Wirkstoffe

Fluticasonpropionat.

Salmeterol (als Salmeterol xinafoat).

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat (Lactose enthält Milchproteine [max. 0.02% w/w]).

Pulver zur Inhalation

Seffalair Spiromax 55 mcg / 14 mcg: Fluticason-propionat 55 µg und Salmeterol 14 µg (abgegeben aus dem Reservoir), respektive Fluticason-propionat 49 µg und Salmeterol 12.75 µg (abgegeben aus dem Mundstück).

Seffalair Spiromax 113 mcg /14 mcg: und Fluticason-propionat 113 µg und Salmeterol 14 µg (abgegeben aus dem Reservoir), respektive Fluticason-propionat 100 µg und Salmeterol 12.75 µg (abgegeben aus dem Mundstück).

Seffalair Spiromax 232 mcg / 14 mcg und Fluticason-propionat 232 µg Salmeterol 14 µg (abgegeben aus dem Reservoir), respektive Fluticason-propionat 202 µg und Salmeterol 12.75 µg (abgegeben aus dem Mundstück).

Langzeitbehandlung des Asthma bronchiale bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, bei denen eine Kombinationsbehandlung (Bronchodilatator und inhalatives Kortikosteroid) angezeigt ist. Bei einem akuten Asthmaanfall ist Seffalair Spiromax nicht Mittel der Wahl. Eine Kombinationsbehandlung von einem lang wirksamen Beta-Agonisten mit einem inhalativen Kortikosteroid sollte erst dann eingesetzt werden, wenn ein inhalatives Kortikosteroid alleine nicht zum gewünschten Therapieerfolg führt.

Seffalair Spiromax ist ausschliesslich zur (oralen) Inhalation bestimmt.

Es ist möglich, dass trotz korrektem Gebrauch des Inhalators kein Geschmack oder Pulver auf der Zunge bemerkbar ist.

Um einen vollen therapeutischen Nutzen zu erreichen, soll Seffalair Spiromax regelmässig angewendet werden, auch dann, wenn der Patient asymptomatisch ist. Eine Dosiserhöhung soll nur auf medizinische Anweisung hin erfolgen. Der Zustand des Patienten sollte regelmässig durch den Arzt beurteilt werden.

Die Dosierung soll auf die niedrigste Dosis, bei welcher eine wirksame Kontrolle der Symptome beibehalten werden kann, angepasst werden.

Ist das Asthma eines Patienten unter einer Monotherapie mit inhalativen Kortikosteroiden nur ungenügend kontrolliert, so kann eine Umstellung auf Seffalair Spiromax in therapeutisch äquivalenter Dosierung des Kortikosteroids zu einer verbesserten Asthma-Kontrolle führen. Eine Kombinationsbehandlung von einem lang wirksamen Beta-Agonisten mit einem inhalativen Kortikosteroid sollte erst dann eingesetzt werden, wenn ein inhalatives Kortikosteroid alleine nicht zum gewünschten Therapieerfolg führt. Für Patienten, deren Asthma unter inhalativen Kortikosteroiden gut kontrolliert ist, ermöglicht eine Umstellung auf Seffalair Spiromax eine Reduktion der Kortikosteroid-Dosis bei gleich bleibender Asthma-Kontrolle (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Patienten erhalten eine dem Schweregrad der Erkrankung angemessene Dosierung des Fluticason-propionat-Anteils von Seffalair Spiromax. Lang wirksame Beta-Agonisten sollten bei einem akuten Asthmaanfall nicht eingesetzt werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

2-mal täglich 1 Einzeldosis Seffalair Spiromax der gewählten Dosierungsstärke (55, 113 oder 232 µg Fluticason-propionat und jeweils 14 µg Salmeterol).

Die empfohlene Anfangsdosierung für Seffalair Spiromax für Patienten über 12 Jahre ist abhängig von der Schwere des Asthmas. Der verordnende Arzt sollte dabei berücksichtigen, dass bei Asthma-Patienten Fluticasonpropionat 55 µg und Salmeterol 14 µg in der Darreichungsform von Seffalair Spiromax die bronchodilative Wirkung und systemische Belastung ungefähr vergleichbar sind, wie bei der Verabreichung von 100 µg Fluticasonpropionat und Salmeterol 50 µg in der Darreichungsform des in der Schweiz zugelassenen Seretide® Diskus (siehe Rubrik Eigenschaften Wirkungen). Die Vergleichbarkeit der Wirkung von Seffalair Spiromax mit Seretide^® Diskus betreffend Verhinderung bedrohlicher Asthmaexazerbationen wurde nicht ausreichend untersucht.

Empfohlene Anfangsdosierung für Seffalair Spiromax:

- niedrige Dosis	2 mal täglich 55/14 µg
- mittlere Dosis	2 mal täglich 113/14 µg
- hohe Dosis	2 mal täglich 232/14 µg

Kinder unter 12 Jahren: Es liegen noch zu wenig Untersuchungen vor, um eine Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren empfehlen zu können.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei schwerem Asthma sind regelmässig erneute Abklärungen angebracht, da lebensbedrohliche Situationen auftreten können. Patienten, die an schwerem Asthma leiden, weisen kontinuierliche Symptomatik, häufige Exazerbationen, PEF-Werte (Peak-Flow-Werte) unterhalb 60% der Norm, mit einer Peak-Flow-Variabilität von mehr als 30%, auf, welche sich trotz Verabreichung eines Bronchodilatators nicht normalisieren. Bei diesen Patienten ist eine hochdosierte inhalative oder eine orale Kortikosteroid-Therapie indiziert. Eine plötzliche Verschlechterung der Symptome kann eine Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis, welche unter medizinischer Aufsicht erfolgen sollte, erfordern.

Dies darf aber nicht mittels häufigerer Verabreichung des Kombinationspräparates erfolgen. Bei instabilen Situationen ist der Wechsel auf Monopräparate zu erwägen.

Bei älteren Leuten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.

Der Wirkungseintritt von Salmeterol erfolgt innerhalb von 10-20 Minuten, deshalb sollte beim akuten Asthmaanfall ein β-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt verabreicht werden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, die Therapie nicht abzubrechen oder von sich aus zu reduzieren, auch wenn sie sich mit Seffalair Spiromax besser fühlen.

Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff (siehe unter «Zusammensetzung»).

Schwere Milcheiweiss-Allergie.

Seffalair Spiromax eignet sich nicht zur Behandlung des akuten Asthma-Anfalls. In diesen Situationen ist ein kurzwirksamer Bronchodilatator mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt angezeigt (z.B. Salbutamol).

Das Ansprechen auf die Therapie sollte mit Hilfe von Lungenfunktionstests überwacht werden.

Der Patient ist anzuweisen, bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot sofort den Arzt oder das nächste Spital aufzusuchen, wenn zusätzliche Inhalationen eines kurzwirksamen β2-Stimulators mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt keine genügende Besserung herbeiführen.

Eine benötigte Dosissteigerung von kurzwirksamen β2-Agonisten kann auf eine Verschlechterung der Grundkrankheit hinweisen. Diese Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.

Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung des Asthmas ist potentiell lebensbedrohlich. Deshalb sollte der Patient in solchen Fällen erneut beurteilt und eine Dosiserhöhung der schon bestehenden Kortikosteroid-Therapie in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls ist auf Monopräparate umzustellen.

Bei Asthmapatienten sollte die Therapie mit Seffalair Spiromax nicht abrupt abgebrochen werden, sondern unter ärztlicher Aufsicht ausgeschlichen werden, da sonst die Gefahr einer Exazerbation besteht.

Bei Risikopatienten wird eine tägliche Peak-Flow-Messung empfohlen.

Wie alle Arzneimittel, die β2-Stimulatoren enthalten, sollte auch Seffalair Spiromax mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit hohem Blutdruck, idiopathischer hypertrophischer Subaortenstenose, Herz-Kreislaufleiden mit Arrhythmie, frischem Herzinfarkt und Diabetes mellitus.

Vorsicht ist auch angezeigt bei Patienten, welche an Hyperthyreose leiden.

Kardiovaskuläre Effekte wie eine Erhöhung des systolischen Blutdruckes und der Herzfrequenz können gelegentlich unter allen sympathomimetischen Arzneimittel auftreten, v.a. bei einer höheren Dosierung als therapeutisch empfohlen wird. Aus diesem Grund sollte Salmeterol und Fluticason-propionat bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen vorsichtig angewendet werden. Eine transiente Senkung des Serumkaliums kann unter allen sympathomimetischen Arzneimitteln in hoher therapeutischer Dosierung auftreten. Deshalb sollte Salmeterol und Fluticason-propionat bei Patienten mit einer Prädisposition zu tiefen Kalium-Serumspiegeln vorsichtig angewendet werden.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit aktiver oder latenter Lungentuberkulose oder mit Lungenmykosen angezeigt. Seffalair Spiromax sollte nicht angewendet werden, wenn eine gleichzeitige adäquate tuberkulostatische bzw. antimykotische Therapie nicht möglich ist.

Vorsicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz: Da Salmeterol und Fluticason-propionat vorwiegend hepatisch eliminiert werden, sind Akkumulationen bei Leberinsuffizienz möglich und entsprechende Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Mit inhalativ verabreichten Kortikosteroiden können systemische Nebenwirkungen auftreten, vor allem wenn sie in hohen Dosen über längere Zeit verabreicht werden. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens solcher Nebenwirkungen ist jedoch geringer als bei oralen Steroiden (siehe unter «Überdosierung»).

Mögliche systemische Nebenwirkungen beinhalten neben einem Cushing-Syndrom und cushingoiden Symptomen auch eine Hemmung der NNR-Funktion, teilweise mit hypoglykämischen Episoden, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Abnahme der Knochendichte, Katarakt, Glaukom und zentrale seröse Chorioretinopathie. Bei systemischer und topischer (einschliesslich intranasaler, inhalierter und intraokularer) Anwendung von Kortikosteroiden kann über Sehstörung berichtet werden. Wenn ein Patient Symptome wie verschwommenes Sehen oder Sehstörungen aufweist, sollte eine Überweisung an einen Ophthalmologen zur Abklärung von möglichen Ursachen der Sehstörung in Betracht gezogen werden, einschliesslich Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), über die nach systemischer und topischer Anwendung von Kortikosteroiden berichtet wurde.

Deshalb ist es wichtig, dass bei Asthmapatienten die Dosis des inhalativen Steroids auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt wird, bei welcher eine effektive Kontrolle beibehalten werden kann.

In Notfallsituationen oder selbstgewählten Situationen, welche Stress verursachen könnten, sollte immer an die Möglichkeit einer verminderten adrenergen Antwort gedacht und eine entsprechende Kortikosteroid-Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe unter «Überdosierung»).

Die Langzeitwirkung inhalativer Steroide bei Heranwachsenden ist nicht vollständig geklärt. Allgemein gilt, dass der Arzt die Wachstumsentwicklung von Kindern und Jugendlichen, die über eine längere Zeit mit Glucokortikosteroiden behandelt werden, sorgfältig beobachten muss.

Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten, welche von oralen Steroiden auf eine Inhalationstherapie mit Fluticason-propionat umgestellt werden, die Beeinträchtigung der adrenalen Reservekapazität noch geraume Zeit weiterbestehen kann.

Bei Patienten, bei denen eine langfristige systemische oder hoch dosierte inhalative Kortikoid-Therapie bereits zu einer Einschränkung der Nebennierenrindenfunktion geführt hat, muss das Absetzen/die Reduzierung des Kortikoids sehr vorsichtig erfolgen.

Nach erfolgter Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf Seffalair Spiromax sollte die Überwachung bei Patienten, deren Nebennierenrindenfunktion immer noch beeinträchtigt ist, besonders sorgfältig sein, so dass der Patient in bedrohlichen Situationen, z.B. bei Verletzungen, Operationen oder einer schweren Infektion, über eine ausreichende Funktion der Nebennierenrinde verfügt. Bei manchen Patienten ist unter diesen Umständen eine zusätzliche Verabreichung von systemischen Kortikosteroiden erforderlich und es wird empfohlen, den Patienten einen Ausweis mitzugeben, aus dem hervorgeht, dass sie in Stresssituationen systemische Steroide benötigen.

In seltenen Fällen kann eine inhalativ verabreichte Kortikosteroid-Therapie eine zugrunde liegende, mit Eosinophilie einhergehende Erkrankung (z.B. Churg-Strauss-Syndrom) zu Tage treten lassen. Diese Fälle wurden gewöhnlich mit dem Absetzen oder der Dosisreduktion einer systemischen Kortikoid-Therapie in Verbindung gebracht. Ein direkter kausaler Zusammenhang konnte nicht nachgewiesen werden.

In ähnlicher Weise kann es bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf inhalative Steroide zum Auftreten von Allergien ausserhalb des Bronchialtraktes kommen, die vorher durch die systemischen Kortikosteroide unterdrückt worden waren.

Eine Therapie mit Seffalair Spiromax sollte nicht abrupt abgebrochen werden ohne eine Ersatztherapie in Erwägung zu ziehen.

Es gab sehr seltene Berichte über eine Erhöhung der Blutzuckerwerte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), was vor einer Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus beachtet werden sollte.

Die Resultate einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden haben gezeigt, dass Ritonavir (ein potenter Hemmer des Cytochroms P450 3A4) die Plasmaspiegel von Fluticason-propionat massiv erhöhen kann, was zu einer reduzierten Kortisol-Plasma-Konzentrationen führen kann. Seit der Markteinführung von Fluticason-propionat-haltigen Arzneimitteln wurden klinisch signifikante Interaktionen bei Patienten unter Ritonavir und Fluticason-propionat gemeldet, die zu typischen systemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen inklusive Cushing-Syndrom und Hemmung der Nebennierenrinde führten. Deshalb sollten Ritonavir und Fluticason-propionat nur dann zusammen angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für den Patienten das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt (siehe unter «Interaktionen»).

In einer Interaktionsstudie wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von systemischem Ketoconazol die Salmeterol-Exposition erhöht. Dies kann zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) mit Salmeterol wird daher nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Wie bei anderen Inhalationstherapien können paradoxe Bronchospasmen auftreten (die durch unmittelbar nach der Anwendung auftretende pfeifende Atemgeräusche charakterisiert sind). Falls dies eintrifft, sollten sofort kurzwirksame Bronchodilatatoren inhalativ verabreicht, die Therapie mit Seffalair Spiromax abgebrochen, der Patient untersucht und, falls nötig, auf eine andere Therapie umgestellt werden.

Es wurde über pharmakologische unerwünschte Wirkungen des β2-Agonisten berichtet, z.B. Tremor, Herzrasen und Kopfschmerzen. Diese sind meist vorübergehender Natur und verringern sich mit regelmässiger Therapie (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten, die mit β2-Agonisten therapiert werden (z.B. Seffalair Spiromax), sollten nie nichtselektive β-Blocker (wie Propranolol) erhalten und auch bei der Verabreichung von kardioselektiven β-Blockern ist Vorsicht angebracht.

Es gibt keine Studien, welche die Interaktionen von Seffalair Spiromax mit anderen β2-Stimulatoren oder Anticholinergika untersuchen.

Der Wirkstoff Salmeterol könnte additive Wirkungen mit den beiden Substanzklassen aufweisen.

Interaktionen mit starken CYP3A4 Inhibitoren:

Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab jedoch in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.

Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und der hohen Plasmaclearance durch das Cytochrom P450 3A4 im Darm und in der Leber, führt die inhalative Anwendung von Seffalair Spiromax unter normalen Umständen zu niedrigen Plasmakonzentrationen von Fluticason-propionat.

Resultate einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden haben jedoch gezeigt, dass Ritonavir (ein potenter Hemmer des Cytochroms P450 3A4) die Plasmaspiegel von Fluticason-propionat massiv erhöhen kann, was zu einer reduzierten Plasma-Kortisol-Konzentrationen führen kann. Seit der Markteinführung von Fluticason-propionat-haltigen Arzneimitteln wurden klinisch signifikante Interaktionen bei Patienten unter Ritonavir und Fluticason-propionat gemeldet, die zu typischen systemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen inklusive Cushing-Syndrom und Hemmung der Nebennierenrinde führten. Deshalb sollten Ritonavir und Fluticason-propionat nur dann zusammen angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für den Patienten das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt.

Studien haben gezeigt, dass andere Hemmer des Cytochroms P450 3A4 (Erythromycin, Ketoconazol) nur zu einer schwachen Erhöhung der Plasmaspiegel von Fluticason-propionat führen. Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Produkte, welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen systemischer Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden.

MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und zum Teil auch Antiarrhythmika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Beta-Sympathomimetika und damit auch von Seffalair Spiromax verstärken. Bei Xanthinen besteht Hypokaliämiegefahr.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol und Salmeterol führte zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Wertes). Dies kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kurzwirksame β2-Agonisten sind bei gleichzeitiger Gabe von Seffalair Spiromax wirksam und sollten als «rescue»-Medikation zur Verfügung stehen.

Schwangerschaft

Erfahrungen über die Anwendung der Kombination Salmeterol/Fluticason-propionat während der Schwangerschaft sind begrenzt. Eine Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter grösser ist als das potenzielle Risiko für den Fötus.

Eine retrospektive epidemiologische Studie ergab keine Hinweise auf ein im Vergleich zu anderen inhalativen Kortikosteroiden erhöhtes Risiko für erhebliche angeborene Missbildungen nach einer Exposition gegenüber Fluticasonpropionat während des ersten Schwangerschaftstrimenons (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Im Tierversuch sind bei extrem hohen, systemisch verabreichten Dosen der Einzelsubstanzen oder der Kombination die für β2-Agonisten und Glukokortikoide zu erwartenden Auswirkungen auf den Foetus festgestellt worden.

Weitergehende Untersuchungen mit Substanzen dieser beiden Klassen haben jedoch gezeigt, dass bei therapeutischen Dosen nicht mit diesen Auswirkungen zu rechnen ist. Bei der Anwendung von Seffalair Spiromax während der Schwangerschaft ist deshalb Vorsicht geboten.

Parenteral verabreichte, hoch dosierte β2-Agonisten werden klinisch zur Uterusrelaxation und Verzögerung der Geburt eingesetzt. Es gibt keine Studien über die Wirkungen von Salmeterol während den Wehen oder der Geburt. Bei mit hohen oralen Dosen behandelten Ratten wurde eine leichte Verlängerung der Tragzeit festgestellt. Das Arzneimittel sollte deshalb während der Geburt nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Da die Plasmaspiegel von Salmeterol und Fluticason nach einer inhalierten therapeutischen Dosis sehr gering sind, ist anzunehmen, dass die Konzentrationen in der Muttermilch ebenfalls sehr gering sind. Da aber keine Erfahrungen vorliegen, sollte Seffalair Spiromax bei stillenden Müttern nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter grösser ist als das potenzielle Risiko für das Kind.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur menschlichen Fertilität vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf eine Auswirkung von Fluticasonpropionat oder Salmeterol xinafoat auf die männliche oder weibliche Fertilität (s. «Präklinische Daten»).

Es liegen keine spezifischen Studien zum Einfluss von Seffalair Spiromax auf die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, vor; die pharmakologischen Eigenschaften beider Substanzen deuten jedoch nicht auf eine Beeinträchtigung hin.

Alle mit den Einzelkomponenten, Salmeterol xinafoat und Fluticason propionat, assoziierten unerwünschten Wirkungen sind untenstehend aufgelistet.

Unerwünschte Wirkungen werden folgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10) «gelegentlich» (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000) und «sehr selten» (<1/10'000). Die meisten der Häufigkeiten wurden aus gepoolten Daten von klinischen Studien bestimmt. Sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden durch Spontanmeldungen erfasst. Spontanmeldungen erlauben nur bedingt Rückschlüsse auf die tatsächliche Inzidenz an unerwünschten Ereignissen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Candida-albicans Infektion in Mund- und Rachenschleimhaut,

Selten: Candida-albicans Infektion des Ösophagus.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen wie:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Dyspnoe.

Selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Mögliche systemische unerwünschte Wirkungen beinhalten (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Gelegentlich: Katarakt.

Selten: Glaukom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angstgefühl, Schlafstörungen.

Selten: Verhaltensänderungen wie Hyperaktivität oder Reizbarkeit (vor allem in Kindern).

Augenerkrankungen

Selten: verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Tremor (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzklopfen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Tachykardie, Vorhofflimmern.

Selten: Herzarrhythmien, einschliesslich supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Heiserkeit, Dysphonie.

Gelegentlich: Reizungen der Mund- und Rachenschleimhaut.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Bluterguss.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Arthralgie.

Postmarketing Daten:

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen wie:

Angioödem (vor allem Gesichtsödeme und Orophangyngealödeme).

Endokrine Erkrankungen

Mögliche systemische unerwünschte Wirkungen beinhalten (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Hemmung der Nebennierenrindenfunktion, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, verminderte Knochendichte.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Paradoxer Bronchospasmus (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Salmeterol:

Salmeterol kann, wie andere β-Stimulatoren, die QTc-Zeit dosisabhängig verlängern, wobei QTc-Zeit-Verlängerungen über die Grenze von >0.45 s nur bei Dosierungen oberhalb des empfohlenen Bereichs auftraten. Über unerwünschte Wirkungen auf Grund der Pharmakologie von β2-Rezeptor-Agonisten, wie Tremor oder Kopfschmerzen, wurde berichtet. Diese unerwünschten Wirkungen treten normalerweise nur vorübergehend auf und nehmen im Verlauf der Therapie ab.

Fluticason-propionat:

Bei Soorbefall empfiehlt sich eine Lokalbehandlung mit einem Antimykotikum, wobei die Therapie mit Seffalair Spiromax fortgesetzt werden kann. Wenn die Inhalation unmittelbar vor dem Essen erfolgt oder nach der Anwendung der Mund mit Wasser gespült oder mit Wasser gegurgelt wird, lassen sich unerwünschte Wirkungen wie Soorbefall oder Heiserkeit weitgehend vermeiden.

Bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf inhalatives Fluticason-propionat respektive Seffalair Spiromax kann es zum Auftreten von Allergien, z.B. Rhinitis allergica oder Ekzemen, kommen, die vorher durch die systemischen Kortikosteroide unterdrückt worden waren. Diese Allergien sollten entsprechend mit Antihistaminika und lokal wirksamen Kortikosteroiden behandelt werden. Nach Absetzen der systemischen Kortikosteroide fühlen sich einzelne Patienten trotz gleichbleibender oder verbesserter Atemfunktion nicht wohl. Diese Patienten sollten im Hinblick auf die NNR-Funktion kontrolliert werden.

Mit inhalativ verabreichten Kortikosteroiden können generell systemische unerwünschte Wirkungen auftreten, vor allem wenn sie in hohen Dosen über längere Zeit verabreicht werden (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Überdosierung» und «Interaktionen»).

Salmeterol/Fluticason-propionat-Kombination:

Wie mit anderen Inhalationstherapien darf die Möglichkeit eines paradoxen Bronchospasmus nicht ausser Acht gelassen werden. Falls dies eintrifft, sollten sofort kurzwirksame Bronchodilatatoren inhalativ verabreicht, die Therapie mit Seffalair Spiromax abgebrochen, der Patient untersucht und, falls nötig, auf eine andere Therapie umgestellt werden.

In Einzelfällen wurde nach Inhalation von Lactose/Milchproteinhaltigen pulmonalen Inhalationspräparaten über das Auftreten schwerer allergischer Reaktionen, inklusive anaphylaktischer Schocks berichtet. Ursächlich war eine zugrunde liegende Milchproteinallergie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Die zurzeit verfügbare Information bezüglich Überdosierung mit Salmeterol und/oder Fluticason-propionat wird im Folgenden beschrieben:

Erwartete Symptome und Zeichen einer Überdosierung mit Salmeterol sind typisch für eine übermässige β2-adrenerge Stimulation wie Tremor der Skelettmuskulatur (besonders der Hände), Kopfschmerzen, Herzfrequenzanstieg, Erhöhung des systolischen Blutdruckes und Hypokaliämie.

Akute Inhalation von höheren als der genehmigten Dosierung kann vorübergehend eine Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bewirken, welche normalerweise keine Notfall-Massnahmen erfordert und innerhalb weniger Tage verschwindet.

Falls über längere Zeit Dosen inhaliert werden, welche höher liegen als die genehmigte Dosierung, kann dies zu einer signifikanten Hemmung der Nebennierenrinden-Funktion führen. Es liegen sehr seltene Berichte über akute Nebennierenrindeninsuffizienz vor, vor allem bei Kindern, welche über längere Zeit (mehrere Monate oder Jahre) mit Dosen inhaliert haben, welche höher lagen als die genehmigte Dosierung. Unter anderem wurde bei diesen Kindern eine Hypoglykämie beobachtet und im Zusammenhang damit vermindertes Bewusstsein und/oder Krampfanfälle. Situationen wie ein Trauma, ein chirurgischer Eingriff, eine Infektion oder eine rasche Reduktion der Dosis der Fluticason-propionat-Komponente könnten das Auftreten einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz auslösen.

Es wird nicht empfohlen, Dosierungen von Seffalair Spiromax zu verschreiben, welche höher liegen als die genehmigten Dosierungen. Es ist wichtig, regelmässig die Therapie zu überwachen und die Dosis auf die tiefste genehmigte Dosierung, welche eine wirksame Kontrolle der zu behandelnden Krankheit erlaubt, schrittweise zu reduzieren (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).

Es gibt keine spezifische Therapie bei einer Überdosierung mit Seffalair Spiromax. Falls eine Überdosierung vorliegt, sollte der Patient unterstützend behandelt und falls notwendig entsprechend überwacht werden.

Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern zutreffend, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

ATC-Code

R03AK06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Seffalair Spiromax enthält die Wirkstoffe Salmeterol und Fluticason-propionat, welche unterschiedliche Wirkungsmechanismen aufweisen.

Salmeterol: Salmeterol stimuliert selektiv die adrenergen β2-Rezeptoren und bewirkt durch seine lange Seitenkette, welche mit der Exo-Site des Rezeptors eine Bindung eingeht, einen wirksamen Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion und eine langandauernde Bronchodilatation von über 12 Stunden.

In vitro-Tests haben gezeigt, dass Salmeterol wie auch andere β-Adrenergika die Freisetzung der Mastzellmediatoren (wie Histamin, Leukotriene und Prostaglandin D2) in der menschlichen Lunge hemmt.

Salmeterol hemmt beim Menschen die Sofort- und Spättypreaktion inhalierter Allergene; die Hemmung der Spättypreaktion dauert nach einer Einmaldosis bis über 30 Stunden, wenn der bronchodilatatorische Effekt schon nicht mehr nachweisbar ist. Bereits eine Einmaldosierung setzt die Hyperreaktivität der Bronchien herab.

Fluticason-propionat: Fluticason-propionat weist eine anti-inflammatorische Wirkung auf. Durch die inhalative Verabreichung kommt es direkt in der Lunge zur Wirkung und vermindert die Häufigkeit des Auftretens von Symptomen und Exazerbationen des Asthmas. Inhalativ verabreichtes Fluticason-propionat hat den Vorteil, dass die Nebennierenrindenfunktion bei der üblichen Dosierung innerhalb des normalen Bereiches bleibt.

Bei einer regelmässigen Anwendung vermindert Salmeterol beim Asthma die Symptome einer Bronchokonstriktion und Fluticason-propionat verbessert die Lungenfunktion und beugt eine Exazerbation der Erkrankung vor.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Seffalair Spiromax wurden bei 3004 Patienten mit Asthma untersucht.

Das Entwicklungsprogramm umfasste 2 konfirmatorische Studien mit einer Dauer von 12 Wochen, eine 26-wöchige Sicherheitsstudie und drei Dosisfindungsstudien. Die Erkenntnisse zur Wirksamkeit von Seffalair Spiromax beruhen in erster Linie auf den nachfolgend beschriebenen Dosisfindungsstudien und konfirmatorischen Studien.

Dosisfindungsstudien

In 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien wurden 6 Dosierungen von Fluticasonpropionat im Bereich von 16 µg bis 434 µg (Nominaldosis) zweimal täglich über einen Multidosen-Pulverinhalator (MDPI) verabreicht. Studie 201 wurde mit Patienten mit zu Beginn der Studie unkontrolliertem Asthma durchgeführt, die mit einem kurz wirksamen Beta-2-Agonisten alleine oder in Kombination mit nicht-corticosteroidalen Asthmamedikamenten behandelt worden waren. Patienten, die niedrig dosierte inhalative Glucocorticoide (ICS) erhalten hatten, konnten nach einer Mindestauswaschzeit von 2 Wochen in die Studie aufgenommen werden. In dieser Studie diente zweimal täglich verabreichtes Fluticasonpropionat 100 µg Pulver zur Inhalation als unverblindetes Vergleichspräparat. Studie 202 wurde mit Patienten mit zu Beginn der Studie unkontrolliertem Asthma durchgeführt, die mit hochdosiertem ICS mit oder ohne lang wirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) behandelt worden waren.

In dieser Studie diente Fluticasonpropionat 250 µg Pulver zur Inhalation zweimal täglich als unverblindetes Vergleichspräparat. Bei den Studien handelte es sich um Studien, die zur Dosisfindung der Fluticasonpropionat Monokomponente dienten (nachfolgend Fluticason Spiromax genannt, welche in den USA als Armonair RespiClick Inhalator zugelassen ist).

Die Studien waren nicht für die Erhebung von Vergleichsdaten zur Wirksamkeit ausgelegt und sollten nicht als Nachweis der Überlegenheit/Unterlegenheit gegenüber Fluticasonpropionat Pulver zur Inhalation interpretiert werden. Die in den Studien 201 und 202 für den Fluticason-Multidosen-Pulverinhalator verwendeten Nominaldosen (16, 28, 59, 118, 225, 434 µg) (siehe Abbildung 1) weichen geringfügig ab von den Nominaldosen für die Vergleichspräparate (Fluticason Pulver zur Inhalation) und für die Prüfpräparate für Phase III, auf welchen die Dosisstärken und Dosierungsempfehlungen der kommerziell erhältlichen Präparate gründen (55, 113, 232 µg für Fluticason). Die Dosisstärkenänderungen zwischen Phase II und III resultierten aus der Optimierung des Herstellungsprozesses.

Abbildung 1: Baseline-adjustierte Veränderung des Least-Square-Mittelwerts der morgendlichen Tal-FEV₁ (l) nach 12 Wochen (FAS)^a

FAS: Full Analysis Set;

^a Die Studien waren nicht für die Erhebung von Vergleichsdaten zur Wirksamkeit ausgelegt und sollten nicht als Nachweis der Überlegenheit/Unterlegenheit gegenüber Fluticasonpropionat Pulver zur Inhalation interpretiert werden

Die Wirksamkeit und Sicherheit von vier Dosierungen Salmeterol xinafoat wurden in einer doppelblinden, 6-phasigen Crossover-Studie bei Patienten mit persistierendem Asthma im Vergleich zu einer Einzeldosis eines Fluticasonpropionat-MDPI und einem Fluticasonpropionat/Salmeterol-100/50 µg-Pulverinhalator als unverblindetem Vergleichspräparat beurteilt. Ziel der Studien war die Dosisfindung der Salmeterol-Komponente des Seffalair Spiromax; sie waren nicht für die Erhebung von Vergleichsdaten zur Wirksamkeit ausgelegt und sollten nicht als Nachweis der Überlegenheit/Unterlegenheit gegenüber Fluticasonpropionat/Salmeterol Pulver zur Inhalation interpretiert werden. Salmeterol wurde in Dosierungen von 6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg und 57,4 µg in Kombination mit 118 µg Fluticasonpropionat untersucht, verabreicht mittels MDPI (Nominaldosen). Die in dieser Studie verwendeten Nominaldosen für Salmeterol (6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg, 57,4 µg) weichen geringfügig ab von den Nominaldosen für die Vergleichspräparate und für die Prüfpräparate für Phase III, auf welchen die Dosisstärken und Dosierungsempfehlungen der kommerziell erhältlichen Präparate gründen (55 µg, 113 µg, 232 µg für Fluticason und 14 µg für Salmeterol). Die Präparate für Phase III und die kommerziellen Produkte wurden optimiert, um die Dosisstärken besser an die Vergleichspräparate anzupassen. In jeder Dosierphase wurde Plasma für die pharmakokinetische Charakterisierung gewonnen. Der Fluticasonpropionat/Salmeterolxinafoat-MDPI 118/13,2 µg wies im Vergleich zu den 50 µg Salmeterol im Fluticasonpropionat/Salmeterol-100/50 µg-Pulverinhalator eine ähnliche klinische Wirksamkeit bei geringerer systemischer Exposition auf (Abbildung 2).

Abbildung 2: Mittlere Baseline-adjustierte FEV₁ (ml) nach 12 Stunden (FAS)^a

FS MDPI: Fluticasonpropionat/Salmeterol-Multidosen-Pulverinhalator;

Fp MDPI: Fluticasonpropionat- Multidosen-Pulverinhalator;

FS DPI: Fluticasonpropionat/Salmeterol-Pulverinhalator;

FAS: Full Analysis Set;

FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde;

^a Die Studien waren nicht für die Erhebung von Vergleichsdaten zur Wirksamkeit ausgelegt und sollten nicht als Nachweis der Überlegenheit/Unterlegenheit gegenüber Fluticasonpropionat/ Salmeterol Pulver zur Inhalation interpretiert werden.

Studien zur Erhaltungstherapie bei Asthma

Erwachsene und jugendliche Patienten ab 12 Jahren:

Es wurden zwei klinische Studien der Phase III durchgeführt; 2 Studien zum Vergleich von Seffalair Spiromax mit Fluticason Spiromax alleine oder Placebo (Studie 1 und Studie 2).

Studien zum Vergleich von Seffalair Spiromax mit Fluticasonpropionat alleine oder Placebo

Mit Seffalair Spiromax wurden zwei doppelblinde klinische Studien im Parallelgruppen-Design durchgeführt (Studie 1 und Studie 2), an denen 1375 erwachsene und jugendliche Patienten im Alter ab 12 Jahren teilnahmen. Die Patienten hatten Asthma, das unter der bisherigen Therapie nicht optimal kontrolliert wurde und einen FEV₁-Ausgangswert von 40 % bis 85 % des vorhergesagten Normwertes. Alle Behandlungen wurden als 1 Inhalation zweimal täglich mithilfe des Spiromax Inhalators verabreicht, andere Erhaltungstherapien wurden abgesetzt.

Studie 1: Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-wöchige, weltweite Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit diente dem Vergleich des Fluticasonpropionat-Multidosen-Pulverinhalators (Fluticason Spiromax) 55 µg und 113 µg (1 Inhalation zweimal täglich) mit dem Fluticason/Salmeterol-Multidosen-Pulverinhalator (Seffalair Spiromax) 55/14 µg und 113/14 µg (1 Inhalation zweimal täglich) und Placebo bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit persistierendem symptomatischem Asthma, trotz Behandlung mit niedrig oder mittelhoch dosierten inhalativen Corticosteroiden oder inhalativen Corticosteroiden/LABA. Die Patienten erhielten einen einfach verblindeten Placebo-MDPI und wurden während der Run-in-Phase von ihrer ursprünglichen Therapie mit ICS auf QVAR 40 µg zweimal täglich umgestellt. Patienten, die alle Kriterien für die Randomisierung erfüllten, wurden nach dem Zufallsprinzip einer der folgenden Behandlungen zugewiesen: 130 Patienten erhielten das Placebo, 129 Patienten erhielten FLUTICASON SPIROMAX 55 µg, 130 Patienten erhielten FLUTICASON SPIROMAX 113 µg, 129 Patienten erhielten SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und 129 Patienten erhielten SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg. Die Messungen des FEV₁-Ausgangswertes waren über alle Behandlungsgruppen hinweg vergleichbar: FLUTICASON SPIROMAX 55 µg 2,132 l, FLUTICASON SPIROMAX 113 µg 2,166 l, SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg 2,302 l, SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg 2,162 l und Placebo 2,188 l. Die primären Endpunkte für diese Studie waren die Veränderung des Tal-FEV₁ in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert für alle Patienten und die standardisierte Baseline-adjustierte Fläche unter der Plasmaeffekt-Zeitkurve über 12 Stunden (AUEC_0-12h) für das FEV₁ in Woche 12, die für eine Subgruppe von 312 Patienten analysiert wurde, die sich nach der Dosisverabreichung seriellen Spirometrien unterzogen.

Patienten, die SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg erhielten, zeigten im Vergleich zu FLUTICASON SPIROMAX 55 µg (Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,172 l nach 12 Wochen), FLUTICASON SPIROMAX 113 µg (Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,204 l nach 12 Wochen) und Placebo (Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,053 l nach 12 Wochen) eine signifikant deutlichere Verbesserung des Tal-FEV₁ (SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg: Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,319 l nach 12 Wochen und SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,315 l nach 12 Wochen). Die geschätzten Mittelwertsunterschiede zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg im Vergleich zu Placebo betrugen 0,266 l (95%-KI: 0,172, 0,360) bzw. 0,262 l (95%-KI: 0,168, 0,356).

Die geschätzten Mittelwertsunterschiede zwischen FLUTICASON SPIROMAX 55 µg und FLUTICASON SPIROMAX 113 µg im Vergleich zu Placebo betrugen 0,119 l (95%-KI: 0,025, 0,212) bzw. 0,151 l (95%-KI: 0,057, 0,244). Der geschätzte Mittelwertsunterschied zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und FLUTICASON SPIROMAX 113 µg betrug 0,111 l (95%-KI: 0,017, 0,206). Der geschätzte Mittelwertsunterschied zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und FLUTICASON SPIROMAX 55 µg betrug 0,147 l (95%-KI: 0,053, 0,242). Zusätzlich sind in Abbildung 3 die Ergebnisse für den FEV₁-Mittelwert an den einzelnen Besuchsterminen angegeben.

Abbildung 3: Veränderung des Tal-FEV₁-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert an den jeweiligen Besuchsterminen nach Behandlungsgruppe, Studie 1 (FAS)

FAS: Full Analysis Set; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

Im Hinblick auf die sekundären Endpunkte wurden unterstützende Wirksamkeitsnachweise für SEFFALAIR SPIROMAX im Vergleich zu Placebo erbracht, beispielsweise in Bezug auf den Wochendurchschnitt des täglichen morgendlichen Talwertes des exspiratorischen Spitzenflusses und die gesamte tägliche Anwendung von Bedarfsmedikamenten. In Studie 1 wurde der AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) für Patienten ab 18 Jahren bzw. der pädiatrische AQLQ (PAQLQ) für Patienten von 12‒17 Jahren bewertet. Die Responder-Rate wurde für beide Messinstrumente als Verbesserung des Punktwertes um 0,5 oder mehr als Grenzwert definiert. In Studie 1 lag die Responder-Rate unter den Patienten, die SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg oder SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg erhielten, bei 51 % bzw. 57 %, verglichen mit 40 % unter den Patienten, die das Placebo erhielten. Das Odds Ratio betrug 1,53 (95%-KI: 0,93, 2,55) bzw. 2,04 (95%-KI: 1,23, 3,41).

Die Besserung der Lungenfunktion trat innerhalb von 15 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis ein (15 Minuten nach Dosisgabe lag der Unterschied bezüglich der Veränderung des LS-Mittelwertes für das FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert für SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und 113/14 µg bei 0,216 l bzw. 0,164 l im Vergleich zu Placebo; der nicht adjustierte p-Wert betrug < 0,0001 für beide Dosen im Vergleich zu Placebo. Siehe Abbildung 4).

Die maximale Verbesserung des FEV₁ trat im Allgemeinen innerhalb von 3 Stunden für SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und innerhalb von 6 Stunden für SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg ein. Die Verbesserungen hielten in Woche 1 und 12 über die Prüfzeit von 12 Stunden an (Abbildung 4 und Abbildung 5). Nach der ersten Dosis verbesserte sich der vor der Dosisgabe bestimmte FEV₁ über die erste Behandlungswoche hinweg gegenüber dem an Tag 1 gemessenen Ausgangswert deutlich und die Verbesserung hielt während der 12 Behandlungswochen der Studie an. Für keine der SEFFALAIR SPIROMAX Dosen wurde nach 12 Behandlungswochen eine Beeinträchtigung der anhand des FEV₁-Wertes beurteilten bronchienerweiternden Wirkung über 12 Stunden beobachtet.

Abbildung 4: Serielle Spirometrie: Veränderung des FEV₁-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert (l) an Tag 1 nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 1 (FAS; Subgruppe mit serieller Spirometrie)

FAS: Full Analysis Set; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

Abbildung 5: Serielle Spirometrie: Veränderung des FEV₁-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert (l) in Woche 12 nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 1 (FAS; Subgruppe mit serieller Spirometrie)

FAS: Full Analysis Set; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

Studie 2: Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-wöchige, weltweite Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit diente dem Vergleich des Fluticasonpropionat-Multidosen-Pulverinhalators (FLUTICASON SPIROMAX) 113 µg und 232 µg (1 Inhalation zweimal täglich) mit dem Fluticason/Salmeterol-Multidosen-Pulverinhalator (SEFFALAIR SPIROMAX) 113/14 µg und 232/14 µg (1 Inhalation zweimal täglich) und Placebo bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit persistierendem symptomatischem Asthma, trotz Behandlung mit niedrig oder mittelhoch dosierten inhalativen Corticosteroiden oder inhalativen Corticosteroiden/LABA. Die Patienten erhielten einen einfach verblindeten Placebo-MDPI und wurden während der Run-in-Phase von ihrer ursprünglichen Therapie mit ICS auf FLUTICASON SPIROMAX 55 µg zweimal täglich umgestellt. Patienten, die alle Kriterien für die Randomisierung erfüllten, wurden nach dem Zufallsprinzip einer der folgenden Behandlungen zugewiesen: 145 Patienten erhielten das Placebo, 146 Patienten erhielten FLUTICASON SPIROMAX 113 µg, 146 Patienten erhielten FLUTICASON SPIROMAX 232 µg, 145 Patienten erhielten SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und 146 Patienten erhielten SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg. Die Messungen des FEV₁-Ausgangswertes waren über alle Behandlungsgruppen hinweg vergleichbar: FLUTICASON SPIROMAX 113 µg 2,069 l, FLUTICASON SPIROMAX 232 µg 2,075 l, SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg 2,157 l, SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg 2,083 l und Placebo 2,141 l. Die primären Endpunkte für diese Studie waren die Veränderung des Tal-FEV₁ in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert für alle Patienten und die standardisierte Baseline-adjustierte Fläche unter der Plasmaeffekt-Zeitkurve über 12 Stunden (AUEC_0-12h) für das FEV₁ in Woche 12, die für eine Subgruppe von 312 Patienten analysiert wurde, die sich nach der Dosisverabreichung seriellen Spirometrien unterzogen.

In dieser Studie wurden ähnliche Ergebnisse zur Wirksamkeit beobachtet, wie in Studie 1. Patienten, die SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg erhielten, zeigten im Vergleich zu FLUTICASON SPIROMAX 113 µg (Veränderung des LS-Mittelwertes von 0,119 l nach 12 Wochen), FLUTICASON SPIROMAX 232 µg (Veränderung des LS-Mittelwertes von 0,179 l nach 12 Wochen) und Placebo (Veränderung des LS-Mittelwertes von -0,004 l nach 12 Wochen) eine signifikant deutlichere Verbesserung des Tal-FEV₁ (SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: Veränderung des LS-Mittelwertes von 0,271 l nach 12 Wochen und SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg: Veränderung des LS-Mittelwertes von 0,272 l nach 12 Wochen). Die geschätzten Mittelwertsunterschiede zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg im Vergleich zu Placebo betrugen 0,274 l (95%-KI: 0,189, 0,360) bzw. 0,276 l (95%-KI: 0,191, 0,361).

Die geschätzten Mittelwertsunterschiede zwischen FLUTICASON SPIROMAX 113 µg und FLUTICASON SPIROMAX 232 µg im Vergleich zu Placebo betrugen 0,123 l (95%-KI: 0,038, 0,208) bzw. 0,183 l (95%-KI: 0,098, 0,268). Der geschätzte Mittelwertsunterschied zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg und FLUTICASON SPIROMAX 232 µg betrug 0,093 l (95%-KI: 0,009, 0,178). Der geschätzte Mittelwertsunterschied zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und FLUTICASON SPIROMAX 113 µg betrug 0,152 l (95%-KI: 0,066, 0,237). Zusätzlich sind in Abbildung 6 die Ergebnisse für den FEV₁-Mittelwert an den einzelnen Besuchsterminen angegeben.

Abbildung 6: Veränderung des Tal-FEV₁-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert an den jeweiligen Besuchsterminen nach Behandlungsgruppe, Studie 2 (FAS)

FAS: Full Analysis Set; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

Im Hinblick auf die sekundären Endpunkte wurden unterstützende Wirksamkeitsnachweise für SEFFALAIR SPIROMAX im Vergleich zu Placebo erbracht, beispielsweise in Bezug auf den Wochendurchschnitt des täglichen morgendlichen Talwertes des exspiratorischen Spitzenflusses und die gesamte tägliche Anwendung von Bedarfsmedikamenten. Unter den mit SEFFALAIR SPIROMAX behandelten Patienten brach ein geringerer Anteil die Studie aufgrund einer Verschlimmerung des Asthmas ab, als unter den Patienten, die das Placebo erhielten. In Studie 2 wurde der AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) für Patienten ab 18 Jahren bzw. der pädiatrische AQLQ (PAQLQ) für Patienten von 12‒17 Jahren bewertet. Die Responder-Rate wurde für beide Messinstrumente als Verbesserung des Punktwertes um 0,5 oder mehr als Grenzwert definiert. In Studie 2 lag die Responder-Rate unter den Patienten, die SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg oder SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg erhielten, bei 48 % bzw. 41 %, verglichen mit 27 % unter den Patienten, die das Placebo erhielten. Das Odds Ratio betrug 2,59 (95%-KI: 1,56, 4,31) bzw. 1,94 (95%-KI: 1,16, 3,23).

Die Besserung der Lungenfunktion trat innerhalb von 15 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis ein (15 Minuten nach Dosisgabe lag der Unterschied bezüglich der Veränderung des LS-Mittelwertes für das FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert für SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und 232/14 µg bei 0,160 l bzw. 0,187 l im Vergleich zu Placebo; der nicht adjustierte p-Wert betrug < 0,0001 für beide Dosen im Vergleich zu Placebo). Die maximale Verbesserung des FEV₁ trat in beiden SEFFALAIR SPIROMAX Dosisgruppen im Allgemeinen innerhalb von 3 Stunden ein. Die Verbesserungen hielten in Woche 1 und 12 über die Prüfzeit von 12 Stunden an (Abbildung 7 und Abbildung 8). Nach der ersten Dosis verbesserte sich der vor der Dosisgabe bestimmte FEV₁ über die erste Behandlungswoche hinweg gegenüber dem an Tag 1 gemessenen Ausgangswert deutlich und die Verbesserung hielt während der 12 Behandlungswochen der Studie an. Für keine der SEFFALAIR SPIROMAX Dosen wurde nach 12 Behandlungswochen eine Beeinträchtigung der anhand des FEV₁-Wertes beurteilten bronchienerweiternden Wirkung über 12 Stunden beobachtet.

Abbildung 7: Serielle Spirometrie: Veränderung des FEV₁-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert (l) an Tag 1 nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 2 (FAS; Subgruppe mit serieller Spirometrie)

FAS: Full Analysis Set; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

Abbildung 8: Serielle Spirometrie: Veränderung des FEV₁-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert (l) in Woche 12 nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 2 (FAS; Subgruppe mit serieller Spirometrie)

FAS: Full Analysis Set; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

Fluticasonpropionat (FP)-haltige Arzneimittel zur Behandlung von Asthma während der Schwangerschaft

In einer retrospektiven, epidemiologischen Kohortenbeobachtungsstudie wurde das Risiko erheblicher angeborener Missbildungen (EAM) nach einer Exposition gegenüber inhalativem FP allein und Salmeterol-FP im ersten Trimenon im Vergleich zu nicht-FP-haltigen ICS (Inhaled Corticosteroids)-Präparaten anhand elektronischer Patientenakten aus UK ausgewertet. Bei dieser Studie wurde kein Placebovergleich eingeschlossen.

In der Asthmakohorte der 5362 Schwangerschaften mit ICS-Exposition im ersten Trimenon wurden 131 diagnostizierte EAM identifiziert. Bei 1612 (30%) hatte eine Exposition gegenüber FP oder Salmeterol-FP stattgefunden, mit 42 diagnostizierten Fällen von EAM. Die adjustierte Odds-Ratio für eine innerhalb eines Jahres diagnostizierte EAM unter FP-Exposition vs nicht-FP ICS-Exposition betrug 1,1 (95%-KI: 0,5–2,3) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 2, und 1,2 (95%-KI: 0,7–2,0) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 3 oder höher. Es wurde kein Unterschied bezüglich des EAM-Risikos bei FP-Exposition allein im Vergleich zu Salmeterol-FP-Exposition im ersten Trimenon festgestellt. Das absolute Risiko für EAM über alle Schweregrade der Asthmaerkrankung lag bei 2,0 bis 2,9 pro 100 Schwangerschaften mit FP-Exposition, was vergleichbar ist mit den Resultaten einer Studie bei 15'840 Schwangerschaften ohne Exposition gegenüber Asthmamedikamenten aus der «General Practice Research Database» (2,8 EAM pro 100 Schwangerschaften).

Die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe Salmeterol und Fluticason-propionat war nach der inhalativen Verabreichung des Kombinationspräparates in therapeutischen Dosierungen vergleichbar mit derjenigen nach Verabreichung der betreffenden Monopräparate. Aus diesem Grunde wird die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen separat beschrieben.

In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie mit Cross-over Design, in welcher 15 gesunde Probanden untersucht wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol (2× täglich 50 μg; inhalativ) mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (1× täglich 400 mg; oral) für die Dauer von 7 Tagen zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Werts). Bei wiederholter Dosisgabe war keine Steigerung der Salmeterolakkumulation festzustellen. Bei 3 Probanden wurde die gleichzeitige Gabe von Salmeterol und Ketoconazol wegen der Verlängerung des QTc-Intervalls mit Sinustachykardie abgesetzt. Bei den restlichen 12 Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Ketoconazol nicht zu einem statistisch signifikanten Effekt auf Puls, Kaliumwert oder QTc-Intervall (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Absorption

Salmeterol: eine effektive Bronchodilatation (Verbesserung des FEV1 ≥15%) tritt innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein; mit der maximalen Wirkung ist nach etwa 3 Stunden zu rechnen und die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden.

Salmeterol-xinafoat, ein ionisches Salz, dissoziiert in Lösung so, dass der Salmeterol- und der 1-Hydroxy-2-naphtolsäure-Anteil unabhängig voneinander resorbiert, verteilt, metabolisiert und eliminiert werden. Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb steht der Plasmaspiegel nicht in Relation zur therapeutischen Wirkung.

Fluticason-propionat: die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativ verabreichtem Fluticason-propionat variiert bei gesunden Probanden je nach verwendeter Darreichungsform zwischen 10-30% der nominalen Dosis. Die zu Beginn raschere und in der Folge verlangsamte systemische Resorption der Substanz erfolgt vorwiegend über die Lunge. Der Rest der inhalierten Dosis kann verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und dem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus – und damit einer oralen Bioverfügbarkeit von unter 1% - nur minimal zur systemischen Exposition bei. Mit der Erhöhung der inhalativen Dosis kommt es zu einem linearen Anstieg der systemischen Exposition.

Distribution

Salmeterol: es existieren nur wenige Untersuchungen über die Pharmakokinetik von inhaliertem Salmeterol, da technische Schwierigkeiten bei der Messung der sehr geringen Plasmakonzentration (weniger als 200 pg/ml) nach therapeutischer Dosierung bestehen. Nach chronischer Verabreichung einer inhalativen Dosis von 50 μg Salmeterol (in Pulverform) 2-mal täglich, konnte Salmeterol bei 7 Asthmatikern im Plasma innerhalb von 5 bis 45 Minuten nachgewiesen werden. Die Plasmaspiegel waren dabei sehr niedrig, die mittleren maximalen Konzentrationen lagen bei 167 pg/ml nach 20 Minuten und nach wiederholten Dosen wurde keine Akkumulation festgestellt. Die Bindung von Salmeterol an menschliche Plasmaproteine (in vitro) betrug durchschnittlich 96% und dies über einen Konzentrationsbereich von 8 bis 7722 ng/ml, also bei bedeutend höheren Konzentrationen als denjenigen, welche nach therapeutischen Dosen erreicht werden.

Fluticason-propionat: Die Verteilung von Fluticason-propionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1150 ml/min), ein grosses Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 8 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (91%).

Salmeterol/Fluticason-propionat: Eine Populationspharmakokinetik-Analyse, in welcher Daten von 350 asthmatischen Probanden aus neun kontrollierten klinischen Studien verwendet wurden, zeigte keine klinisch relevante Beeinflussung von Alter, Geschlecht, Rasse, Gewicht, Body Mass Index oder FEV1 (% des vorausgesagten Wertes) auf die scheinbare Clearance und das scheinbare Verteilungsvolumen von Fluticason-propionat und Salmeterol.

In klinischen Studien von bis zu 12-wöchiger Dauer wurden keine Unterschiede zwischen einer Salmeterol/Fluticason-propionat-Kombination und Fluticason-propionat Monotherapie hinsichtlich Effekte auf die HHN-Achse beobachtet.

Metabolismus

Salmeterol: Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4 zu α-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab jedoch in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.

Nach einer üblichen Dosis von Salmeterol kann Hydroxynaphtolsäure (Xinafoat) im Kreislauf nachgewiesen werden. Dieser Anteil weist jedoch keine ersichtliche pharmakologische Aktivität auf. Die Plasmaproteinbindung von Xinafoat ist mit über 99% sehr hoch und die Halbwertszeit beträgt ca. 12 Tage.

Bei einer Salmeterol-Ketoconazol-Interaktionsstudie ergab sich hingegen eine signifikante Steigerung der Salmeterol-Plasmaexposition (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Fluticason-propionat: Fluticason-propionat wird sehr rasch aus der systemischen Zirkulation entfernt, hauptsächlich durch Metabolisierung zu einem inaktiven Carbonsäurederivat mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4.

Elimination

Salmeterol: Die hydroxylierte Salmeterol-Base wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden. Weder im Urin noch in den Faeces wurden signifikante Mengen unveränderter Salmeterol-Base nachgewiesen. Die terminale Halbwertszeit von Salmeterol nach Inhalation mit Seffalair Spiromax betrug ungefähr 12.6 Stunden.

Fluticason-propionat: Die renale Clearance von Fluticason-propionat ist vernachlässigbar (<0,2%) und weniger als 5% beim Metaboliten. Die terminale Halbwertszeit von Fluticason-propionat nach Inhalation mit Seffalair Spiromax betrug ungefähr 10.8 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit (<1%) und der sehr geringen renalen Ausscheidung (<0,2%) ist bei Patienten mit schwerem Asthma oder mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht mit einem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition zu rechnen.

Sowohl Salmeterol xinafoat wie auch Fluticason-propionat wurden in Toxizitätsstudien bei verschiedenen Spezies eingehend untersucht. Toxische Wirkungen traten nur in Dosierungen auf, welche weit über den für die Anwendung am Menschen empfohlenen Dosierungen lagen, und zeigten die für potente β2-Agonisten und Kortikosteroide zu erwartenden Effekte.

Weder Salmeterol noch Fluticason-propionat haben ein genotoxisches Potential.

Salmeterol verursachte in Langzeitstudien gutartige Tumore der glatten Muskulatur im Mesovarium der Maus und im Uterus der Ratte. Da Nagetiere als sehr anfällig für die Entwicklung dieser Art von Tumoren gelten, wird Salmeterol dennoch als nicht onkogen beim Menschen betrachtet.

Eine Verabreichung der Kombination von Salmeterol und Fluticason-propionat führte zu kardiovaskulären Interaktionen in hohen Dosen. Bei Ratten trat vorübergehend eine Myocarditis des Vorhofs sowie eine fokale Arteriitis der Herzkranzgefässe auf, welche bei einer angemessenen Dosierung wieder verschwanden. Die Herzfrequenzsteigerung bei Hunden war nach Ko-administration beider Substanzen grösser als nach einer Verabreichung von Salmeterol alleine. Beim Menschen wurden keine klinisch signifikanten, schwerwiegenden unerwünschten kardialen Wirkungen beobachtet.

Die Ko-administration beider Substanzen hatte keinen Einfluss auf andere toxische Wirkung der Substanzklassen.

Umfassende Erfahrungen aus der Klinik haben gezeigt, dass die oben beschriebenen toxischen Effekte bei einer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen nicht aufgetreten sind.

Reproduktionstoxizität

Fluticasonpropionat, subkutan verabreicht in Dosen bis zu 50 µg/kg/Tag (bis zu 100 µg/kg/Tag bei männlichen Ratten vor Tag 36) beeinflusste die Fruchtbarkeit oder das Paarungsverhalten der F0- und F1-Generation bei Ratten nicht; dies bei einer Verabreichung während der Gametogenese, Paarung, Trächtigkeit, Geburt und Säugezeit.

Bei männlichen und weiblichen Ratten, die während der Gametogenese oral mit Salmeterol xinafoat in einer Maximaldosierung von 2 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde keine Wirkung auf die Fertilität festgestellt. Eine gleichwertige orale Fertilitätsstudie mit Salmeterolbase in einer hohen Dosierung von 10 mg/kg/Tag zeigte ebenfalls keinen Einfluss.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Den Inhalator erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch aus dem Beutel nehmen. Nach Anbruch innert 60 Tagen aufbrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Seffalair Spiromax soll in geschlossenem Zustand aufbewahrt und die gelbe Verschlusskappe zur Freisetzung einer Dosis nur unmittelbar vor Gebrauch geöffnet werden.

Der Inhalator ist nicht wiederverwendbar und soll nicht in Einzelteile zerlegt werden.

Eine genaue Gebrauchsanleitung ist in die Patienteninformation integriert.

67891 (Swissmedic).

SEFFALAIR spiromax inh plv 113/14 mcg 60 dos, EFP 37.36, PP 59.35 [B, SL, SB 10%]

SEFFALAIR spiromax inh plv 232/14 mcg 60 dos, EFP 55.49, PP 80.20 [B, SL, SB 10%]

SEFFALAIR spiromax inh plv 55/14 mcg 60 dos, EFP 25.72, PP 45.95 [B, SL, SB 10%]

Teva Pharma AG, Basel.

September 2022.

Interne Versionsnummer: 3.1

ATC-Code: R03BA05, R03AK10, R03AK06
Wirkstoff: Fluticason
Hauptindikation: Allergische Reaktionen und Erkrankungen
Indikation: Asthma

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
inhalativ	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	gemäss Fachinformation

ATC-Code: R03AK06, R03AC12
Wirkstoff: Salmeterol
Hauptindikation: Allergische Reaktionen und Erkrankungen
Indikation: Asthma

Applikationsart	TMD Trim 1	TMD Trim 2	TMD Trim 3	Bemerkungen
inhalativ	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	gemäss Fachinformation

ATC-Code: R03AK06, R03AC12
Wirkstoff: Salmeterol
Hauptindikation: Allergische Reaktionen und Erkrankungen
Indikation: Asthma

Applikationsart	TMD	Bemerkungen
inhalativ	keine Angaben	gemäss Fachinformation