Wirkstoff

Damoctocog alfa Pegol (PEGylierter B-Domänen-deletierter rekombinanter humaner Gerinnungsfaktor-VIII [PEG-BDD-rFVIII]).

Hilfsstoffe

Pulver: Saccharum, Histidinum, Glycinum, Natrii chloridum 4.7 mg, Calcii chloridum dihydricum, Polysorbat 80 (aus genetisch verändertem Mais, Zea mays, hergestellt), acidum aceticum glaciale q.s. ad pH.

Lösungsmittel

2.5 ml Aqua ad injectabilia.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zu 250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE oder 3000 IE pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution enthält die gebrauchsfertige Lösung 100 IE/ml, 200 IE/ml, 400 IE/ml, 800 IE/ml oder 1200 IE/ml. Die Aktivität (IE) wird anhand des in der Europäischen Pharmakopöe beschriebenen chromogenen Tests bestimmt.

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten (PTPs) ≥12 Jahre mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel).

Jivi enthält keinen von Willebrand-Faktor und ist deshalb bei von Willebrand-Jürgens-Syndrom nicht angezeigt.

Die Dosierung und die Dauer der Faktor-VIII-Substitution richten sich nach dem individuellen Bedarf des Patienten (abhängig vom Gewicht des Patienten, dem Grad des Faktor-VIII-Mangels, Ort und Ausmass der Blutung und gewünschtem Faktor-VIII-Plasmaspiegel).

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosierung basiert auf dem empirischen Befund, dass die Gabe von 1 IE Faktor-VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 1.5% bis 2.5% – bezogen auf den Normalwert – anhebt.

Die klinische Wirkung von Faktor-VIII ist das wichtigste Element, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten. Die maximal empfohlene Dosis pro Injektion beträgt etwa 6000 IE.

Unter bestimmten Umständen können mehr Jivi-Einheiten als berechnet notwendig sein, um zufriedenstellende klinische Ergebnisse zu erzielen. Wird der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht oder wird die Blutung mit der errechneten Dosis nicht beherrscht, ist an das Vorhandensein eines Faktor-VIII-Inhibitors oder eines anti-PEG-Antikörpers zu denken.

Behandlung nach Bedarf

Die erforderliche Dosis wird nach der folgenden Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (% oder IE/dl) × Kehrwert der erwarteten/beobachteten Recovery.

Die für das Erreichen der Hämostase erforderliche Dosierung hängt von der Art und dem Schweregrad der Blutungsepisode ab.

Bei den folgenden Blutungsereignissen darf die Faktor-VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter den (in [% des Normwerts] [IE/dl]) angegebenen Plasma-Aktivitätswert absinken. Die nachstehende Tabelle (Tabelle 1) kann als Dosierungsleitfaden bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen herangezogen werden.

Tabelle 1

Schwere der Blutung/Art des chirurgischen Eingriffs	Benötigter Faktor-VIII-Plasmaspiegel (%) (IE/dl)	Häufigkeit der Dosierung (Stunden)/Behandlungsdauer (Tage)
Blutungen
Kleinere Blutungen (Gelenkblutungen im Frühstadium, kleinere Muskelblutungen, Blutungen im Mundbereich)	20–40	Injektion alle 24-48 Stunden wiederholen, bis die (durch Schmerzen erkennbare) Blutung sistiert bzw. Wundheilung erreicht ist.
Mittelschwere bis schwere Blutungen (ausgeprägte Gelenkblutungen, Muskelblutungen oder Hämatome)	30–60	Injektion alle 24-48 Stunden wiederholen, bis die Schmerzen und Beeinträchtigungen beseitigt sind.
Lebensbedrohliche Blutungen	60–100	Injektion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen, bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist.
Chirurgische Eingriffe
Kleinere Eingriffe einschliesslich Zahnextraktionen	30–60	Injektion alle 24 Stunden; mindestens 1 Tag, bis die Wundheilung erreicht ist.
Grössere Eingriffe	80–100 (prä-und postoperativ)	Injektion alle 12-24 Stunden wiederholen, bis ausreichende Wundheilung erreicht ist; dann für mindestens weitere 7 Tage einen Faktor-VIII-Spiegel von 30%-60% aufrechterhalten.

Therapieüberwachung

Während der Behandlung wird eine angemessene Bestimmung der Faktor-VIII-Spiegel empfohlen, um zu bestätigen, dass adäquate Faktor-VIII-Werte erreicht werden. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor-VIII unterscheiden und unterschiedliche Halbwertszeiten und Recovery aufweisen. In manchen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein. Bei einer auf dem Körpergewicht basierenden Dosierung kann eine Anpassung für unter- oder übergewichtige Patienten erforderlich sein. Besonders bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung des Blutgerinnungsstatus (Faktor-VIII-Aktivität) unerlässlich.

Prophylaxe

Alle Therapieentscheidungen zur Ermittlung des geeigneten Prophylaxeschemas sind gemäss der klinischen Einschätzung auf Basis der Charakteristika und des Therapieansprechens des einzelnen Patienten zu treffen.

Die empfohlene Anfangsprophylaxe ist 30-40 IE/kg 2× pro Woche. Basierend auf der Blutungshäufigkeit des Patienten können 45-60 IE/kg alle 5 Tage angewendet werden.

Jivi kann weiter individuell auf weniger häufigere Dosierung z.B. 60 IE/kg alle 7 Tage eingestellt werden.

Art und Dauer der Anwendung

Jivi wird nach dem Auflösen in dem mitgelieferten Lösungsmittel intravenös verabreicht. Die Injektionsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Ansprechen jedes einzelnen Patienten richten.

Dosierung bei speziellen Patientengruppen

Kinder und Jugendliche:

Jivi ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund eines erhöhten Risikos der Überempfindlichkeitsreaktionen indiziert.

Zuvor unbehandelte Patienten:

Jivi darf nicht bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion/eingeschränkte Leberfunktion:

Eine Dosisanpassung wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz/Leberinsuffizienz in klinischen Studien nicht untersucht.

Gerinnungstests

Bei Verwendung eines einstufigen Gerinnungstests auf Basis der Thromboplastinzeit (activated partial thromboplastin time, aPTT) zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität in Blutproben des Patienten können die Ergebnisse der Faktor-VIII-Aktivität sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auch vom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden, was zu einer Über- oder Unterbewertung der Faktor-VIII-Aktivität führen kann.

Chromogene Tests (nach Europäischer Pharmakopöe) können zur korrekten Messung der Faktor-VIII-Aktivität von Jivi eingesetzt werden, es kann jedoch zu signifikanten Unterschieden zwischen den Ergebnissen des aPTT-basierten einstufigen Gerinnungstests und des chromogenen Tests kommen. Dies ist von Bedeutung, wenn die Faktor-VIII-Aktivität von Jivi überwacht wird, und das Labor und/oder die im Test verwendeten Reagenzien gewechselt werden.

Bei modifizierten Faktor-VIII-Produkten mit verlängerter Halbwertszeit hängen die Ergebnisse der einstufigen Gerinnungstests in hohem Masse vom Referenzstandard und dem verwendeten aPTT-Reagens ab, was zu einer Über- oder Unterbewertung der Faktor-VIII-Aktivität führen kann. Eine Feldstudie hat gezeigt, dass eine genaue Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität von Jivi im Plasma entweder mit einem validierten chromogenen Substrattest oder einem einstufigen Gerinnungstest möglich ist. In dieser Feldstudie wurde die Faktor-VIII-Aktivität von Jivi in Plasmaproben mit spezifischen siliziumbasierten einstufigen Tests (z.B. APTT-SP [Aktivierte partielle Thromboplastinzeit/Synthetisches Phospholipid], STA-PTT [Stago STA-PTT Automate 5]) unterbewertet.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Bekannte Allergien auf Maus- oder Hamsterproteine.

Überempfindlichkeit

Bei Anwendung von Jivi können Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, auftreten.

Die Patienten sind auf die potenziellen frühen Anzeichen für Überempfindlichkeitsreaktionen wie Engegefühl in der Brust, Schwindelgefühl, leichte Hypotonie und Übelkeit während der Injektion hinzuweisen, welche sich zu anaphylaktischen Reaktionen entwickeln können. Eine symptomatische Behandlung der Überempfindlichkeitsreaktion sollte in angemessener Form eingeleitet werden. Allergische oder anaphylaktische Reaktionen erfordern einen sofortigen Abbruch der Injektion. Bei Anaphylaxie sollten die Regeln der aktuellen Standardschocktherapie befolgt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch durch Antikörper gegen PEG hervorgerufen werden (siehe Rubrik unten «Immunantwort auf Polyethylenglykol (PEG)»).

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor-VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind meist gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor-VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in modifizierten Bethesda-Einheiten (BE) quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, ist mit der Exposition gegenüber Blutgerinnungsfaktor-VIII sowie anderen genetischen und umweltbedingten Faktoren korreliert, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. Selten können sich Inhibitoren nach mehr als 100 Expositionstagen entwickeln. Patienten, die mit Faktor-VIII behandelt werden, sollten sorgfältig klinisch überwacht und mittels geeigneter Labortests auf die Entwicklung von Inhibitoren untersucht werden.

Immunantwort auf Polyethylenglykol (PEG)

Hauptsächlich bei Patienten unter 6 Jahren (bei 10 von 44) wurde in den ersten 4 Expositionstagen eine mit anti-PEG-Antikörpern assoziierte klinische Immunantwort beobachtet, die sich in Symptomen einer akuten Überempfindlichkeit und/oder klinischem Wirksamkeitsverlust manifestiert. Ein Patient (1 von 163≥6 Jahren) entwickelte am 4. Expositionstag eine Überempfindlichkeitsreaktion mit assoziiertem Anstieg der anti-PEG-IgM-Antikörper.

Diese klinische Immunantwort war vorübergehend und trat in Abwesenheit von Faktor-VIII-Inhibitoren auf. Die Patienten konnten ihre vorherige wirksame Faktor-VIII-Therapie wiederaufnehmen.

Bei klinischem Verdacht auf Wirksamkeitsverlust des Arzneimittels wird empfohlen, auf das Vorhandensein von FVIII-Inhibitoren und die FVIII-Recovery zu testen.

Ein niedriger Faktor-VIII-Spiegel nach der Injektion ohne nachweisbare FVIII-Inhibitoren deutet darauf hin, dass der Wirksamkeitsverlust wahrscheinlich auf anti-PEG-Antikörper zurückzuführen ist. Jivi ist abzusetzen, und die Patienten sollten auf ein vorher bereits angewendetes wirksames nicht PEGyliertes Faktor-VIII-Produkt umgestellt werden.

Katheterbedingte Infektionen

Katheterbedingte Infektionen können auftreten, wenn Jivi über einen Zentralkatheter (zentralvenösen Zugang, ZVK) verabreicht wird. Solche Infektionen stehen nicht mit dem Arzneimittel an sich im Zusammenhang.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Hämophilie-Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder kardiovaskulären Erkrankungen haben möglicherweise dasselbe Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis wie Nicht-Hämophilie-Patienten, sobald sich ihre Blutgerinnung mit der Faktor-VIII-Behandlung normalisiert hat.

Andere Hinweise

Jivi enthält weniger als 1 mmol Natrium (entsprechend 23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei»

Wechselwirkungen von menschlichen Gerinnungsfaktor-VIII-Produkten mit anderen Arzneimitteln wurden nicht berichtet.

Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionstoxizitätsstudien wurden mit Faktor-VIII nicht durchgeführt.

Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor-VIII während Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Faktor-VIII in Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Fertilität

Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Wiederholte Gaben von Jivi in tierexperimentellen Studien zeigten keine behandlungsbedingten Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (siehe «Präklinische Daten).

Jivi hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste 221 Patienten (148 Patienten ≥12 Jahre, 73 Patienten <12 Jahre) aus drei zulassungsrelevanten Phase-I- und Phase-III-Studien [eine Phase-I-Studie und zwei Phase-III-Studien: PROTECT VIII (Sicherheitspopulation umfasst nicht die rein chirurgischen Fälle, ausser es kam zu einer Inhibitorenentwicklung) und PROTECT Kids]. Bei den 148 Patienten ≥12 Jahren betrug die mediane Verweildauer in der Studie 713 Tage. Die Gesamtzahl der Expositionstage betrug 18432 mit einem Median von 131 Expositionstagen (Spanne: 1 - 309) pro Patient; die mediane Verweildauer von pädiatrischen Patienten <12 Jahren in der Studie betrug 237 Tage mit insgesamt 3219 Expositionstagen und der medianen Anzahl von 53 Expositionstagen (Spanne: 1 - 68) pro Patient.

Die in klinischen Studien am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen (≥5%) bei PTPs waren Kopfschmerzen (13.1%), Husten (8.1%) und Fieber (9.0%).

Die im Rahmen klinischer Studien aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz.

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Dysgeusie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Erythem (beinhaltet Erythem und Erythema multiforme), Ausschlag (beinhaltet Ausschlag und papulösen Ausschlag).

Gelegentlich: Pruritus (Juckreiz).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (beinhaltet Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle und Pruritus an der Gefässpunktionsstelle), Fieber.

Gelegentlich: Hitzewallungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Langzeitstudien zur Sicherheit (Verlängerungs-Studien)

In PROTECT VIII setzten 121 Patienten, Erwachsene und Jugendliche (>12 Jahre), die Verlängerungsstudie fort. Die mediane Gesamtzeit in der Studie (Haupt- und Verlängerungsstudie) betrug 3.9 Jahre (Bereich 0.8 bis 7.0 Jahre). Die Patienten akkumulierten einen Median von 224 Expositionstagen (Bereich 23–698 Tage) pro Patient. 36 Patienten wurden mindestens 5 Jahre lang behandelt. Alle Patienten in der Haupt- und Verlängerungsstudie akkumulierten 33'437 Expositionstage.

In der PROTECT Kids setzten 59 von 73 Patienten unter 12 Jahren die Verlängerungsstudie fort. Die mediane Gesamtzeit in der Studie (Haupt- und Verlängerungsstudie) betrug 5.8 Jahre (Bereich von 1.0-6.6 Jahren) mit einem Median von 430 Expositionstagen (Bereich von 98-671 Tagen) pro Patient. 39 Patienten wurden mindestens 5 Jahre lang behandelt.

Die mediane Anzahl der Expositionstage pro Patient betrug 237 Tage (min-max: 1-698 Tage) für alle Patienten in den klinischen Studien mit Jivi.

Insgesamt wurden in beiden Verlängerungsstudien zusammen 75 Patienten für eine Behandlungsdauer von mehr als 5 Jahren beobachtet.

Während den PROTECT VIII- und der pädiatrischen (PROTECT Kids) Verlängerungsstudien gab es keine Veränderung bezüglich des Sicherheitsprofils von Jivi.

Immunogenität

Die Immunogenität wurde im Rahmen klinischer Studien mit Jivi bei 158 Patienten (einschliesslich chirurgischer Fälle) beurteilt. Es handelte sich um vorbehandelte Jugendliche (≥12 Jahre) und Erwachsene mit schwerer Hämophilie A (Faktor-VIII Aktivität <1%), und ≥150 vorherigen Expositionstagen.

Faktor-VIII-Inhibitoren

Es gab keine de-novo- Bildung oder bestätigte Fälle eines Inhibitors gegen Faktor-VIII. Ein einzelnes unbestätigtes positives Ergebnis mit einem niedrigen Faktor-VIII-Inhibitorspiegel (1.7 BE/ml) wurde bei einem erwachsenen Patienten berichtet, der sich einem chirurgischen Eingriff unterzog.

Anti-PEG-Antikörper

Die Immunogenität gegen PEG wurde mittels anti-PEG-Screening und spezifischen anti-PEG IgM-ELISA beurteilt. Ein Patient (19 Jahre) mit Asthma entwickelte nach 4 Expositionstagen eine klinische Überempfindlichkeitsreaktion nach einer Jivi-Injektion. Der Patient berichtete über Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen, Kurzatmigkeit und Hitzewallungen; alle Symptome klangen nach einer Standard-Asthmatherapie ab. Eine weitere medizinische Intervention war nicht erforderlich. Das Ereignis war mit einem vorübergehenden Anstieg des anti-PEG IgM-Antikörpertiters verbunden; bei einem Wiederholungstest im Rahmen der Nachbeobachtung war das Ergebnis negativ.

Vom 5. Expositionstag bis zum Ende der Verlängerungsstudien wurde keine klinische Immunantwort auf PEG beobachtet, die zu einem Verlust der Arzneimittelwirksamkeit oder zu einer Überempfindlichkeit geführt hätte.

Information zu besonderen Patientenpopulationen

Kinder (Pädiatrische Patienten (73 PTPs <12 Jahren))

In einer abgeschlossenen klinischen Studie wurden unerwünschte Reaktionen aufgrund einer vorübergehenden Immunantwort wie Überempfindlichkeitsreaktion gegen PEG in Kindern <6 Jahren beobachtet. Siehe auch Rubrik «Eigenschaften, klinische Wirksamkeit, Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren». Jivi ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund eines erhöhten Risikos für Überempfindlichkeitsreaktionen indiziert.

Symptome durch Überdosierung von Jivi sind bisher nicht bekannt.

ATC-Code: B02BD02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Jivi ist ein PEGyliertes, B-Domänen-deletiertes (BDD), konjugiertes, rekombinantes Blutgerinnungsfaktor-VIII (rFVIII)-Protein. Das Molekulargewicht des Proteins ist ca. 230 kDa. Jivi ersetzt temporär den fehlenden Gerinnungsfaktor-VIII, der bei Patienten mit angeborener Hämophilie A zur Hämostase benötigt wird. Jivi besitzt aufgrund der PEGylierung eine verlängerte terminale Halbwertszeit (t_1/2) und eine vergrösserte Fläche unter der Kurve (AUC),. Die PEGylierung in der A3-Domäne mit einem 60 kDa verzweigten PEG (2 Ketten à 30 kDa) verringert die Bindung an physiologische Faktor-VIII-Clearancerezeptoren bei Aufrechterhaltung der normalen Funktionen des Faktor-VIII-Moleküls.

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist bei Hämophilie verlängert. Die Bestimmung der aPTT ist ein konventioneller in-vitro-Test für die biologische Faktor-VIII-Aktivität.

Die Behandlung mit rekombinantem Faktor-VIII bewirkt eine Normalisierung der aPTT, die vergleichbar ist mit der aPTT, die mit aus Plasma gewonnenem Faktor-VIII erzielt wird. Durch die Gabe von Jivi werden die Faktor-VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blutungsneigung erreicht wird.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien

Insgesamt wurden 232 vorbehandelte Patienten mit schwerer Hämophilie A im klinischen Studienprogramm, das aus einer Phase-I-Studie und zwei Phase-II/III-Studien bestand, behandelt. 159 Patienten waren mindestens 12 Jahre alt.

Phase II/III: Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Jivi bei der Bedarfsbehandlung, Prophylaxe mit drei Behandlungsschemata (zweimal pro Woche 30-40 IE/kg, alle 5 Tage 45-60 IE/kg und alle 7 Tage 60 IE/kg) und Hämostase bei grösseren chirurgischen Eingriffen wurden in einer multinationalen, offenen, nicht kontrollierten, teilrandomisierten Studie untersucht. In einer Verlängerungsstudie wurden Patienten eingeschlossen, die die Hauptstudie abgeschlossen hatten. Primärer Wirksamkeitsparameter war die jährliche Blutungsrate (ABR).134 männliche vorbehandelte Patienten (einschliesslich 13 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren) erhielten über einen Zeitraum von 36 Wochen mindestens eine Injektion von Jivi zur Prophylaxe (n = 114) oder als Bedarfsbehandlung (n = 20). Insgesamt 121 Patienten wurden während der Verlängerung der Studie behandelt, wobei die mediane Dauer 3.2 Jahre (Bereich von 0.1 bis 6.3 Jahre) betrug. 36 Patienten wurden mindestens 5 Jahren lang behandelt, 110 Patienten für mindestens 100 Expositionstage. Im chirurgischen Teil wurde die Hämostase bei 20 grösseren chirurgischen Eingriffen an 17 Patienten untersucht.

Phase III (Kinder und Jugendliche): Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Jivi bei drei prophylaktischen Behandlungsschemata (zweimal wöchentlich, alle 5 und alle 7 Tage) sowie die Behandlung von Durchbruchblutungen wurden in einer multinationalen, nicht kontrollierten, offenen Studie mit 73 vorbehandelten pädiatrischen Patienten (unter 12 Jahren) über einen Zeitraum von 50 Expositionstagen und mindestens 6 Monaten untersucht. 61 (83.6%) Patienten schlossen die Hauptstudie ab und 59 Patienten nahmen an der optionalen Verlängerungsstudie teil.

Prophylaktische Behandlung von Patienten ab 12 Jahren

Während der Hauptstudie erhielten Patienten Jivi entweder prophylaktisch zweimal wöchentlich (n = 24) oder nach Randomisierung alle 5 Tage (n = 43) oder alle 7 Tage (n = 43) oder im Rahmen einer Bedarfsbehandlung (n = 20). 99 von 110 Patienten (90%) verblieben in dem ihnen zugewiesenen Behandlungsschema. Elf Patienten in dem Arm mit einer Jivi-Gabe alle 7 Tage, steigerten die Injektionshäufigkeit. Die bei allen prophylaktischen Behandlungsschemata verabreichte mediane Dosis betrug 46,9 IE/kg/Injektion. Die mediane (Q1; Q3) jährliche Blutungsrate im Prophylaxe-Arm betrug 2.09 (0.0; 6.1) für alle Blutungen und 0.0 (0.0; 4.2) für spontane Blutungen im Vergleich zu 23.4 (18; 37) für die Gesamtzahl an Blutungen in der Bedarfsbehandlungsgruppe. Bei 42 der 110 Patienten im Arm mit prophylaktischer Behandlung (38.2%) kam es zu keiner Blutungsepisode.

Während der Verlängerungsstudie wurden 23 Patienten zweimal wöchentlich, 33 Patienten alle 5 Tage und 23 Patienten alle 7 Tage behandelt, wobei 28 Patienten das Behandlungsschema wechselten. Die mediane Dosis im Prophylaxe-Arm betrug 47.8 IE/kg/Injektion. Insgesamt betrug die mediane (Q1; Q3) jährliche Gesamtblutungsrate 1.49 (0.4; 4.8) bzw. 0.75 (0.0; 2.9) für spontane Blutungen in den kombinierten Prophylaxe-Gruppen, während die jährliche Gesamtblutungsrate in der Bedarfsbehandlungsgruppe 34.1 betrug.

Es ist zu beachten, dass die jährliche Blutungsrate zwischen verschiedenen Faktor-Konzentraten und verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Behandlung von Blutungen

Von den während der Hauptstudie mit Jivi behandelten 702 Blutungsereignissen wurden 636 (90.6%) mit 1 oder 2 Injektionen behandelt, wobei bei 81.1% 1 Injektion benötigt wurde. Die mediane (Bereich) Dosis pro Injektion betrug 31.7 (14; 62) IE/kg. Von den während der Verlängerungsstudie mit Jivi behandelten 1902 Blutungen konnten 94.0% mit 1 oder 2 Injektionen kontrolliert werden, wobei bei 84.9% nur 1 Injektion benötigt wurde. Die mediane (Bereich) Dosis pro Injektion betrug 37.9 (15; 64) IE/kg.

Perioperative Behandlung

Insgesamt 20 grössere chirurgische Eingriffe wurden an 17 Patienten durchgeführt und beurteilt. Die mediane Gesamtdosis bei den grösseren Eingriffen betrug 219 IE/kg (Bereich: 50-1500 IE/kg, einschliesslich der postoperativen Phase von bis zu 3 Wochen). Die perioperative hämostatische Wirksamkeit wurde bei allen grösseren Eingriffen als gut oder ausgezeichnet beurteilt.

Ausserdem wurden bei 19 Patienten 34 kleinere Eingriffe vorgenommen. Die Hämostase wurde in allen vorliegenden Fällen als gut oder ausgezeichnet beurteilt.

Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren

Jivi darf bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen/Kinder und Jugendliche»).

In der pädiatrischen Studie mit 73 vorbehandelten pädiatrischen Patienten <12 Jahren (44 PTPs <6 Jahre, 29 PTPs 6 bis <12 Jahre) wurden unerwünschte Reaktionen aufgrund einer Immunantwort gegen PEG in Kindern <6 Jahren beobachtet. In 23% der Patienten in der Altersgruppe <6 Jahre wurde ein Wirksamkeitsverlust aufgrund neutralisierender anti-PEG IgM-Antikörper während der ersten 4 Expositionstage beobachtet. In 7% der Patienten war der Wirksamkeitsverlust kombiniert mit Überempfindlichkeitsreaktionen. Die Immunantwort war vorübergehend. Es konnten keine Auslöser oder Prädiktoren für die Immunantwort gegen PEG identifiziert werden.

Absorption

Nicht zutreffend, da eine intravenöse Verabreichung erfolgt.

Distribution

In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik (PK) von Jivi in zwei Kohorten an je 7 vorbehandelten Patienten, nach einer Einzeldosis von 25 IE/kg oder 60 IE/kg bzw. nach wiederholter Verabreichung von 25 IE/kg zweimal pro Woche oder 60 IE/kg einmal pro Woche während 8 Wochen, bestimmt. Das PK-Profil nach 8 Wochen wiederholter Verabreichung war vergleichbar mit dem PK-Profil nach der ersten Verabreichung.

In einer Phase-II/III-Studie wurde die PK in 22 vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (≥12 Jahre) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 60 IE/kg Jivi (vor Beginn der prophylaktischen Behandlung) untersucht.

In Tabelle 2 sind die PK Parameter nach einer Einzeldosis, basierend auf der Faktor-VIII-Aktivität gemessen sowohl mit dem chromogenen Test als auch mit dem einstufigen Gerinnungstest, zusammengefasst.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter (Arithmetisches Mittel ± Standardabweichung) für Jivi nach einer Einzeldosis basierend auf chromogenem und einstufigem Gerinnungstest

	Chromogener Test		Einstufiger Gerinnungstest
PK Parameter (Einheit)	25 IE/kg	60 IE/kg1	25 IE/kg	60 IE/kg1
	n=7	n=29	n=7	n=29
AUC (IU*h/dL)	1640 ± 550	4060 ± 1420	1640 ± 660	4150 ± 1060
Cmax (IU/dL)	64.2 ± 9.2	167 ± 30	69.4 ± 11.3	213 ± 71
t½ (h)	18.6 ± 4.6	17.9 ± 4.0	21.4 ± 13.1	17.4 ± 3.8
MRTIV (h)	26.7 ± 6.6	25.8 ± 5.9	29.0 ± 14.0	24.5 ± 5.4
Vss (mL/kg)	42.8 ± 5.0	39.4 ± 6.3	44.7 ± 5.4	36.0 ± 6.5
CL (mL/h/kg)	1.68 ± 0.39	1.63 ± 0.52	1.74 ± 0.54	1.52 ± 0.38
Recovery [(IU/dL)/(IU/kg)]	2.13 ± 0.47	2.53 ± 0.432	2.21 ± 0.55	3.25 ± 0.842

AUC: Fläche unter der FVIII-Aktivitäts-/Zeit-Kurve; C_max: maximale Wirkstoffkonzentration (Aktivität) im Plasma nach Einzeldosis; t_½: terminale Halbwertszeit; MRT_IV: mittlere Verweildauer nach einer IV-Anwendung; V_SS: Verteilungsvolumen im Steady State; CL: Clearance

¹ kombinierte Daten aus Phase-I und Phase-II/III-Studie

² Recovery Wert konnte für einen Patienten nicht berechnet werden.

Metabolismus

Siehe Distribution Tabelle 2.

Elimination

Siehe Distribution «CL»-Werte in Tabelle 2.

Linearität/Nicht Linearität

Siehe Distribution «AUC»- und «Recovery»-Werte in Tabelle 2.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu speziellen Patientengruppen vor.

Sicherheitspharmakologie

Pharmakologische Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Jivi in Maus- und Hundemodellen für Hämophilie A zeigten eine Wiederherstellung der Hämostase. Im nichtklinischen Sicherheitsprogramm wurden keinerlei Bedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen identifiziert.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Jivi an Ratten und Kaninchen wurde keine Wirkung auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.

In Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen mit Einzel- und Mehrfachgabe bis zu Dosen, die ein Mehrfaches (≥30-fach) der empfohlenen klinischen Dosierung betrugen, wurde weder bei der Behandlung mit Jivi noch mit PEG allein Toxizität beobachtet. In einer 6-monatigen Langzeit-Studie zur chronischen Toxizität wurden keine Hinweise auf eine PEG-Akkumulation oder andere mit der Verabreichung von Jivi verbundene Effekte beobachtet.

Genotoxizität

Mit Jivi wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt. Eine Standardreihe von Studien zur Genotoxizität wurde mit dem in Jivi verwendeten PEG durchgeführt; es wurden keine Hinweise auf mutagene Wirkungen gefunden.

Kanzerogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologiestudien wurden nicht durchgeführt, da die Patientenpopulation vorwiegend männlich ist.

Inkompatibilitäten

Jivi darf nicht mit anderen Arzneimitteln und Injektionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das auf der Packung unter «EXP» angegebene Datum darf auf keinen Fall überschritten werden. Die gebrauchsfertige Lösung muss so rasch wie möglich verabreicht werden. Sollte dies nicht möglich sein, so darf die gebrauchsfertige Lösung während maximal für 3 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Innerhalb der Laufzeit darf die Packung bis zu 6 Monate bei bis zu 25 °C oder bis zu 3 Monate bei bis zu 30 °C gelagert werden.

Wenn Jivi ausserhalb des Kühlschranks gelagert wird, sollte das Datum der Herausnahme notiert und Packung und Durchstechflasche mit dem neuen Verfalldatum versehen werden. In diesem Fall verfällt das Produkt nach 6 Monaten (bei 25 °C) oder nach 3 Monaten (bei 30 °C). Dieses neue Verfalldatum darf jedoch auf keinen Fall länger sein als das auf der Packung unter «EXP» angegebene Datum. Nachdem Jivi bei Raumtemperatur gelagert wurde, darf es nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Sollte eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt sein, darf diese Komponente nicht verwendet werden.

Bei der Herstellung und anschliessenden intravenösen Gabe der Lösung ist darauf zu achten, dass aseptische Bedingungen eingehalten werden.

Parenteral anzuwendende Arzneimittel sollten vor Verwendung auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden. Jivi nicht verwenden, wenn nach der Zubereitung der Lösung Partikel oder eine Trübung bemerkt werden.

Vor der Anwendung muss die gebrauchsfertige Lösung durch Verwendung des mitgelieferten Adapters mit integriertem Filter filtriert werden, um allfällige Partikel zurückzuhalten.

Das mitgelieferte Injektionsbesteck darf nicht verwendet werden, um Blutentnahmen zu machen, da es einen on-line-Filter enthält. Falls eine Blutentnahme vorgängig zu einer Jivi-Injektion nötig ist, muss ein Injektionsbesteck ohne Filter verwendet werden.

Handhabung des Adapters und des Injektionsbesteck (Adapter)

Nicht alle Schritte wurden bebildert. Bitte Text unbedingt beachten.

1.Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit Wasser und Seife. Arbeiten Sie auf einem sauberen Untergrund.

2.Erwärmen Sie die ungeöffnete Produktflasche und die mit Lösungsmittel gefüllte Spritze in Ihren Händen annähernd auf Körpertemperatur (nicht mehr als 37 °C).

3.Entfernen Sie die Schutzkappe von der Produktflasche (A) und reinigen Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer (oder verwenden Sie einen Desinfektionsspray), und achten Sie darauf, den Gummistopfen nicht zu berühren.

4.Stellen Sie die Flasche auf eine feste, rutschsichere Unterlage. Ziehen Sie die Papierfolie von der Verpackung des Adapters, aber nehmen Sie den Adapter nicht aus der Verpackung. Halten Sie die Verpackung des Adapters fest, platzieren Sie diese über die Durchstechflasche mit Pulver und drücken sie den Adapter fest auf die Flasche (B). Der Adapter rastet über der Flaschenkappe ein. Entfernen Sie zu diesem Zeitpunkt noch nicht die Verpackung des Adapters.

5.Fassen Sie die Spritze am Zylinder und entfernen Sie die Schutzkappe von der Spitze (C). Die Spitze darf nicht berührt werden und nicht in Kontakt mit Oberflächen kommen. Legen Sei die Spritze zur späteren Verwendung beiseite.

6.Entfernen Sie jetzt die Verpackung des Adapters und entsorgen Sie diese (D).

7.Verbinden Sie nun durch eine Drehung im Uhrzeigersinn die Spritze mit dem Gewinde des Adapters (E).

8.Fassen Sie den Spritzenstempel am oberen Ende und nehmen Sie ihn aus dem Karton. Berühren Sie die Seiten und Gewinde des Spritzenstempels nicht. Schrauben Sie den Spritzenstempel sofort mit einer kräftigen Drehung im Uhrzeigersinn in das Gewinde des Spritzenstopfens (F).

9.Drücken Sie das Lösungsmittel langsam in die Produktflasche (G).

10.Lösen Sie das Pulver mit kreisenden Bewegungen (H). Nicht schütteln! Stellen Sie sicher, dass das Pulver vollständig gelöst ist. Verwenden Sie keine Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder Trübungen.

11.Halten Sie die Flasche mit Adapter und Spritze nach oben (I) und füllen Sie die Spritze durch langsamen, gleichmässigen Zug des Kolbens. Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt der Flasche in die Spritze überführt wurde. Entlüften Sie die Spritze.

12.Falls Sie mehr als eine Dosis benötigen, bereiten Sie die gewünschte Produktmenge vor. Wiederholen Sie dazu die Schritte 2.–11. Die gemäss Schritt 2-11 separat zubereiteten Lösungen können in diesem Fall in einer grösseren Spritze (nicht mitgeliefert) kombiniert werden.

13.Ziehen Sie die Spritze mit dem befestigten Spritzenstempel vom Adapter ab (der Adapter muss an der Durchstechflasche verbleiben). Schliessen Sie die Spritze an das beiliegende Injektionsbesteck an und injizieren Sie intravenös (J).

66882 (Swissmedic).

JIVI trockensub 2000 ie c solv set, EFP 2058.32, PP 2152.90 [B, SL, SB 10%]

JIVI trockensub 3000 ie c solv set, EFP 3087.48, PP 3208.80 [B, SL, SB 10%]

JIVI trockensub 500 ie c solv set, EFP 514.58, PP 569.00 [B, SL, SB 10%]

JIVI trockensub 1000 ie c solv set, EFP 1029.16, PP 1096.95 [B, SL, SB 10%]

JIVI 250 ie, pulver und lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung, ev.nn.i.H. [B]

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Juni 2021

ATC-Code: B02BD02
Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor 8
Hauptindikation: Subpartale Blutungen
Indikation: Uterusatonie

Applikationsart	Peripartale Dosierung	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	Dosierung gemäss Fachinformation bei anderen Indikationen

ATC-Code: B02BD02
Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor 8
Hauptindikation: Postpartale Blutungen
Indikation: Uterusatonie

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
intravenös	keine Angaben	Dosierung gemäss Fachinformation bei anderen Indikationen