität, Paarungsverhalten, Reproduktionsorgane sowie Spermienmorphologie und -motilität. Vortioxetin war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen, aber es wurden bei der Ratte reproduktionstoxische Effekte bezüglich fötalem Gewicht und verzögerter Ossifikation festgestellt bei mehr als 10-fach höheren Expositionen als derjenigen beim Menschen bei maximaler empfohlener therapeutischer Dosierung von 20 mg/Tag. Ähnliche Effekte wurden bei Kaninchen bei sub-therapeutischer Exposition beobachtet.
In einer prä- und postnatalen Studie bei Ratten führte Vortioxetin zu einer erhöhten Sterblichkeit, verminderter Zunahme des Körpergewichts und verzögerter Entwicklung der Jungtiere bei Dosierungen, die für die Muttertiere nicht toxisch waren und zu einer ähnlichen Exposition führten, wie sie beim Menschen nach Vortioxetin 20 mg/Tag erreicht wird (siehe Schwangerschaft / Stillzeit).
Vortioxetin-Metaboliten gingen bei Ratten in die Milch über.
Die Vortioxetin-bedingten Befunde in Toxizitätsstudien bei juvenilen Ratten waren vergleichbar mit denjenigen bei erwachsenen Tieren.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Tropfen zum Einnehmen, Lösung: Das Produkt ist nach Anbruch der Tropfflasche 8 Wochen haltbar.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Brintellix Filmtabletten: In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.
Brintellix Tropfen zum Einnehmen, Lösung: In der Originalverpackung und bei 15-30°C lagern.
Hinweise zum Alkoholgehalt
Brintellix Tropfen zum Einnehmen, Lösung enthalten Alkohol (10.1% V/V).
Filmtabletten: 65937 (Swissmedic)
Tropfen: 65938 (Swissmedic)
BRINTELLIX filmtabl 10 mg 9 x 7 stk, EFP 83.92, PP 107.70 [SL, SB 10%]
BRINTELLIX filmtabl 10 mg 98 stk, EFP 130.12, PP 157.95 [B, SL, SB 10%]
BRINTELLIX filmtabl 10 mg 28 stk, EFP 37.42, PP 57.10 [B, SL, SB 10%]
BRINTELLIX filmtabl 20 mg 28 stk, EFP 63.28, PP 85.25 [B, SL, SB 10%]
BRINTELLIX filmtabl 20 mg 9 x 7 stk, EFP 141.66, PP 170.50 [B, SL, SB 10%]
BRINTELLIX filmtabl 20 mg 98 stk, EFP 219.24, PP 254.85 [B, SL, SB 10%]
BRINTELLIX filmtabl 5 mg 28 stk, EFP 21.86, PP 40.20 [B, SL, SB 10%]
BRINTELLIX tropfen 20 mg/ml fl 15 ml, EFP 40.55, PP 60.50 [B, SL, SB 10%]
BRINTELLIX 15 mg, filmtabletten, ev.nn.i.H. [B]
BRINTELLIX 15 mg, filmtabletten, ev.nn.i.H. [B]
Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon
Januar 2024
29112024FI