Wirkstoffe
Fluticasoni-17 furoas.
Umeclidinium (ut Umeclidinii bromidum).
Vilanterolum (ut Vilanteroli trifenatas).
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum (mit geringen Mengen an Milchprotein), Magnesii stearas, q.s. ad pulverem.
Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation
Eine Einzeldosis Trelegy Ellipta 92/55/22 enthält 100 µg Fluticasonfuroat (FF), 62.5 µg Umeclidinium (UMEC, entsprechend 74,2 µg Umeclidiniumbromid) und 25 µg Vilanterol (VI, als Vilanteroltrifenatat). Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des Ellipta-Inhalators abgegeben wird) beträgt 92 µg Fluticasonfuroat, 55 µg Umeclidinium und 22 µg Vilanterol.
Ein Ellipta Inhalator enthält 30 Einzeldosen zur Inhalation.
Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit ≥1 Exazerbation in den letzten 12 Monaten, die unter einer Kombination mit ICS und LABA oder einer Kombination mit LABA und LAMA nicht ausreichend eingestellt sind.
Trelegy Ellipta ist ausschliesslich zur (oralen) Inhalation bestimmt.
Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, nach der Inhalation den Mund mit Wasser auszuspülen, ohne das Spülwasser zu schlucken, um Mundsoor und Rachenirritationen zu vermeiden.
Erwachsene ab 18 Jahren
Die empfohlene und maximale Dosis ist eine Inhalation von Trelegy 92/55/22 1-mal täglich, jeweils zur gleichen Tageszeit.
Kinder und Jugendliche
Die Verwendung bei Patienten unter 18 Jahren ist aufgrund der Indikation für dieses Präparat nicht relevant.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Umeclidinium wurde an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
Trelegy Ellipta ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff oder schwerer Milcheiweiss-Allergie (vgl. «Zusammensetzung»).
Die Verwendung von Trelegy Ellipta ist bei Asthmapatienten nicht untersucht worden und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
Exazerbationen
Trelegy Ellipta ist zur Erhaltungstherapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) vorgesehen. Es ist nicht zur Linderung akuter Symptome, d.h. als Notfalltherapie zur Behandlung akuter Episoden eines Bronchospasmus, zu verwenden. Akute Symptome sind mit einem inhalativen kurzwirksamen Bronchodilatator zu behandeln.
Die vermehrte Anwendung von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung deutet auf eine Verschlechterung der Krankheitskontrolle hin, und die Patienten sollten sich einer ärztlichen Untersuchung unterziehen.
Patienten sollten die Therapie mit Trelegy Ellipta nicht ohne ärztliche Aufsicht abbrechen, da die Symptome nach dem Absetzen wieder auftreten können.
Paradoxer Bronchospasmus
Wie bei anderen inhalativen Therapien kann ein paradoxer Bronchospasmus mit sofortiger Verstärkung pfeifender Atemgeräusche nach Verabreichung auftreten und lebensbedrohlich sein. Dieser muss umgehend mit einem kurzwirkenden inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. In diesem Fall ist Trelegy Ellipta unverzüglich abzusetzen; der betreffende Patient muss eingehend untersucht werden und gegebenenfalls eine alternative Behandlung erhalten.
Kardiovaskuläre Effekte
Kardiovaskuläre Wirkungen wie Herzrhythmusstörungen, z.B. Vorhofflimmern und Tachykardie, können nach der Gabe von Muskarinrezeptor-Antagonisten bzw. Sympathomimetika, einschliesslich Umeclidinium oder Vilanterol, auftreten. Ausserdem wurde bei Beta-2-Agonisten wie Trelegy Ellipta von elektrokardiographischen Veränderungen berichtet, wie z.B. einem Abflachen der T-Welle, einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Senkung der ST-Strecke; die klinische Signifikanz dieser Veränderungen ist jedoch unbekannt. Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Beta-2-Agonisten, wie Trelegy Ellipta, sollten COPD-Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleiterkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich vorsichtshalber auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.
Hypokaliämie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken.
Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, die Trelegy Ellipta erhalten, sollten hinsichtlich des Auftretens von kortikosteroidbedingten unerwünschten systemischen Wirkungen überwacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
Systemische Kortikosteroideffekte
Die gleichzeitige Gabe von Trelegy mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sollte vermieden werden.
Systemische Wirkungen können unter allen inhalativen Kortikosteroiden auftreten, insbesondere, wenn sie langfristig in hohen Dosen verschrieben werden. Die Wahrscheinlichkeit derartiger Wirkungen ist jedoch deutlich geringer als bei oralen Kortikosteroiden. Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom oder seltene Augenerkrankungen, wie z.B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder inhalativer Kortikosteroide beobachtet wurden.
Wie alle kortikoidhaltigen Arzneimittel darf Trelegy Ellipta an Patienten mit Lungentuberkulose oder mit chronischen bzw. unbehandelten Infektionen nur bei Einhaltung entsprechender Vorsichtsmassnahmen verabreicht werden.
Sehstörungen:
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. CSC, die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.
Hyperglykämie
Unter inhalativen Kortikosteroiden wurde über erhöhte Blutzuckerspiegel bei Diabetespatienten berichtet. Bei einer Verschreibung von Trelegy an Patienten mit Diabetes sollte dies berücksichtigt werden.
Anticholinerge Wirkung
Aufgrund seiner anticholinergen Wirkung ist bei der Anwendung von Trelegy Ellipta bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder Harnverhaltung Vorsicht geboten.
Pneumonien
In Übereinstimmung mit dem bekannten Klasseneffekt von inhalativen Kortikosteroiden wurden bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die Trelegy Ellipta erhielten, Pneumonien (einschliesslich Pneumonien, die Hospitalisierung zur Folge hatten) beobachtet. In einigen Fällen wurde über tödlich verlaufende Pneumonien bei Anwendung von Arzneimitteln berichtet, die das inhalative Kortikosteroid Fluticasonfuroat, einschliesslich Trelegy, enthielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte sollten bei Patienten mit COPD wegen der möglichen Entwicklung einer Pneumonie wachsam bleiben, da sich die klinischen Merkmale solcher Infektionen mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden. Zu den Pneumonie-Risikofaktoren bei Patienten mit COPD, die inhalative kortikosteroidhaltige Arzneimittel erhalten, gehören das Rauchen, Patienten mit einer Vorgeschichte einer früheren Pneumonie, Patienten mit niedrigem Body-Mass-Index und Patienten mit schwerer COPD. Diese Faktoren sollten bei der Verordnung von Trelegy Ellipta berücksichtigt werden, und die Behandlung sollte bei Auftreten einer Pneumonie neu beurteilt werden.
Betablocker
Beta-adrenerge Blocker können die Wirkung von Beta-2-adrenergen Agonisten wie Vilanterol abschwächen oder aufheben. Wenn Betablocker erforderlich sind, sollten kardioselektive Betablocker in Betracht gezogen werden; Vorsicht ist jedoch bei der gleichzeitigen Anwendung von nicht-selektiven und selektiven Betablockern geboten.
CYP3A4-Inhibitoren
Sowohl Fluticasonfuroat als auch Vilanterol, beides Bestandteile von Trelegy Ellipta, werden im Rahmen eines umfassenden, durch das Leberenzym CYP3A4 vermittelten First-Pass-Metabolismus rasch abgebaut.
Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Produkte, welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden als auch gegenüber Vilanterol führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere systemischer Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
Umeclidinium ist ein Substrat des Cytochroms P450 2D6 (CYP2D6). Es wird jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung erwartet, wenn Trelegy Ellipta gleichzeitig mit CYP2D6-Hemmern oder bei Personen mit CYP2D6-Mangel (langsamen Metabolisierern) verwendet wird (vgl. «Pharmakokinetik»).
P-Glykoprotein-Inhibitoren
Sowohl Umeclidinium wie auch Vilanterol sind Substrate des Transporters P-Glykoprotein (P-gp). Bei gesunden Probanden wurde der Einfluss von Verapamil (240 mg einmal täglich) – einem mässiggradigen Hemmer des P-Glykoprotein (P-gp) – auf die Pharmakokinetik von Umeclidinium und Vilanterol im Steady State untersucht. Es wurde keine Auswirkung von Verapamil auf die Cmax von Umeclidinium oder Vilanterol beobachtet. Es wurde eine ca. 1,4-fache Erhöhung der AUC von Umeclidinium, aber keine Auswirkung auf die AUC von Vilanterol beobachtet.
Es werden jedoch keine klinisch relevanten Wechselwirkungen erwartet, wenn Trelegy Ellipta gleichzeitig mit P-gp-Hemmern verwendet wird.
Arzneimittel, die bekanntermassen eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken
Wie bei anderen Beta-2-Agonisten besteht theoretisch das Risiko, dass Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern können, zu einer pharmakodynamischen Interaktion mit dem in Trelegy Ellipta enthaltenen Vilanterol führen und das mögliche Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöhen können. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewisse Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Trelegy Ellipta an Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von Beta-2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.
Die gleichzeitige Verabreichung von L-Dopa, L-Thyroxin und Oxytocin kann die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika negativ beeinflussen.
Hypokaliämie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken.
Sonstige lang wirksame Anticholinergika und lang wirksame Beta-2-adrenerge Agonisten
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mit anderen langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten oder langwirksamen Beta-2-adrenergen Agonisten ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen, da sie die unerwünschten Wirkungen potenzieren könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).
Schwangerschaft
Zur Anwendung bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor.
Aus tierexperimentellen Studien ist eine Reproduktionstoxizität nach Verabreichung von Beta-2-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden bekannt (vgl. «Präklinische Daten»).
Trelegy Ellipta darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Stillzeit
Zur Ausscheidung von Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol bzw. ihren Metaboliten in die Muttermilch liegt nur eingeschränktes Datenmaterial vor. Andere Kortikosteroide, Anticholinergika und Beta-2-adrenergen Agonisten sind jedoch in der Muttermilch nachweisbar.
Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung mit Trelegy Ellipta eingestellt werden.
Es wurden keine spezifischen Studien zum Einfluss von Trelegy Ellipta auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Das Sicherheitsprofil von Trelegy Ellipta basiert auf 3 klinischen Phase III-Studien.
Die erste Studie (CTT116853, FULFIL mit aktiver Kontrolle) schloss Sicherheitsdaten von 911 Patienten mit COPD ein, die einmal täglich über bis zu 24 Wochen Trelegy 92/55/22 erhielten, darunter 210 Patienten, die Trelegy 92/55/22 einmal täglich über bis zu 52 Wochen erhielten.
Die zweite Studie umfasste Sicherheitsdaten aus einer bis zu 24-wöchigen, jeweils einmal täglichen Behandlung von 527 COPD-Patienten unter Trelegy 92/55/22 und von 528 COPD-Patienten unter Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 µg + Umeclidinium 55 µg (Studie 200812).
Die dritte Studie (CTT116855, IMPACT mit 2 aktiven Kontrollen) schloss Sicherheitsdaten von 4151 Patienten mit COPD ein, die einmal täglich über bis zu 52 Wochen Trelegy 92/55/22 erhielten.
Bei unterschiedlichen Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen zwischen den Studien ist nachstehend jeweils die höhere Inzidenz angegeben.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (> 1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Nasopharyngitis (15%).
Häufig: Pneumonie*, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Influenza, virale Atemwegsinfektion, Candidose von Mund und Rachen, Harnwegsinfektionen.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Dysgeusie.
Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Tachykardie, Vorhofflimmern.
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Häufig: Husten, oropharyngeale Schmerzen, Dysphonie.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Obstipation.
Gelegentlich: Mundtrockenheit.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen.
Gelegentlich: Frakturen.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Ereignisse
* Pneumonien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Bei insgesamt 1810 Patienten mit fortgeschrittener COPD (mittlerer FEV1 postbronchodilatorisch beim Screening 45% des Vorhersagewertes, Standardabweichung SD 13%), von denen es bei 65% im Jahr vor Studieneintritt (Studie CTT 116853) zu einer mittelschweren bis schweren COPD-Exazerbation gekommen war, war die Inzidenz von Pneumonien bei Patienten, die Trelegy Ellipta erhielten (20 Patienten, 2%), höher als bei denjenigen Patienten, die Budesonid/Formoterol erhielten (7 Patienten, <1%). Eine hospitalisierungsbedürftige Pneumonie trat bis Woche 24 bei 1% der Patienten unter Trelegy Ellipta und <1% der Patienten unter Budesonid/Formoterol auf. Ein tödlicher Fall von Pneumonie wurde bei einem Patienten berichtet, der Trelegy Ellipta erhielt. In einer Untergruppe von 430 Patienten, die bis zu 52 Wochen behandelt wurden, lag die berichtete Inzidenz von Pneumonien sowohl im Trelegy-Arm und als auch im Budesonid/Formoterol-Arm bei 2%.
In einer 52-wöchigen Studie an insgesamt 10'355 COPD-Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen bis schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten (durchschnittliches FEV1 nach Bronchodilatator beim Screening 46% des Sollwerts, SD 15%) (Studie CTT116855), betrug die Inzidenz von Pneumonien unter Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (n = 4'151) 8%, unter Fluticasonfuroat/Vilanterol (n = 4'134) 7% und unter Umeclidinium/Vilanterol (n = 2'070) 5%. Zu einer Pneumonie mit tödlichem Verlauf kam es bei 12 von 4'151 Patienten (3,5 pro 1'000 Patientenjahre) unter Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol, 5 von 4'134 Patienten (1,7 pro 1'000 Patientenjahre) unter Fluticasonfuroat/Vilanterol und bei 5 von 2'070 Patienten (2,9 pro 1'000 Patientenjahre) unter Umeclidinium/Vilanterol.
Die Inzidenz von Pneumonien unter Trelegy Ellipta ist mit derjenigen vergleichbar, die mit FF/VI 100/25 in klinischen Studien zu COPD beobachtet wurde.
Post-Marketing Daten:
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angiooedem, Urtikaria und Rash.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Nicht bekannt: Angst.
Störungen des Nervensystems
Nicht bekannt: Tremor.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Glaukom, Augenschmerzen.
Nicht bekannt: erhöhter Augeninnendruck.
Funktionsstörungen des Herzens
Nicht bekannt: Palpitationen.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Nicht bekannt: Muskelkrämpfe.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Urinretention, Dysurie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu einer Überdosierung von Trelegy Ellipta vor.
Anzeichen und Symptome
Im Falle einer Überdosierung von Trelegy Ellipta kann es zu Anzeichen und Symptomen kommen, die den pharmakologischen Wirkungen der einzelnen Komponenten entsprechen, einschliesslich der Wirkungen, die bei einer Überdosierung anderer Beta-2-adrenergen Agonisten oder Anticholinergika beobachtet werden, sowie der bekannten Klasseneffekte der inhalativen Kortikosteroide (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).
Behandlung
Für die Überdosierung von Trelegy Ellipta ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.
Die kardioselektive β-Blockade kommt nur bei einer schweren Vilanterol-Überdosierung mit ernsten klinischen Symptomen in Betracht, die nicht auf unterstützende Massnahmen anspricht. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Bronchospasmen ist beim Einsatz kardioselektiver β-Blocker Vorsicht geboten.
Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern zutreffend, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.
ATC-Code
R03AL08
Wirkungsmechanismus
Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol sind Vertreter dreier unterschiedlicher Arzneimittelklassen: ein synthetisches Kortikosteroid, ein langwirksamer Muskarinrezeptorantagonist (auch als LAMA oder Anticholinergikum bezeichnet) und ein selektiver, langwirksamer Beta2-adrenerger Agonist.
Fluticasonfuroat (FF)
FF ist ein Kortikosteroid mit hochpotenter antiinflammatorischer Wirksamkeit. Der genaue Wirkmechanismus, über den FF die COPD-Symptomatik beeinflusst, ist nicht bekannt. Kortikosteroide haben nachweislich ein breites Wirkungsspektrum auf unterschiedliche Zellarten (z.B. Eosinophile, Makrophagen, Lymphozyten) und Mediatoren (z.B. die am Entzündungsgeschehen beteiligten Zytokine und Chemokine).
Umeclidinium (UMEC)
Umeclidinium ist ein langwirksamer Muskarin-Rezeptor-Antagonist (bzw. ein Anticholinergikum). Umeclidinium wirkt bronchodilatatorisch durch kompetitive Hemmung der Bindung von Acetylcholin an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren der glatten Muskulatur der Atemwege. Es zeigt in vitro eine langsame Reversibilität am menschlichen muskarinischen Rezeptor vom Subtyp M3 und in vivo in präklinischen Modellen eine lange Wirkdauer bei direkter Lungenanwendung.
Vilanterol (VI)
VI ist ein selektiver, langwirkender Beta-2-adrenerger Agonist (LABA).
Die pharmakologischen Wirkungen von Beta-2-adrenergen Agonisten wie VI beruhen zumindest teilweise auf der Stimulation der intrazellulären Adenylatzyklase, dem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem Adenosin-3′,5′-monophosphat (cAMP) katalysiert. Erhöhte cAMP-Konzentrationen bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur und hemmen die Freisetzung von Mediatoren der Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp aus Zellen, insbesondere aus Mastzellen.
Pharmakodynamik
Kardiovaskuläre Effekte
Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde nicht in einer speziellen («thorough») QT-Studie (TQT) untersucht. TQT-Studien zu FF/VI und UMEC/VI zeigten bei klinischen Dosen von FF, UMEC und VI keine klinisch relevanten Wirkungen auf das QT-Intervall (siehe unten).
Die Wirkung von Umeclidinium/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde in einer Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten QT-Studie mit einmal täglicher Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg oder 500/100 µg über 10 Tage an 103 gesunden Probanden untersucht. Die maximale mittlere Differenz bei Verlängerungen des QT-Intervalls (korrigiert nach der Fridericia-Methode, QTcF) gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 4,3 (90% KI=2,2 bis 6,4) Millisekunden 10 Minuten nach der Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg und 8,2 (90% KI:6,2, 10,2) Millisekunden 30 Minuten nach der Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 500/100 µg. Mit der Umeclidinium/Vilanterol 125/25-µg-Dosis wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls (korrigiert nach der Fridericia-Methode) beobachtet. Ausserdem wurden bei 281 Patienten, die Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg einmal täglich über 12 Monate erhielten, im 24-Stunden-Holter-Monitoring keine klinisch signifikanten Wirkungen von Umeclidinium/Vilanterol auf den Herzrhythmus beobachtet.
Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, Placebo- und aktiv-kontrollierten Crossover-Studie mit mehreren Dosen an 85 gesunden Probanden untersucht. Die maximale mittlere Differenz (95% obere Konfidenzgrenze) des QTcF gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 4,9 (7,5) Millisekunden bzw. 9,6 (12,2) Millisekunden 30 Minuten nach der Gabe von Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 µg bzw. Fluticasonfuroat/Vilanterol 800/100 µg. Eine dosisabhängige Erhöhung der Herzfrequenz wurde ebenfalls beobachtet. Die maximale mittlere Differenz (95% obere Konfidenzgrenze) der Herzfrequenz gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 7,8 (9,4) Schlägen/Min. bzw. 17,1 (18,7) Schlägen/Min. 10 Minuten nach der Gabe von Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 µg bzw. Fluticasonfuroat/Vilanterol 800/100 µg.
Bei den zentral ausgewerteten EKGs von 911 Patienten mit COPD, die Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol bis zu 24 Wochen erhielten, und in einer Subgruppe von 210 Patienten, die bis zu 52 Wochen exponiert waren, wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf das QTc-Intervall beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Studie 1
Die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) als einmal tägliche Behandlung bei Patienten mit einer klinischen Diagnose einer COPD wurde in einer Untergruppe von Patienten in einer 24-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit Verlängerung auf bis zu 52 Wochen untersucht (CTT116853, FULFIL).
Die einmal tägliche Gabe von FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (definiert als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Talspiegel-FEV1 in Woche 24; ko-primärer Endpunkt) im Vergleich mit zweimal täglich verabreichtem Budesonid/Formoterol (BUD/FOR) 400/12 µg (siehe Tabelle 2). Die bronchodilatorische Wirkung von FF/UMEC/VI war ab dem ersten Behandlungstag erkennbar und blieb über die 24-wöchige Behandlungsphase erhalten.
In Woche 24 zeigte FF/UMEC/VI eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber BUD/FOR bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL), gemessen anhand des Gesamtscores des St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) (ko-primärer Endpunkt), der SGRQ-Responder-Auswertung, dem Score des COPD Assessment Test (CAT) und der CAT-Responderauswertung, der Atemsymptome gemäss des Scores und Subskalenscores der Evaluating Respiratory Symptoms in COPD Skala (E-RSTM: COPD) über die Wochen 21-24, der Atemnot auf der Grundlage des Transitional Dyspnoea Index (TDI) Focal Score in Woche 24 sowie der verwendeten Bedarfsmedikation, gemessen anhand der mittleren Zahl von Anwendungen pro Tag über die Wochen 1-24 (siehe Tabelle 1).
FF/UMEC/VI zeigte eine statistisch signifikante Reduktion bei der jährlichen Rate von mittelschweren /schweren Exazerbationen (z.B. erforderliche Behandlung mit Antibiotika oder Kortikosteroiden oder Hospitalisierung; extrapoliert aus Daten bis zu Woche 24) gegenüber BUD/FOR. Unter FF/UMEC/FI wurde eine Reduktion des Risikos einer mittelschweren/schweren Exazerbation gegenüber BUD/FOR beobachtet (auf der Grundlage der Auswertung der Zeit bis zur ersten Exazerbation) (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte bis zu Woche 24 (Studie CTT116853)
Studie CTT116853 | FF/UMEC/VI | BUD/FOR | Vergleich mit BUD/FOR | |
Behandlungs- | Behandlungs- | |||
Talspiegel-FEV1 (L) in Woche 24, Änderung der Kleinstquadratmittelwerte gegenüber dem Ausgangswert (SE)a, b | 0,142 (0,0083) | -0,029 (0,0085) | 0,171 | - |
SGRQ-Gesamtscore in Woche 24, Änderung der Kleinstquadratmittelwerte gegenüber dem Ausgangswert (SE)a, c | -6,6 (0,45) | -4,3 (0,46) | -2,2 | - |
a Ko-primäre Endpunkte b Statistisch signifikanter Behandlungsunterschied für FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR, auch in den Wochen 2, 4 und 12 beobachtet c Statistisch signifikanter Behandlungsunterschied für FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR, auch in Woche 4 beobachtet Abkürzungen: 2x tgl.=zweimal täglich; BUD=Budesonid; FOR=Formoterol; KI= Konfidenzintervall; FEV1= forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde; L= Liter; µg= Mikrogramm; n= Anzahl im Intent-to-treat-Kollektiv; 1x tgl.= einmal täglich; SE= Standardfehler; SGRQ=St George's Respiratory Questionnaire; | ||||
Die Ergebnisse der Lungenfunktion, HRQoL, Symptome und Exazerbationen nach bis zu 52 Behandlungswochen in einer Untergruppe von Patienten (n=430) waren mit den Ergebnissen nach bis zu 24 Wochen vergleichbar.
Studie 2 (CTT116855, IMPACT)
Die langfristige Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) einmal täglich bei COPD-Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen oder schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten wurde im Rahmen einer 52-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie gegenüber den Fixkombinationen Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI 100/25 µg) und Umeclidinium/Vilanterol (UMEC/VI 62,5/25 µg) (Randomisierung im Verhältnis 2:2:1) beurteilt (Studie CTT116855, IMPACT).
Die Patienten unter Behandlung mit FF/UMEC/VI zeigten gegenüber FF/VI und UMEC/VI einen statistisch signifikanten Rückgang der jährlichen Inzidenz von mässigen/schweren Exazerbationen unter der Behandlung (primärer Endpunkt). Die Ergebnisse für den Wirksamkeitsendpunkt sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte (Studie CTT116855)
| FF/UMEC/VI | FF/VI | UMEC/VI | FF/UMEC/VI | FF/UMEC/VI |
Inzidenz mässiger/schwerer Exazerbationena | |||||
Exazerbationen/Jahr | 0,91 | 1,07 | 1,21 |
|
|
Inzidenzrückgang (%) |
|
|
| 15% | 25% |
95%-KI |
|
|
| 10; 20 | 19; 30 |
p-Wert |
|
|
| p <0,001 | p <0,001 |
Zeit bis zur ersten mässigen/schweren Exazerbation | |||||
Patienten mit einem Ereignis (%) | 47% | 49% | 50% |
|
|
Risikosenkung (%) |
|
|
| 14,8% | 16,0% |
95%-KI |
|
|
| 9,3; 19,9 | 9,4; 22,1 |
p-Wert |
|
|
| p <0,001 | p <0,001 |
Inzidenz schwerer Exazerbationen | |||||
Exazerbationen/Jahr | 0,13 | 0,15 | 0,19 |
|
|
Inzidenzrückgang (%) |
|
|
| 13% | 34% |
95%-KI |
|
|
| -1; 24 | 22; 44 |
p-Wert |
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| p = 0,064 | p <0,001 |
Talspiegel-FEV1 (L) nach 52 Wochen | |||||
LS-Mittelwert-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (SE) | 0,094 | -0,003 | 0,040 |
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Behandlungsunterschied |
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| 0,097 | 0,054 |
95%-KI |
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| 0,085; 0,109 | 0,039; 0,069 |
p-Wert |
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| p <0,001 | p <0,001 |
SGRQ-Gesamtscore in Woche 52 | |||||
LS-Mittelwert-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (SE) | -5,5 | -3,7 | -3,7 |
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Behandlungsunterschied |
|
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| -1,8 | -1,8 |
95%-KI |
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| -2,4; -1,1 | -2,6; -1,0 |
p-Wert |
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| p <0,001 | p <0,001 |
KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches 1-Sekunden-Volumen; L = Liter; LS = Kleinstquadrat (least squared); n = Anzahl in der Intent-to-treat-Population; SE = Standardfehler (standard error); SGRQ = St. George's Respiratory Questionnaire. a Primärer Endpunkt | |||||
Die Wirkungen auf die Lungenfunktion, bezogen auf das Talspiegel-FEV1 (Änderung des Talspiegel-FEV1 gegenüber dem Ausgangswert), von FF/UMEC/VI im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI wurden zu allen Erhebungszeitpunkten im Verlauf der 52-wöchigen Studie beobachtet (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1: Änderung des Kleinstquadrat-Mittelwerts des Talspiegel-FEV1 gegenüber dem Ausgangswert (L)
Wirksamkeit aus weiteren unterstützenden Studien
Studie 200812 war eine 24-wöchige Nichtinferioritätsstudie (n = 1055), in der Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) aus einem Einzelinhalator und Fluticasonfuroat/Vilanterol (100/25 µg) + Umeclidinium (62,5 µg) als Mehrinhalator-Koadministrationstherapie, jeweils einmal täglich, bei Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen bis schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten verglichen wurden. In dieser Studie war FF/UMEC/VI nicht inferior vs FF/VI + UMEC in Bezug auf die Verbesserung der Baseline Talspiegel-FEV1 in Woche 24. Die vorgegebene Nichtinferioritätsschwelle lag bei 50 ml.
Umeclidinium mit Fluticasonfuroat/Vilanterol
In zwei 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien (200109 und 200110) führte Umeclidinium (62,5 µg) zusätzlich zu Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI) (100/25 µg) einmal täglich gegenüber Placebo plus FF/VI bei erwachsenen Patienten mit klinisch diagnostizierter COPD zu statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserungen im primären Endpunkt des Talspiegel-FEV1 an Tag 85 (124 ml [95%-KI: 93; 154]; p<0,001) in Studie 200109 und 122 ml [95% KI: 91, 152, p<0,001] in Studie 200110).
12-monatige Studie mit Fluticasonfuroat/Vilanterol
In zwei 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien (HZC102970 und HZC102871) wurde die jährliche Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr bei Patienten mit klinischer COPD-Diagnose verglichen, die mit FF/VI oder mit Vilanterol einmal täglich behandelt wurden. Die Ergebnisse einer integrierten Auswertung beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit FF/VI 100/25 µg einmal täglich zu einer 27%igen Reduktion der jährlichen Rate von mittelschweren/schweren COPD-Exazerbationen gegenüber Vilanterol führten (95% KI: 16, 37 [p<0,001]). Reduktionen des Risikos mittelschwerer/schwerer Exazerbationen (basierend auf der Auswertung der Zeit bis zur ersten Exazerbation) und der Rate der Exazerbationen, die den Einsatz von Kortikosteroiden erfordern, wurden auch unter einmal täglich FF/VI 100/25 µg gegenüber Vilanterol beobachtet.
Bei der Gabe von Fluticasonfuroat (FF), Umeclidinium (UMEC) und Vilanterol (VI) in Kombination als Inhalation über einen einzigen Inhalator bei gesunden Probanden war die Pharmakinetik jeder einzelnen Komponente mit derjenigen vergleichbar, die beobachtet wurde, wenn jeder Wirkstoff entweder als Fluticasonfuroat/Vilanterol-Kombination, Umeclidinium/Vilanterol-Kombination oder jede Komponente als Monotherapie verabreicht wurde.
Populations-PK-Analysen für FF/UMEC/VI wurden aus kombinierten PK Daten von 821 COPD-Patienten aus 3 Phase III Studien durchgeführt. Die systemischen Wirkstoffspiegel (Steady-state Cmax und AUC) von FF, UMEC und VI nach Verabreichung von FF/UMEC/VI in einem Inhalator (Dreierkombination) lagen in einem ähnlichen Bereich, der für die Verabreichung von FF/VI plus UMEC in zwei Inhalatoren, für die Verabreichung der Zweierkombinationen (FF/VI und UMEC/VI) sowie für die Verabreichung in getrennten Inhalatoren (FF, UMEC und VI) beobachtet wurde.
Eine populationskinetische Analyse zeigte bei Gabe von FF/VI im Vergleich zur Gabe von FF/UMEC/VI eine höhere scheinbare Clearance (CL/F) für FF (1.42, 95% CI 1.38, 1.45); dies ist in der Regel klinisch aber kaum relevant.
Absorption
Fluticasonfuroat
Nach der Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mittels Inhalation an gesunde Probanden trat die Fluticasonfuroat-Cmax nach 15 Minuten auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat bei inhalativer Verabreichung als Fluticasonfuroat/Vilanterol lag im Mittel bei 15,2%, primär aufgrund der Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach wiederholter Gabe von inhaliertem Fluticasonfuroat/Vilanterol wurde innerhalb von 6 Tagen ein Steady-state mit bis zu 1,6-facher Akkumulation erreicht.
Umeclidinium
Nach der Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mittels Inhalation an gesunde Probanden trat die Umeclidinium-Cmax nach 5 Minuten auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Umeclidinium lag im Durchschnitt bei 13%, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach wiederholter Gabe von inhaliertem Umeclidinium wurde innerhalb von 7-10 Tagen ein Steady-state mit bis zu 2-facher Akkumulation erreicht.
Vilanterol
Nach der Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mittels Inhalation an gesunde Probanden trat die Vilanterol-Cmax nach 7 Minuten auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Vilanterol lag im Durchschnitt bei 27%, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach wiederholter Gabe von inhaliertem Fluticasonfuroat/Vilanterol wurde innerhalb von 6 Tagen ein Steady-state mit bis zu 1,5-facher Akkumulation erreicht.
Distribution
Fluticasonfuroat
Nach intravenöser Verabreichung von Fluticasonfuroat an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 661 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma bei >99,6%.
Umeclidinium
Nach intravenöser Verabreichung von Umeclidinium an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 86 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt bei 89%.
Vilanterol
Nach intravenöser Verabreichung von Vilanterol an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 165 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt bei 94%.
Metabolismus
Fluticasonfuroat
In-vitro-Studien zeigten, dass Fluticasonfuroat im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert wird und ein Substrat für den P-Glycoprotein- (P-gp-) Transporter ist. Fluticasonfuroat wird primär durch Hydrolyse der S-Fluormethylcarbothioat-Gruppe zu Metaboliten metabolisiert, die eine signifikant verminderte kortikosteroide Aktivität haben. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.
Umeclidinium
In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidinium im Wesentlichen von CYP2D6 metabolisiert wird und ein Substrat für den P-gp-Transporter ist. Die primären Stoffwechselwege für Umeclidinium sind oxidativ (Hydroxylierung, O-Dealkylierung), gefolgt von einer Konjugation (Glukuronidierung, etc.), was zu einer Reihe von Metaboliten führt, die entweder eine verminderte pharmakologische Aktivität besitzen oder für die die pharmakologische Aktivität nicht untersucht wurde. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.
Vilanterol
In-vitro-Studien zeigten, dass Vilanterol im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert wird und ein Substrat für den P-gp-Transporter ist. Die primären Stoffwechselwege sind O-Dealkylierung zu einer Reihe von Metaboliten mit signifikant verminderter Beta1- und Beta2-agonistischer Aktivität. Die metabolischen Plasmaprofile nach oraler Gabe von Vilanterol in einer Humanstudie mit radioaktiv markierter Substanz deuteten auf einen hohen Firstpass-Stoffwechsel hin. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.
Elimination
Fluticasonfuroat
Die scheinbare Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluticasonfuroat nach Inhalation betrug durchschnittlich 24 Stunden. Nach intravenöser Gabe lag die Eliminationshalbwertzeit bei 15,1 Stunden. Die Plasmaclearance lag nach intravenöser Gabe bei 65,4 Litern/Stunde. Die Harnausscheidung machte ca. 2% der intravenösen Gabe aus. Nach oraler Gabe wurde Fluticasonfuroat vom Menschen hauptsächlich durch Metabolisierung ausgeschieden, wobei die Metaboliten fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden wurden, <1% der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden.
Umeclidinium
Die Plasma-Halbwertzeit von Umeclidinium nach inhalativer Verabreichung über 10 Tage lag im Mittel bei 19 Stunden, wobei im Steady-state 3 bis 4% des Wirkstoffes unverändert im Urin ausgeschieden wurden. Die Plasmaclearance betrug nach intravenöser Gabe 151 Liter/Stunde. Nach intravenöser Gabe wurden ca. 58% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis in den Fäzes und ca. 22% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung des vom Wirkstoff stammenden Materials in den Fäzes nach intravenöser Verabreichung deutet auf eine Ausscheidung in die Galle hin. Nach oraler Gabe wurden 92% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis primär in den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1% der oral verabreichten Dosis (1% der wiedergefundenen Radioaktivität) wurden im Urin ausgeschieden, was auf eine unbedeutende Resorption nach oraler Gabe hindeutet.
Vilanterol
Die Vilanterol-Plasmaeliminationshalbwertzeit nach inhalierter Verabreichung über 10 Tage lag im Durchschnitt bei 11 Sunden. Die Plasmaclearance von Vilanterol lag nach intravenöser Gabe bei 108 Litern/Stunde. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Vilanterol wurden 70% der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 30% in den Fäzes ausgeschieden. Die Elimination von Vilanterol erfolgte primär mittels Exkretion von Metaboliten im Urin und in den Fäzes.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
An gesunden Probanden wurde eine Studie mit wiederholter Gabe der Kombination von Fluticasonfuroat/Vilanterol (200/25 µg) und Ketoconazol (400 mg), einem starken CYP3A4- und P-gp-Hemmer, durchgeführt. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die mittlere Fluticasonfuroat-AUC(0-24) und -Cmax um 36% bzw. 33%. Die erhöhte Fluticasonfuroat-Exposition ging mit einer Reduktion des gewichteten mittleren Serumcortisolspiegels von 0-24 Stunden um 27% einher. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die mittlere Vilanterol-AUC(0-24) und -Cmax um 65% bzw. 22%. Die erhöhte Vilanterol-Exposition war nicht mit einem Anstieg von für Beta-2-adrenerge Agonisten typische systemische Wirkungen auf die Herzfrequenz oder den Kaliumspiegel im Blut verbunden.
Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol sind Substrate von P-gp. Eine Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe an gesunden Probanden, die Umeclidinium/Vilanterol oder Umeclidinium sowie den P-gp- und mittelstarken CYP3A4-Hemmer Verapamil (240 mg) erhielten, zeigte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vilanterol oder Umeclidinium.
Die Wirkung eines schlechten CYP2D6-Metabolisierer-Genotyps auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde an gesunden Probanden (normale CYP2D6-Metabolisierer und schlechte CYP2D6-Metabolisierer) untersucht. Es wurde kein klinisch bedeutender Unterschied bei der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium (500 µg, was dem 8-fachen der therapeutischen Dosis entspricht) nach wiederholter inhalativer Verabreichung an normale und schlechte CYP2D6-Metabolisierer beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n = 821) wurde der Einfluss demographischer Kovariablen (Hautfarbe/ethnische Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht, Gewicht) auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol untersucht. Nieren- und Leberfunktionseinschränkungen wurden in separaten Studien untersucht.
Ältere Patienten
Es wurden keine klinisch relevanten Wirkungen beobachtet, die eine Dosisanpassung aufgrund des Alters erfordern würden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geprüft. Es wurden allerdings Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol und Umeclidinium/Vilanterol durchgeführt.
Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von FF/VI geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-adrenerge Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
Eine Studie an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die Umeclidinium/Vilanterol erhielten, ergab keine Hinweise auf eine Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium oder Vilanterol (Cmax und AUC). Es wurden In-vitro-Proteinbindungsstudien mit Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden durchgeführt, in denen es keine klinisch signifikanten Hinweise auf eine veränderte Proteinbindung gab.
Die Auswirkungen der Hämodialyse wurden nicht untersucht.
Eingeschränkte Leberfunktion
Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geprüft. Es wurden allerdings Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol und Umeclidinium/Vilanterol durchgeführt.
Nach wiederholter Gabe von FF/VI über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen FF-Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC(0-24)). Der Anstieg der systemischen FF-Exposition unter FF/VI 200/25 µg bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34% im Vergleich zu lebergesunden Personen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh C), welche die niedrige Dosis von FF/VI 100/12.5 µg erhielten, zeigte sich keine Reduktion des Serum-Cortisolspiegels (10% Anstieg der Serum-Cortisolkonzentration).
Nach wiederholter Gabe von FF/VI über einen Zeitraum von 7 Tagen wurde bei Personen mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) kein signifikanter Anstieg der systemischen Exposition gegenüber VI (Cmax und AUC) beobachtet.
Im Vergleich zu Lebergesunden waren hinsichtlich der β-adrenergen systemischen Wirkungen (Herzfrequenz oder Serum-Kalium-Konzentrationen) keine klinisch relevanten Wirkungen bei Patienten mit leichter bis mässiger (VI 25 µg) oder schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (VI 12,5 µg) feststellbar.
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ergaben sich keine Hinweise auf eine Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium oder Vilanterol (Cmax und AUC). Es wurden In-vitro-Proteinbindungsstudien mit Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden durchgeführt, in denen es keine klinisch signifikanten Hinweise auf eine veränderte Proteinbindung gab.
Umeclidinium wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung geprüft.
Geschlecht, Körpergewicht und BMI
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund von Geschlecht, Gewicht oder Body Mass Index beobachtet, die eine Dosisanpassung erfordern würden.
Ethnizität
Bei ostasiatischen Patienten mit COPD (japanischer und ostasiatischer Herkunft) (n=113), die FF/UMEC/VI erhielten, lagen die Schätzungen der Fluticasonfuroat-AUCss im Durchschnitt 30% höher als bei kaukasischen Probanden. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass diese höhere systemische Exposition klinisch relevante Auswirkungen auf die Cortisol-Serum-Konzentration und die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin hat. Bei COPD-Patienten war kein Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Umeclidinium oder Vilanterol feststellbar.
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol aufgrund der Ethnizität beobachtet, die eine Dosisanpassung erfordern würden.
Sonstige besondere Patientengruppen
Bezüglich anderer Patientencharakteristika ergab eine Studie an schlechten CYP2D6-Metabolisierern keinen Hinweis auf eine klinisch signifikante Wirkung des genetischen CYP2D6-Polymorphismus auf die systemische Exposition gegenüber Umeclidinium.
Die pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen, die in den präklinischen Studien unter Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol beobachtet wurden, entsprechen den für Glukokortikoide, Muskarinrezeptorantagonisten bzw. Beta2-adrenergen Agonisten charakteristischen Wirkungen. Die kombinierte Verabreichung von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol an Hunde führte zu keiner signifikanten neuen Toxizität oder einer schweren Verstärkung der erwarteten Wirkungen von Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol allein.
Karzinogenität, Mutagenität
FF hat sich in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien bei der Ratte bzw. der Maus mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – 1.4 bzw. 2.9 derjenigen von Menschen entsprechen, die Fluticasonfuroat 100 µg erhalten, als nicht karzinogen erwiesen.
Umeclidinium erwies sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem ≥ 20- (Maus) bzw. ≥ 17-fachen (Ratte) der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg entsprechen, als nicht karzinogen.
Aus Genotoxizitätsstudien geht hervor, dass VI keine genotoxischen Risiken für den Menschen birgt. Im Einklang mit den Ergebnissen für andere Beta-2-adrenerge Agonisten wurden für VI in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe proliferative Wirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie auf die Hypophyse bei der Ratte beobachtet. Ein Anstieg der Tumorinzidenz wurde bei der Ratte bzw. der Maus bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 0.9-fachen bzw. 22-fachen der humanen klinischen Exposition bei Vilanterol 25 µg entsprechen, nicht beobachtet.
Reproduktionstoxikologie
Weder FF, noch UMEC oder VI hatten unerwünschte Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität in Ratten.
FF hat sich bei der Ratte bzw. beim Kaninchen als nicht teratogen erwiesen, führte aber bei maternotoxischer inhalativer Dosierung bei Ratten zu einer Entwicklungsverzögerung und bei Kaninchen zum Abort. Wirkungen auf die Entwicklung von Ratten wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 6.6-fachen der humanen Exposition bei 100 µg entsprechen, nicht beobachtet. Fluticasonfuroat hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die prä- oder postnatale Entwicklung bei Ratten.
Umeclidinium war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In einer prä- und postnatalen Studie bewirkte eine subkutane Verabreichung von Umeclidinium an Ratten eine verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme bei Muttertieren und leicht verringertes Körpergewicht der Jungen vor dem Abstillen, wenn die Muttertiere eine Tagesdosis von 180 µg/kg erhielten (bezogen auf die AUC ca. das 61-fache der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg).
VI erwies sich bei der Ratte als nicht teratogen. In Inhalationsstudien an Kaninchen rief VI ähnliche Wirkungen hervor wie andere Beta-2-adrenerge Agonisten (Gaumenspalten, offene Augenlider, Fusion der Sternebrae und verbogene Gliedmassen/Rotationsdeformitäten). Bei subkutaner Gabe wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 62-fachen der menschlichen Exposition bei Vilanterol 25 µg entsprechen, keine Wirkungen beobachtet.
VI führte bei der Ratte nicht zu unerwünschten Wirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Haltbarkeit nach Öffnen des Schutzbehälters: 6 Wochen
Das Datum, an dem der Schutzbehälter geöffnet worden ist, sollte auf der Etikette des Inhalators vermerkt werden, sobald dieser aus dem Schutzbehälter genommen wurde.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Bei Lagerung im Kühlschrank soll der Inhalator vor der Anwendung mindestens eine Stunde lang auf Raumtemperatur gebracht werden.
Der Foliendeckel darf erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch des Inhalators entfernt werden.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung des Ellipta-Inhalators
Für eine ausführliche Anleitung zur Handhabung von Trelegy Ellipta siehe Packungsbeilage.
Der Ellipta-Inhalator wird mit einem Trockenmittelpäckchen in einer Schale aus Verbundfolie dargereicht. In der Schale ist der Inhalator vor Feuchtigkeit geschützt; sie sollte daher erst unmittelbar vor der erstmaligen Anwendung geöffnet werden. Nach dem Öffnen muss das Trockenmittel-Päckchen entsorgt werden.
Der Inhalator ist bei der Entnahme aus der Hülle in geschlossener Position. Öffnen Sie ihn nicht, bevor Sie bereit sind, eine Dosis zu inhalieren.
Wird die Schutzabdeckung des Ellipta-Inhalators geöffnet und geschlossen, ohne das Arzneimittel zu inhalieren, ist diese Dosis verloren. Die Dosis verbleibt zwar sicher im Inhalator, kann jedoch nicht mehr inhaliert werden. Die versehentliche Verabreichung einer zu hohen oder einer doppelten Dosis in einem Inhalationsvorgang ist dadurch ausgeschlossen.
Eine Überprüfung der korrekten Funktion oder eine besondere Vorbereitung des Ellipta-Inhalators vor der erstmaligen Anwendung sind nicht erforderlich.
Wichtiger Hinweis
Der Dosenzähler zeigt die Zahl der noch verbleibenden Dosen an. Vor der ersten Verwendung des Inhalators zeigt der Zähler genau 30 Dosen an. Er zählt bei jeder Öffnung der Abdeckung um 1 herunter. Wenn weniger als 10 Dosen übrig sind, wird der Zähler auf einer Hälfte rot. Nachdem die letzte Dosis inhaliert ist, ist der Zähler zur Hälfte rot und die Zahl 0 wird angezeigt. Der Inhalator ist nun leer. Wenn danach die Abdeckung geöffnet wird, wechselt der Zähler von halbrot auf ganz rot.
66808 (Swissmedic)
TRELEGY ellipta inh plv 92/55/22mcg 30 dos, EFP 64.92, PP 87.00 [B, SL, SB 10%]
TRELEGY ellipta inh plv 92/55/22mcg 3 x 30 dos, EFP 194.75, PP 228.20 [B, SL, SB 10%]
GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee
Mai 2023